CN114072216B - 模块化层析装置 - Google Patents
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Abstract
一种模块化层析装置,其包括多个基础层析模块(M1,M2,M3),每个基础层析模块(M1,M2,M3)包括层析柱(C1,C2,C3)、进样选择阀(Vs)和出口阀(Vx),进样选择阀(Vs)连接于层析柱(C1,C2,C3)的上游,出口阀(Vx)连接于层析柱(C1,C2,C3)的下游,进样选择阀(Vs)和出口阀(Vx)均包括至少三个口,多个基础层析模块(M1,M2,M3)中的任一个基础层析模块(M1,M2,M3)的进样选择阀(Vs)连接到另一个基础层析模块(M1,M2,M3)的出口阀(Vx)。模块化层析装置中的每个模块可单独运行,也可以将任意几个模块连接,实现连续流层析、无缝连接层析或是无缝连续流层析。
Description
相关申请的引用
本发明要求2019年6月28日在中国提交的,名称为“模块化层析装置”、申请号为201910574105.0的发明专利申请的优先权,该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及分离纯化技术领域,尤其是生物制剂的纯化,特别涉及一种模块化层析装置。
背景技术
现有技术中存在的连续流层析装置在用于单柱层析时,其利用率低;在用于多柱层析时,在层析柱之间需要中间储管/罐以存放中间产物,工艺时间长,溶液储罐体积大,设备成本高。此外,现有的层析装置往往不能在线处理样品、不能在线配溶液或稀释溶液。
专利CN103562145B公开了一种生物制品的连续加工方法,该方案虽然能够选择性地使用一个或多个层析柱,然而,装置的各部分不容易拆分,对于各种生产环境的适应性低。
发明内容
本发明的目的在于克服或至少减轻上述现有技术存在的不足,提供一种多模块组合的模块化层析装置。
本发明提供一种模块化层析装置,所述模块化层析装置包括多个基础层析模块,每个所述基础层析模块包括层析柱、进样选择阀和出口阀,
所述进样选择阀连接于所述层析柱的上游,所述出口阀连接于所述层析柱的下游,
所述进样选择阀和所述出口阀均包括至少三个口,所述多个基础层析模块中的任一个所述基础层析模块的所述进样选择阀连接到另一个所述基础层析模块的所述出口阀。
在至少一个实施方式中,所述模块化层析装置还包括至少一个扩展的基础层析模块,所述扩展的基础层析模块还包括多通道连接阀和至少两个泵,
所述多通道连接阀连接于所述扩展的基础层析模块的进样选择阀的上游,
所述泵连接于所述多通道连接阀的入口,每一个所述泵与至少一路溶液相连。
在至少一个实施方式中,所述泵通过进液选择阀与多路溶液相连。
在至少一个实施方式中,所述模块化层析装置包括多个扩展的基础层析模块,至少两个所述扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀连接在一起。
在至少一个实施方式中,所述模块化层析装置包括多个扩展的基础层析模块,
位于上游的扩展的基础层析模块的出口阀连接到位于下游的扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀,或者
位于上游的扩展的基础层析模块的出口阀连接到位于下游的扩展的基础层析模块的进样选择阀。
在至少一个实施方式中,所述扩展的基础层析模块连接于所述基础层析模块的下游。
在至少一个实施方式中,所述多个基础层析模块的所述层析柱的洗脱时间不相同,所述扩展的基础层析模块和所述基础层析模块之间没有中间存储容器。
在至少一个实施方式中,每一个所述模块的所述进样选择阀的上游连接有用于帮助溶液混合的在线混合器。
在至少一个实施方式中,每一个所述模块的所述进样选择阀和所述出口阀均包括一个用于排废液的口。
在至少一个实施方式中,所述模块化层析装置的流通路径由手动控制或者由软件自动控制。
根据本发明的模块化层析装置采用模块化的设计,每个模块可单独运行,也可以将任意几个模块连接,实现连续流层析、无缝连接层析或是无缝连续流层析。
附图说明
图1是根据本发明的一个实施方式的包括基础层析模块的连续流层析装置的示意图。
图2是根据本发明的一个实施方式的包括扩展的基础层析模块的无缝连接层析装置的示意图。
图3至图5是图2所示的无缝连接层析装置的三个层析柱的层析图谱。
图6是根据本发明的一个实施方式的无缝连续流层析装置的示意图。
附图标记说明
M1、M10模块一;M2、M20模块二;M3、M30模块三;
Pr产品;S样品;
C1、C2、C3层析柱;
Ve进液选择阀;Vm多通道连接阀;Vs进样选择阀;Vp柱位阀;Vx出口阀;
H pH检测器;D电导检测器;U紫外线检测器;
P泵;P1第一泵;P2第二泵;
Mx在线混合器;N压力感应器。
具体实施方式
下面参照附图描述本发明的示例性实施方式。应当理解,这些具体的说明仅用于示教本领域技术人员如何实施本发明,而不用于穷举本发明的所有可行的方式,也不用于限制本发明的范围。
本发明将单个层析柱与阀、泵等配件组合,构成层析模块。层析模块可以单个使用,也可以多个组合以实现连续流层析、无缝连接层析或是无缝连续流层析。
首先结合图1介绍根据本发明的基础层析模块和使用基础层析模块构建的层析装置。
(基础层析模块)
图1所示的层析装置包括三个基础层析模块,分别为模块一M1、模块二M2和模块三M3。上述三个基础层析模块的构造是相同的。
以模块一M1为例,基础层析模块包括:层析柱C1、泵P、在线混合器Mx、压力感应器N、电导检测器D、紫外线(UV)检测器U、pH检测器H、进液选择阀Ve、多通道连接阀Vm、进样选择阀Vs、柱位阀Vp和出口阀Vx。
每个基础层析模块均能够独立负载样品S、独立收集产品Pr、独立排废液W。
优选地,每个基础层析模块通过进液选择阀Ve连接样品S和多个(本实施方式中为四个)不同的溶液L。
进液选择阀Ve的出口连接泵P的入口。
泵P的出口连接多通道连接阀Vm的一个入口。
多通道连接阀Vm的出口连接在线混合器Mx以实现对多种溶液的混合。
经在线混合器Mx完成混合后的溶液进一步流至进样选择阀Vs的一个入口。进样选择阀Vs的其它入口用于连接到其它模块,从其它模块获取样品S,以在模块之间实现连续流层析或无缝连接层析。进样选择阀Vs的一个出口用于排废液W。
由进样选择阀Vs的另一个出口流出的溶液进一步流至柱位阀Vp。柱位阀Vp与层析柱C1相连。通过调整柱位阀Vp的开闭状态,可以选择性地使溶液从层析柱C1上部的口流入、从层析柱C1下部的口流出,或是使溶液从层析柱C1下部的口流入、从层析柱C1上部的口流出,或是使溶液不流过层析柱C1。
经柱位阀Vp的出口流出的溶液依次流过紫外线检测器U、电导检测器D和pH检测器H,之后流至出口阀Vx。
出口阀Vx具有三个以上的口(两个以上出口)。出口阀Vx的出口可以用于收获产品Pr、或是连接到进样选择阀Vs,或是用于排废液W。
以上,各个基础层析模块通过多通道连接阀Vm、进样选择阀Vs和出口阀Vx,可以实现多模块之间的流路的连接和切换。
应当理解,上述实施方式中的电导检测器D、紫外线(UV)检测器U和pH检测器H可以根据需要选择性地设置,本发明对这三个检测器的连接顺序不作限制。压力感应器N的设置数量和设置位置也可以根据需要调整,例如,压力感应器N也可以设置在层析柱的下游。
对于基础层析模块的液体流路控制,可以手动控制阀的通路,也可以结合控制软件自动地控制阀的通路。当使用软件自动控制时,例如可以通过一个控制界面,同时控制多个模块;控制命令可以是实时的,也可以是预编程的。
(扩展的基础层析模块)
参照图2介绍根据本发明的扩展的基础层析模块。图2示出的层析装置包括三个扩展的基础层析模块,分别为模块一M10、模块二M20和模块三M30。
扩展的基础层析模块是基础层析模块的变型,扩展之处在于多通道连接阀Vm的至少两个口分别连接了一个泵。即相比于基础层析模块,扩展的基础层析模块包括至少两个用于抽取溶液的泵(P1、P2)。每一个泵可以直接连接一路溶液、或是通过进液选择阀Ve连接多路溶液。
例如在模块一M10中,多通道连接阀Vm包括一个连接了第一泵P1的口,还包括一个连接了第二泵P2的口。每一个泵连接一个进液选择阀Ve,进液选择阀Ve根据溶液选配的需要而连接一路或多路溶液。
通过多个泵向多通道连接阀Vm供应溶液,可以实现配溶液时的例如双泵走梯度,或者在线处理样品,例如在线稀释和在线调pH等。
且当两个扩展的基础层析模块的多通道连接阀Vm连接在一起的时候,可以实现在线配溶液。例如参考图2中模块一M10和模块二M20的多通道连接阀Vm相连的方案,此时在线混合器Mx能够通过模块一M10的两个泵和模块二M20的两个泵接收四路溶液,例如一路进盐溶液、一路进水溶液、一路进酸溶液、一路进碱溶液,通过控制四个泵的流速即可实时地获得需要的溶液,而无需提前在容器中将四路溶液混合。
(连续流层析装置)
参照图1,将三个基础层析模块连接在一起,形成了一个能实现连续流层析的层析装置。在连续流层析装置中,每一个模块的进液选择阀Ve包括一个连接样品S的口,每一个进样选择阀Vs包括一个排废液W的口,每一个出口阀Vx包括一个收获产品Pr的口和一个排废液W的口。三个模块的样品S相同,三个层析柱(C1、C2、C3)的填料也相同。
在本实施方式中,模块一M1的出口阀Vx连接模块二M2的进样选择阀Vs,模块二M2的出口阀Vx连接模块三M3的进样选择阀Vs,模块三M3的出口阀Vx连接模块一M1的进样选择阀Vs。从而样品S可以根据生产安排需要,按“模块一M1-模块二M2-模块三M3-模块一M1-…”的顺序在三个模块中流动。
假设将三个层析柱(C1、C2、C3)的填料放在一起形成一个大(容量)层析柱,则有,上述三个层析柱构成的连续流层析能够在更短的时间内完成一个大层析柱的纯化作业,并且可以相应减小溶液存放容器的体积。这是因为,通过将多个基础层析模块连接的方式,一个大批量的制剂的层析被分配到不同的层析柱小批量地分散地进行,平衡、上样、再平衡、洗脱等步骤可以不同步地在不同的层析柱进行,而不必等待一个大容量的层析柱完成某一步骤后再进行下一步骤。例如,在该连续流层析中,三个层析柱中的任两个可以由同一个泵控制而同时上样,与此同时另一个层析柱进行平衡或再平衡。
接下来介绍使用该连续流层析装置进行连续流层析的方法。
(i)层析柱C1上样,C2洗脱、后处理、上样,层析柱C3再平衡
模块一M1的进样选择阀Vs选择由模块一M1的样品S进样,样品S流入层析柱C1使层析柱C1上样。在层析柱C1载量饱和前,模块一M1的出口阀Vx选择将流出的液体流向模块二M2。
模块二M2通过M2的溶液L对层析柱C2洗脱、后处理,层析柱C2完成平衡后通过模块二M2的进样选择阀Vs选择由模块一M1的样品S进样,样品流入层析柱C2使层析柱C2上样。模块二M2的出口阀Vx接通至排废液W。
保持上述流路直至层析柱C1过载(填料的利用率达到100%)、而层析柱C2未过载(填料的利用率低于100%)。
模块三M3的进样选择阀Vs选择由模块三M3的溶液L平衡层析柱C3。模块三M3的出口阀Vx接通至排废液W。
该步骤中,层析柱C1的填料的利用率可以达到100%(在传统的单柱层析中,填料的利用率一般仅能达到约70%),流过层析柱C1的、且超过层析柱C1的纯化能力的样品S进一步上样到层析柱C2。
(ii)层析柱C1再平衡,层析柱C2上样,C3洗脱、后处理、上样
模块一M1的进样选择阀Vs选择由模块一M1的溶液L对层析柱C1进行再平衡。模块一M1的出口阀Vx选择将流出的液体流向模块二M2,这是因为在层析柱C1再平衡过程中,可能有部分样品脱落,通过使液体流向模块二M2,可以减少样品的损失。应当理解,由于每个模块的进样选择阀Vs均与任何另外一个模块的出口阀Vx相连,因此在其它可能的实施方式中,也可以选择将来自层析柱C1的部分脱落的样品流向模块三M3,与此同时模块二M2独立上样。
一段时间后(可以根据生产工艺的安排控制该段时间的长度,模块一M1的出口阀Vx导通至将流出的液体流向模块二M2的时间越长,可能从层析柱C1损失的样品越少),模块二M2的进样选择阀Vs选择由模块二M2的样品S进样,样品流入层析柱C2使层析柱C2上样。模块二M2的出口阀Vx选择将流出的液体流向模块三M3。
模块二M3通过M3的溶液L对层析柱C3洗脱、后处理,层析柱C3完成平衡后通过模块三M3的进样选择阀Vs选择由模块二M2的样品S进样,样品S流入层析柱C3使层析柱C3上样。模块三M3的出口阀Vx接通至排废液W。
保持上述流路直至层析柱C2过载、而层析柱C3未过载。
(iii)层析柱C1洗脱、后处理、上样,层析柱C2再平衡,层析柱C3上样
模块一M1的进样选择阀Vs选择由模块一M1的溶液L对层析柱C1进行洗脱、在位清洗(CIP)和平衡。洗脱时,模块一M1的出口阀Vx导通至收集产品Pr。在位清洗和平衡时,模块一M1的出口阀Vx导通至排废液W。
模块二M2的进样选择阀Vs选择由模块二M2的溶液L对层析柱C2进行再平衡。模块二M2的出口阀Vx选择将流出的液体流向模块三M3。
一段时间后,模块三M3的进样选择阀Vs选择由模块三M3的样品S进样,样品流入层析柱C3使层析柱C3上样。模块三M3的出口阀Vx选择将流出的液体流向模块一M1。
(iv)依次重复上述三个步骤(i)、(ii)和(iii)。
(无缝连接层析装置)
参照图2,将三个扩展的基础层析模块(M10、M20、M30)连接在一起,形成了一个能实现无缝连接层析的层析装置。在无缝连接层析装置中,三个层析柱(C1、C2、C3)的填料不相同,样品S只设置在其中一个模块(在本实施方式中为模块一M10)中,样品S经由三个层析柱进行三次不同的纯化后,由一个模块(在本实施方式中为模块二M20)收集产品Pr。
在本实施方式中,模块一M10的出口阀Vx连接模块三M30的多通道连接阀Vm,模块三M30的出口阀Vx连接模块二M20的进样选择阀Vs。模块一M10的多通道连接阀Vm和模块二M20的多通道连接阀Vm相连。从而样品S可以根据生产安排需要,按“模块一M10-模块三M30-模块二M20”的顺序被相应模块的层析柱纯化。
接下来介绍使用该无缝连接层析装置进行无缝连接层析的方法。
(i)层析柱C1上样,层析柱C2、C3平衡
模块一M10的进样选择阀Vs选择由模块一M10的样品S进样,样品S流入层析柱C1使层析柱C1上样。模块一M10的出口阀Vx选择排废液W。
模块二M20的进样选择阀Vs选择由来自模块二M20的在线混合器Mx的溶液使层析柱C2平衡。模块二M20的出口阀Vx选择排废液W。
模块三M30的进样选择阀Vs选择由来自模块三M30的在线混合器Mx的溶液使层析柱C3平衡。模块三M30的出口阀Vx选择排废液W。
(ii)层析柱C1洗脱,层析柱C3上样后再平衡,层析柱C2平衡
模块一M10的进样选择阀Vs选择由来自模块一M10的在线混合器Mx的溶液对层析柱C1进行洗脱。模块一M10的出口阀Vx选择使洗脱液流至模块三M30,用于对层析柱C3上样。
模块三M30的多通道连接阀Vm先选择导通至模块一M10的出口阀Vx,由来自模块一M10的洗脱液对层析柱C3上样。之后,模块三M30的多通道连接阀Vm导通至输送模块三M30的溶液L使层析柱C3再平衡,模块三M30的出口阀Vx选择排废液W。
模块二M20的进样选择阀Vs选择由来自模块二M20的在线混合器Mx的溶液对层析柱C2进行平衡。模块二M20的出口阀Vx选择排废液W。
(iii)层析柱C1在位清洗后平衡,层析柱C3洗脱,层析柱C2上样后再平衡
模块一M10的进样选择阀Vs选择由来自模块一M10的在线混合器Mx的溶液对层析柱C1进行在位清洗和平衡。模块一M10的出口阀Vx选择排废液W。
模块三M30的多通道连接阀Vm选择由来自模块三M30的溶液L对层析柱C3进行洗脱。模块三M30的出口阀Vx选择使洗脱液流至模块二M20,用于对层析柱C2上样。
模块二M20的进样选择阀Vs先选择导通至模块三M30的出口阀Vx,由来自模块三M30的洗脱液对层析柱C2上样。之后,模块二M20的进样选择阀Vs导通至输送模块二M20的溶液L使层析柱C2再平衡,模块二M20的出口阀Vx选择排废液W。
(iv)层析柱C1上样,层析柱C3在位清洗后平衡,层析柱C2洗脱
模块一M10的进样选择阀Vs选择由模块一M10的样品S进样,样品S流入层析柱C1使层析柱C1上样。模块一M10的出口阀Vx选择排废液W。
模块三M30的多通道连接阀Vm选择由来自模块三M30的溶液L对层析柱C3进行在位清洗和平衡。模块三M30的出口阀Vx选择排废液W。
模块二M20的进样选择阀Vs导通至输送模块二M20的溶液L使层析柱C2洗脱。模块二M20的出口阀Vx选择排废液W。
(v)依次重复上述三个步骤(ii)、(iii)和(iv)。
使用根据本实施方式的无缝连接层析装置依次进行亲和层析(模块一M10)、阳离子层析(模块三M30)和疏水层析(模块二M20)。
图3至5为实验得到的层析图谱,其中,图3是层析柱C1的层析图谱,图4是层析柱C3的层析图谱,图5是层析柱C2的层析图谱。图中,实线UV表示紫外吸收曲线,双点画线Cond表示电导率值曲线,长虚线Injection表示开始上样的节点,短虚线表示获取某一组分的节点。
表1是根据本实施方式的层析产品的质量检测结果与传统的单柱层析方式的层析产品的质量检测结果的对比。
表1无缝连接层析产品质量检测结果
根据层析图谱和质量检测结果可知,根据本实施方式的层析装置能达到传统单柱层析装置的层析质量。
(无缝连续流层析装置)
参照图6,当把连续流层析装置(多个基础层析模块)和扩展的基础层析模块串联在一起后,便形成了无缝连续流层析装置。其中多个基础层析模块例如可以通过多通阀与扩展的基础层析模块相连。多个基础层析模块中,每一个模块出口阀Vx连接另一个模块的进样选择阀Vs;多个扩展的基础层析模块中,每一个模块出口阀Vx连接另一个模块的进样选择阀Vs。
在本实施方式中,3个基础层析模块(M1、M2、M3)串联2个扩展的基础层析模块(M10、M20),构成一个5柱无缝连续流层析装置。3个基础层析模块和扩展的基础层析模块M10之间通过一个四通阀Vt相连。
由任一个基础层析模块的层析柱捕获的产品构成扩展的基础层析模块M10的样品S,由扩展的基础层析模块M20最终收获产品Pr。
本发明至少具有以下优点中的一个优点:
(i)本发明的层析装置采用模块化的设计,每个模块包括一个层析柱和多个多通路的阀,单个模块可以单独运行实现单柱层析,多个模块可以通过阀连接在一起实现连续流层析、无缝连接层析或是无缝连续流层析,还可以实现在线配溶液、在线稀释溶液、在线处理样品(例如pH调节、稀释、加盐等)。
(ii)当把多个模块连接在一起后,模块间不需要中间储罐存储中间样品,节约了设备成本和占地空间。
(iii)模块之间组合的灵活性强,能够适应多种生产规模和不同的生产工艺。
当然,本发明不限于上述实施方式,本领域技术人员在本发明的教导下可以对本发明的上述实施方式做出各种变型,而不脱离本发明的范围。例如:
(i)本发明适用于但不限于对生物制剂的纯化,上述生物制剂尤其包括抗体、融合蛋白以及细胞因子,除非另外说明,否则术语“抗体”包括提及任何同种型或子类的糖基化和非糖基化免疫球蛋白或其与完整抗体竞争特异性结合的抗原结合区,包括人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、多特异性抗体、单克隆抗体、多克隆抗体以及其低聚物或抗原结合片段。
(ii)虽然本发明实施方式中示出了由三个层析模块构成一个层析装置的方案,但是本发明对层析装置中使用的层析模块的数量不作限制,优选地,一个层析装置的层析模块的数量不超过10个。
Claims (6)
1.一种模块化层析装置,其特征在于,所述模块化层析装置包括多个基础层析模块(M1/M2/M3……),每个所述基础层析模块包括层析柱、进液选择阀(Ve)、泵(P)、多通道连接阀(Vm)、在线混合器(Mx)、进样选择阀(Vs)和出口阀(Vx),
所述基础层析模块通过所述进液选择阀(Ve)连接样品(S)和多个不同的溶液(L),所述进液选择阀(Ve)的出口连接所述泵(P)的入口,所述泵(P)的出口连接所述多通道连接阀(Vm)的一个入口,所述多通道连接阀(Vm)的出口连接所述在线混合器(Mx)以实现对多种溶液的混合,所述在线混合器(Mx)的出口连接所述进样选择阀(Vs)的一个入口,所述进样选择阀(Vs)连接于所述层析柱的上游,所述出口阀(Vx)连接于所述层析柱的下游,
所述进样选择阀(Vs)和所述出口阀(Vx)均包括至少三个口,所述多个基础层析模块中的任一个所述基础层析模块的所述进样选择阀(Vs)连接到另一个所述基础层析模块的所述出口阀(Vx),
所述模块化层析装置还包括多个扩展的基础层析模块(M10/M20/M30),所述扩展的基础层析模块还包括多通道连接阀(Vm)和至少两个泵(P1、P2),至少两个所述扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀(Vm)连接在一起,位于上游的扩展的基础层析模块的出口阀(Vx)连接到位于下游的扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀(Vm),或者
位于上游的扩展的基础层析模块的出口阀(Vx)连接到位于下游的扩展的基础层析模块的进样选择阀(Vs),
所述扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀(Vm)连接于所述扩展的基础层析模块的进样选择阀(Vs)的上游,
所述扩展的基础层析模块的所述泵(P1/P2)连接于所述扩展的基础层析模块的所述多通道连接阀(Vm)的入口,所述扩展的基础层析模块的每一个所述泵(P1/P2)与至少一路溶液(L)相连,所述至少两个泵(P1、P2)连接不同的所述溶液(L)。
2.根据权利要求1所述的模块化层析装置,其特征在于,所述基础层析模块和/或所述扩展的基础层析模块的所述泵(P/P1/P2)通过进液选择阀(Ve)与多路溶液相连。
3.根据权利要求1所述的模块化层析装置,其特征在于,所述扩展的基础层析模块连接于所述基础层析模块的下游。
4.根据权利要求3所述的模块化层析装置,其特征在于,所述多个基础层析模块的所述层析柱的洗脱时间不相同,所述扩展的基础层析模块和所述基础层析模块之间没有中间存储容器。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的模块化层析装置,其特征在于,每一个所述模块(M1/M2/M3/M10/M20/M30……)的所述进样选择阀(Vs)和所述出口阀(Vx)均包括一个用于排废液(W)的口。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的模块化层析装置,其特征在于,所述模块化层析装置的流通路径由手动控制或者由软件自动控制。
Applications Claiming Priority (3)
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