CN114072056B - 用于检测神经活动的方法和*** - Google Patents

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Abstract

公开了一种检测神经中的神经活动的方法。从第一对电极接收第一电信号。从第二对电极接收第二电信号，所述第二对电极沿所述神经与所述第一对电极间隔开。在所述第一电信号与所述第二电信号之间应用包括针对至少一个非零滞后时间的相关性分析，以获得相关性数据。从所述相关性数据中检测指示所述神经中的神经活动的至少一个神经信号。所述神经信号对应于在所述至少一个非零滞后时间时所述第一信号与所述第二信号之间增加的相关性。

Description

用于检测神经活动的方法和***
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月7日提交的澳大利亚临时专利申请no.2019901989的优先权，所述专利申请的整体内容据此以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及神经活动的检测，特别是通过使用电极接收来自神经***的电信号。
背景技术
电疗装置是使用电脉冲治疗疾病的医疗装置。此类装置可利用生物电神经调节来治疗一系列疾病或医学疾患。
与药物或生物治疗相比，生物电神经调节装置的一个优点是可快速调节刺激水平以响应变化的患者需要。这被称为闭环控制。然而，真正的闭环生物电神经调节需要长期刺激或激活神经活动、抑制或压制神经活动、以及感测正在进行的自发或自然诱发的神经活动的能力。
对本说明书中所包括的对文献、法案、材料、装置、制品等的任何讨论不应因为其在所附权利要求中的每一条的优先权日期之前已经存在而被认为是承认任何或所有这些内容形成现有技术基础的一部分或者是与本公开相关的领域中的一般常识。
发明内容
根据本公开的一个方面，提供了一种检测神经中的神经活动的方法，该方法包括：
从第一对电极接收第一电信号，该第一对电极包括沿神经彼此接近地定位的两个第一电极；
从第二对电极接收第二电信号，该第二对电极包括沿神经彼此接近地定位的两个第二电极，其中该第二对电极沿神经与该第一对电极间隔开；
在第一电信号与第二电信号之间应用包括针对至少一个非零滞后时间的相关性分析，以获得相关性数据；以及
从该相关性数据中检测指示神经中的神经活动的至少一个神经信号，该神经信号对应于在该至少一个非零滞后时间时第一信号与第二信号之间增加的相关性。
在一些实施方案中，第一电信号和/或第二电信号可具有负信噪比(SNR)。即，神经信号分量的功率可小于第一电信号和/或第二电信号的噪声信号分量的功率。适于记录响应于人工刺激的诱发神经活动的常规记录设备通常由于信号中的过度噪声而不能记录正在进行的自发或自然神经活动。所公开的方法可提供感测和提取神经信号的能力，否则这些神经信号将被隐藏在背景噪声中。
在一些实施方案中，第一对电极和第二对电极中的每一对电极可位于神经的神经束膜(神经鞘)的外部。由于不一定需要高信噪比，因此该方法可检测自发或自然的神经活动而不需要破坏或穿透神经束膜。因此，根据本公开的方法可以被认为是微创的。位于神经束膜外部的电极可增加采用该方法的装置的寿命，以及它们对于长期植入的适用性。
滞后时间可被理解为第一电信号与第二电信号之间的时间偏移、传导延迟或等待时间。在一些实施方案中，可基于第一对电极与第二对电极之间的距离预先选择至少一个非零滞后时间。另选地或除此之外，可基于神经的纤维类型预先选择至少一个非零滞后时间。可预先选择滞后时间以与第一对电极和第二对电极之间的神经信号传导时间基本上一致。例如，对于电极对之间的给定距离，滞后时间可基于感兴趣的纤维类型的预期传导速度来选择。
非零滞后时间的绝对值可被选择为大于阈值。阈值可被设置成足以区分在非零滞后时间时检测到的信号与在零滞后时间时检测到的信号。例如，非零滞后时间的绝对值可大于0.1ms、0.2ms、0.3ms或其他。
在一些实施方案中，可针对单个非零滞后时间应用相关性分析。在其他实施方案中，可针对多个非零滞后时间应用相关性分析。该多个非零滞后时间可跨越一定范围的滞后时间。例如，该多个非零滞后时间可以最大滞后时间与最小滞后时间之间的增量设置。该多个非零滞后时间可包括负号滞后时间和正号滞后时间。
该方法还可包括基于检测到神经信号的滞后时间的符号将神经信号分类为传入或传出。即，神经信号在神经中的行进方向可由神经信号是在正滞后时间还是负滞后时间时被检测到来指示，这取决于信号首先到达哪对电极。例如，神经信号可在第二对电极之前到达第一对电极，从而导致信号在正滞后时间时被检测到。然后，根据第一电极和第二电极沿神经的相对定位，神经信号可被分类为传入或传出。
此外，该方法可包括基于检测到神经信号的非零滞后时间的量值来对神经的纤维类型进行分类。例如，对于第一对电极与第二对电极之间的已知距离，非零滞后时间可指示神经的传导速度。然后，传导速度可用于基于神经纤维的已知特性对神经纤维类型进行分类。
在一些实施方案中，该方法还可包括针对零滞后时间应用相关性分析以获得相关性数据。在两个电极处同时接收的信号通常将对应于相关性数据中在基本上零滞后时间时增加的相关性。该方法还可包括从相关性数据中检测指示电活动的至少一个替代信号，该替代信号对应于针对基本上零滞后时间第一信号与第二信号之间增加的相关性。替代信号可指示对刺激的运动或诱发的神经响应。
在一些实施方案中，神经信号可对应于在至少一个非零滞后时间时第一信号与第二信号之间相关性增加的一个或多个区域。类似地，在一些实施方案中，替代信号可对应于在零滞后时间时第一信号与第二信号之间相关性增加的一个或多个区域。
在一些实施方案中，相关性数据中在该至少一个非零滞后时间时相关性增加的一个或多个区域(对应于神经信号)可包括第一信号与第二信号之间的一个或多个相关性峰值，该峰值集中在该至少一个非零滞后时间时。类似地，在一些实施方案中，相关性数据中在该零滞后时间时相关性增加的一个或多个区域(对应于替代信号)可包括在第一信号与第二信号之间的一个或多个相关性峰值，该峰值集中在零滞后时间时。
在一些实施方案中，神经可以是外周神经。在其他实施方案中，神经可以是中枢神经***神经。在一些实施方案中，神经可以是自主神经***神经。检测、监测和/或记录自主神经***中的神经活动的能力可能是有利的，因为对自主神经的刺激通常不产生有意识的感知。在其他实施方案中，神经可以是体神经***的神经，例如混合体感神经。在一些实施方案中，神经可以是有髓鞘的。在其他实施方案中，神经可以是无髓鞘的。
例如，神经可以是骨盆神经、迷走神经或坐骨神经。然而，所公开的方法不限于这些神经。
检测或感测神经活动，特别是正在进行的自发或自然神经活动的能力可用于外周神经的神经调节。特别地，检测或感测正在进行的自发神经活动的能力可使得能够验证用于电疗装置的闭环控制的许多潜在生物标志物。例如，该方法可用于检测神经活动，诸如炎性肠病(IBD)中增加的炎症的传入信号传导，其中任选地响应于检测到的神经活动发起或调整治疗性治疗。由于IBD是缓解/复发疾患，通常存在不需要治疗性治疗的时期。通过使用本公开的方法监测迷走神经的传入活动，可在患者经历发作症状之前检测与发作相关的传入神经活动的增加(即，炎症的增加)。在这种情况下，可直接响应于检测到的传入神经活动的增加而发起或增加治疗性治疗(例如，通过使用电疗装置刺激迷走神经)。随后的传入活动的持续监测然后可检测与炎症减少相关的传入活动的由此引起的减少，从而提供停止或减少治疗性治疗的指示。响应于检测到的神经活动的治疗性治疗的调整(例如发起、停止、增加或减少)可允许进行IBD的闭环治疗，而患者不经历疾病的症状。此类闭环治疗可确保治疗性治疗仅在需要时施加或仅施加至必要的程度。这对于电疗装置在降低功耗和/或提高电池寿命以及最小化任何脱靶效应或安全问题方面具有潜在的有益效果。
在其他实例中，该方法可用于检测神经活动，诸如膀胱体积传入信号传导，例如用于膀胱假体的闭环控制。
根据本公开的另一方面，提供了一种处理设备，该处理设备被配置为执行上述方法。在一些实施方案中，处理设备可以是至少部分可植入的。在一些实施方案中，处理设备可以是完全可植入的。
在任何实施方案中，在应用相关性分析之前，可以对所接收的第一电信号和第二电信号进行放大、滤波或以其他方式处理。因此，处理设备可包括信号放大器、信号滤波器和/或其他类型的信号处理器。在一些实施方案中，处理设备可包括用于接收第一电信号和第二电信号的至少两个记录输入(或通道)。处理设备可被配置为以约10kHz或更高的采样速率(例如，至少10kHz、20kHz、30kHz、40kHz、50kHz或更高的采样速率)接收(并且任选地记录)第一电信号和第二电信号。在一个实施方案中，处理设备可被配置为放大所接收的信号。例如，处理设备可被配置为向第一电信号和/第二电信号提供至少100倍的增益。处理设备可被配置为提供带通滤波器，例如至少10-5kHz的带通滤波器。
根据本公开的另一方面，提供了一种非暂态计算机可读存储介质，其包括使处理设备执行上述方法的指令。
根据本公开的另一方面，提供了一种用于检测神经中的神经活动的***，该***包括：
第一对电极，该第一对电极包括可沿神经彼此接近地定位的两个第一电极；和
第二对电极，该第二对电极包括沿神经彼此接近地定位的两个第二电极，
其中该第二对电极被配置为沿神经与该第一对电极间隔开；以及处理设备，该处理设备被配置为：
从第一对电极接收第一电信号；
从第二对电极接收第二电信号；
在第一电信号与第二电信号之间应用包括针对至少一个非零滞后时间的相关性分析，以获得相关性数据；以及
从该相关性数据中检测指示神经中的神经活动的至少一个神经信号，该神经信号对应于在预先选择的非零滞后时间时第一信号与第二信号之间增加的相关性。
提供第一对电极和第二对电极并不排除提供第三、第四、第五或另外的电极对，无论是为了监测或施加电信号的目的。
在一些实施方案中，第一电极对和第二电极对中的至少一个电极对可包括在电极安装装置中，该电极安装装置适于安装到神经以将第一电极对和第二电极对与神经电连接。第一对电极和第二对电极可处于基本上固定的关系。例如，电极安装装置可包括基本上保持电极的相对位置和取向的支撑件。
在一些实施方案中，电极安装装置可包括电极阵列，该电极阵列包括第一对电极和第二对电极。在该实施方案中，两个第一电极可沿电极阵列彼此接近地定位，并且两个第二电极可沿电极阵列彼此接近地定位。第一对电极可沿电极阵列与第二对电极间隔开。例如，第一电极对和第二电极对可包括在诸如PCT申请号PCT/AU2018/051240中公开的电极阵列中，该申请的整体内容以引用方式并入本文。
两个第一电极可彼此间隔距离a1，并且两个第二电极可彼此间隔距离a2。第一对电极和第二对电极可彼此间隔距离b1。距离a1和a2可基本上相等，即可以是a1＝a2，或者它们可不同。通常，距离b1可大于距离a1和a2。例如，距离a1或距离a2与距离b1之间的比率可在1:1.5与1:4之间、在1:1.5与1:3之间或约1:2.5。在另一个实例中，该比率可以是约1:5或更大。例如，距离a1或距离a2与距离b1之间的比率可以是约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20或更大。
另选地或除此之外，距离b1可基于其中期望检测神经活动的神经纤维的类型或特性来选择。作为实例，对于已知的神经纤维传导速度(V，例如，1m/s)，例如使用公式b1＝VL(例如，2mm)，可选择距离b1以给出在特定等待时间(L，例如，2ms)处增加的相关性(或者，在一些实施方案中，相关性的区域和/或峰值)。特定等待时间的量值可被选择为足够大以使增加的相关性与在0ms处或附近存在的背景噪声充分地可区分，和/或被选择为足够小以使任何信号时间频散效应最小化。
在整篇本说明书中，词语“包括”或变型形式诸如“包含”或“含有”应理解为暗示包括所述要素、整数或步骤、或成组的要素、整数或步骤，而不排除任何其他要素、整数或步骤、或成组的要素、整数或步骤。
附图说明
仅以举例的方式，现在参考附图描述本公开的实施方案，其中：
图1示出了根据本公开的实施方案的在检测神经信号的方法中执行的步骤的流程图；
图2示出了用于图1的方法中的第一电极对和第二电极对的实施方案；
图3示出了说明应用图1的方法对电信号建模的信号迹线和相关数据；
图4示出了膀胱压力(P)的记录以及来自骨盆神经的对应的第一(N1)和第二(N2)电信号；
图5示出了在图4的第一电信号与第二电信号(N1与N2)之间应用的相关性分析的输出，以及从相关性分析数据中提取的慢速传入(SA)、快速传入(FA)和传出(E)信号迹线；
图6A示出了根据本公开的实施方案的用于检测神经信号的***的***图；
图6B示出了根据本公开的实施方案的用于检测神经信号并施加治疗性治疗的***的***图；
图7示出了根据本公开的实施方案的电极阵列；
图8A和图8B示出了根据本公开的另一实施方案的电极阵列；
图9示出了膀胱压力的记录(图A)、来自骨盆神经的第一电信号与第二电信号之间的相关性分析的输出(图B)以及在1ms滞后时间时从相关性数据中提取的传入神经信号迹线(图C)；
图10示出了膀胱压力的记录(图A)、来自骨盆神经的第一电信号与第二电信号之间的相关性分析的输出(图B)以及在1ms滞后时间时从相关性数据中提取的传出神经信号迹线(图C)；
图11示出了图10的膀胱压力记录的一部分(图A)、来自图10的相关性分析的对应部分(图B)以及从相关性数据中提取的传入(图C)和传出(图D)神经信号的放大图；
图12示出了膀胱压力的记录(图A)、来自骨盆神经的第一电信号与第二电信号之间的相关性分析的输出(图B)以及从相关性数据中提取的快速传入和传出神经信号迹线(图C和图D)；并且
图13示出了表示大鼠踝关节角度变化的迹线，其叠加在来自大鼠坐骨神经的第一电信号与第二电信号之间的相关性分析的输出上。
具体实施方式
参考图1的流程图100描述了根据本公开的实施方案的检测神经中的神经活动的方法。该方法包括接收第一电信号110和第二电信号120。所接收的第一电信号110和第二电信号120可被放大、滤波或以其他方式处理。从相应的第一对电极和第二对电极(例如，如图2所示的电极对210、220)接收第一电信号110和第二电信号120。第一对电极210包括沿神经彼此接近地定位的两个第一电极211、212。类似地，第二对电极220包括沿神经彼此接近地定位的两个第二电极221、222。如图2所示，第二对电极220沿神经与第一对电极210间隔开。虽然在图2的实施方案中示出了迷走神经，但应当理解，所公开的方法可应用于其他神经。
再次参考图1的流程图100，在130处，在第一电信号110与第二电信号120之间应用相关性分析以获得相关性数据。相关性分析130的应用针对一个或多个滞后时间执行，包括针对至少一个非零滞后时间执行。滞后时间可被理解为第一电信号与第二电信号之间的时间偏移、传导延迟或等待时间，其可以是第一电极对与第二电极对之间的距离和信号的传导速度的函数。
在140处，从相关性数据中检测指示神经中的神经活动的至少一个神经信号，该神经信号对应于在非零滞后时间时第一电信号与第二电信号之间增加的相关性。
图3示出了应用该方法以对信号数据进行建模。生成模型信号迹线，包括：‘C-纤维’传入神经信号(Aff)；慢速和快速传出神经信号(Eff)；来自肌电活动(EMG)的噪声信号；以及随机背景噪声信号(噪声)。Aff和Eff信号的比例比EMG和噪声信号的比例小10倍。通过组合Aff和Eff信号的多个实例以及具有适当延迟以模拟电极对之间的1mm间距的EMG和噪声信号来生成模型第一电信号Rec1和第二电信号Rec2。可以理解，EMG和大传出活动在模型电信号Rec1和Rec2中是明显的。然而，感兴趣的小传入和传出神经信号被EMG和背景噪声信号淹没，并且在Rec1或Rec2迹线中都不容易检测到。
在该实例中，根据所公开的方法，在模型第一电信号Rec1和第二电信号Rec2之间应用相关性分析以获得相关性数据，如图3的下部所示。对大约-2到2ms之间的非零滞后时间(传导延迟)范围以及在零滞后时间时应用相关性分析。用于相关性分析的软件是IgorPro 8，并且所使用的主要功能是‘相关’。该功能使用以下公式执行线性相关性：
相关性数据以活动‘热图’的形式图形地呈现，其中较暗的区域指示第一电信号与第二电信号之间的相关性增加并且对于给定时间和传导延迟(滞后时间)组合功率更大。通过对所记录的信号数据的块重复相关来产生‘热图’。传入神经信号(Aff)、慢速和快速传出神经信号(Eff)和肌电信号(EMG)各自在如图3中所示的相关性数据中是明显的。
每个神经信号可在图形相关性数据中作为第一信号与第二信号之间相关性增加的区域出现，由具有中心部分和侧接部分的暗带(或‘热点’)指示。中心部分和侧部分表示对于给定时间值但对应于各种滞后时间的第一电信号与第二电信号之间的相关性的三个峰值。信号类型可基于频带所集中的滞后时间的符号来分类。例如，参考图3，在图形相关性数据中传入神经信号(Aff)被检测为集中在1ms滞后时间时的暗带(由实心圆301突出显示)。在图形相关性数据中慢速传出信号被检测为集中在-1ms滞后时间时的暗带(由虚线圆302突出显示)。纤维类型和尺寸可基于频带所集中的滞后时间的量值来分类。例如，在图形相关数据中快速传出活动被检测为集中在大约-0.1ms的小得多的滞后时间时的暗带(由虚线圆303突出显示)。慢速传出信号可通过相应信号所集中的滞后时间的量值差与快速传出信号区分开。
图形相关性数据中被检测为集中在基本上0ms处(即，在零滞后时间时)的暗带304的信号是在第一对电极和第二对电极两者处基本上同时接收的那些信号。这种替代信号可能不表示沿神经纤维向上或向下传导的信号。例如，EMG活动(指示肌肉活动)基本上同时被记录在两个电极对上，并且表现为集中在基本上0ms滞后时间时的暗带。
参考图4和图5，在另一个实例中，将电极阵列长期植入正常成年大鼠的骨盆神经上，电极阵列各自包括沿骨盆神经彼此间隔开的两对电极。给大鼠安装仪器以允许膀胱测压(膀胱压力的测量)和膀胱的受控充盈。在清醒膀胱测压会话期间，差分记录(100x增益，10-10kHz带通滤波器；33kHz或40kHz采样)用于在自发膀胱排空事件期间经由相应的电极对从骨盆神经接收第一电信号和第二电信号(N1和N2)。
图4的迹线P示出了在排空事件中的膀胱压力膀胱测压记录。可观察到膀胱压力的逐渐增加，随后是由于最初膀胱***关闭的膀胱壁收缩引起的膀胱压力的更陡地升高，并且最后是由于膀胱排空事件引起的膀胱压力的快速降低。来自骨盆神经的对应的第一电信号和第二电信号记录(N1和N2)包含在压力早期升高期间具有正SNR的信号。然而，感兴趣的自主传入和传出神经信号不易从记录的第一电信号N1和第二电信号N2中检测到，因为感兴趣的信号具有负信噪比。
图5示出了通过在图4的第一电信号N1与第二电信号N2之间应用相关性分析而获得的相关性数据的图形表示。在该实例中，对从-2ms到2ms的非零滞后时间(传导延迟)范围以及在零滞后时间时应用相关性分析。在图5的图中，较暗的部分指示更大的活动或第一信号与第二信号之间增加的相关性。检测到的第一神经信号是明显的，对应于集中在－1ms处的相关性峰值，由实心圆501指示。在该特定布置中，基于峰值所集中的滞后时间的负号将第一神经信号分类为传入。滞后时间(传导延迟)的绝对量值(1ms)指示神经纤维类型是小自主的(基于电极对之间的已知距离和信号的推断传导速度)。类似地，对应于第二神经信号的集中在+1ms处的相关性第二峰值由虚线椭圆502指示。在该特定布置中，基于峰值所集中的滞后时间的正号将第二神经信号分类为传出。基于电极对之间的已知距离，滞后时间的绝对量值(1ms)指示神经纤维类型是小自主的。第三神经信号在图3中也是明显的，对应于如箭头503所示的相关性峰值。由箭头503指示的峰值集中在比第一神经信号和第二神经信号的峰值更小量值的负滞后时间处，并且因此可被分类为神经中的快速传入活动。从相关性数据中提取单独的信号迹线，并在热图下方显示慢速传入(SA)、快速传入(FA)和传出(E)信号中的每一者。通过基于检测到相关信号的滞后时间从相关性数据中提取适当的行来执行信号提取。
其他实施方案可在较窄或较宽的滞后时间范围上应用相关性分析。另选地或另外地，例如对于感兴趣的单个滞后时间(或感兴趣的多个离散滞后时间)，可在第一信号与第二信号之间应用相关性分析，以分离感兴趣的一个或多个传导速度的神经响应。
在该实例中，根据该方法在第一电信号与第二电信号之间应用相关性分析使得能够检测神经信号，否则该神经信号将由于负信噪比而隐藏在背景噪声中。此外，在该实例中，根据该方法的针对非零滞后时间的相关性分析的应用提供了区分和分类检测到的神经信号的能力。
图9示出了使用上述实验设置获得的数据的另一实例，包括其中在膀胱排空事件期间从沿神经的相应电极对进行第一电信号和第二电信号记录。图9示出了在排空事件中的膀胱压力膀胱测压记录(图A)；来自两个记录信号之间的相关性分析的输出的图形表示，其中较强相关性的区域以较浅阴影指示(图B)；以及来自相关性数据的在1ms传导延迟(滞后时间)处指示神经中的传入活动的提取迹线(图C)。在主压力峰值期间信号被更大的活动淹没之前，可观察到对应于膀胱中第二压力增加的传入活动的增加。
图10示出了膀胱压力膀胱测压迹线(图A，1kHz采样率)、相关性数据的对应图形表示(图B，较浅的颜色指示较强的相关性)以及从0.1ms传导延迟传出活动信号的相关性数据中提取的迹线(图C)。压力迹线中的周期性波动是明显的。这些压力波动与传出活动迹线的调节相匹配。
图11更详细地示出了图10的压力波动(图A)、来自相关性分析热图的对应细节(图B)和从相关性热图提取的指示在-0.105ms传导延迟处的传出活动的迹线(图C)以及从相关性热图提取的指示在0.366ms传导延迟处的传入活动的迹线(图D)。传出和传入迹线均表现出与周期性压力变化相匹配的调节。因此，根据本公开的方法允许同时检测传入和传出神经信号，使得可识别传入和传出活性之间的任何模式或关系。
图12示出了在大鼠中的另一膀胱排空事件期间获得的数据，包括排空事件期间的膀胱压力膀胱测压迹线(图A)；相关性数据的图形表示，其中较浅的阴影指示较强的相关性(图B)；以及从相关性数据中提取的相应快速传入和传出信号迹线(图C和图D)。从这些迹线，可观察到在典型的膀胱排空事件期间不同神经信号的相对定时。
参考图13，在另一个实例中，将电极阵列植入大鼠的坐骨神经上。操纵大鼠的踝关节以2Hz的周期性拉伸运动改变关节的角度(白色迹线，图13的顶部)。对在两对电极上接收的信号执行相关性分析。该分析的图形表示在图13的下部示出，其中较浅的阴影指示较强的相关性。如在由实心椭圆指示的区域中所见，检测传入神经活动的周期，其在频率上对应于踝关节伸展运动的周期。基于电极之间的距离和传导延迟(非零滞后时间)，计算神经纤维的传导速度为约48mm/ms，表明传导检测到的神经信号的神经纤维为A-α型。
图6A中的***图200示出了根据本公开的实施方案的用于检测神经中的神经活动的***。该***包括第一对电极210、第二对电极220和处理设备300。
例如，处理设备300可被配置为执行上面参考图1或以其他方式公开的方法。
图7示出了根据本公开的实施方案的包括第一表面电极对210'和第二表面电极对220'的电极阵列400。第一对表面电极210'包括可沿神经彼此接近地定位的两个第一电极211'、212'，并且第二对电极220'包括可沿神经彼此接近地定位的两个第二电极221'、222'。第二对电极220'被配置为沿神经与第一对电极210'间隔开。
电极对210'、220'嵌入或以其他方式位于阵列的电极安装装置410中，该电极安装装置适于将第一电极对210'和第二电极对220'与神经电连接。电极安装装置410包括基本上保持电极对210'、220'相对于彼此的相对取向和位置的支撑件411。这样，在该实施方案中，电极211'、212'、221'、222'之间的间隔基本上是预定义的和固定的。
图8A和图8B示出了一个另选的实施方案。在该实施方案中，电极阵列500包括引线501，其包括用于检测神经处的神经活动的电极对。引线501分成三个单独的分支，每个分支包括单独的电极安装装置510、520、530。每个电极安装装置510、520、530包括相应的一对电极210、220、230。特别是：第一电极安装装置510包括第一对电极210”，该第一对电极包括沿电极阵列的纵向方向L彼此接近地定位的两个第一电极211”、212”；第二电极安装装置520包括第二对电极220”，该第二对电极包括在电极阵列的纵向方向L上彼此接近地定位的两个第二电极221”、222”。在该实施方案中，任选地提供包括第三对电极230”的第三电极安装装置530。第三对电极可例如包括两个第三电极231”、232”，这两个第三电极在电极阵列的纵向轴线L上彼此接近地定位并且可用于检测、记录、监测或施加电信号的目的。
应当理解，其他实施方案可具有提供用于各种目的的四对、五对或更多对电极。另外，第一对电极和第二对电极不必在阵列上彼此相邻，并且可由一个或多个其他对电极分开。
如图8B所示，第一安装装置510、第二安装装置520和第三安装装置530在电极阵列500的纵向方向L上彼此间隔开。这样，第一对电极210”、第二对电极220”和第三对电极在电极阵列的纵向方向L上彼此相应地间隔开。第一电极211”、212”彼此间隔距离a1，并且第二电极221”、222”彼此间隔距离a2，距离a1和a2在电极阵列的纵向方向上并且大致从相应电极的中心到中心。还如图8B所示，第一对电极210”和第二对电极220”彼此间隔距离b1，距离b1在电极阵列的纵向方向上并且大致从相邻电极对的最近电极的中心到中心。在例示的实施方案中，每对电极210”、220”内的电极之间的距离基本上相同，即a1＝a2。在该实施方案中，第一对电极210”与第二对电极220”之间的距离b1大于每对电极210”、220”内的电极之间的距离a1和a2。距离b1大于距离a1和距离a2。距离a1和a2与距离b1之间的比率在1:1.5与1:3之间，并且在该实施方案中更具体地约为1:2.5。在另选的实施方案中，第一对电极与第二对电极之间的距离a1和a2可不相等。在一些情况下，考虑到解剖和/或生理条件，可能期望电极的这种不对称布置。
例如，当在上面讨论的实例中检测大鼠骨盆神经中的活动时，电极对沿神经彼此间隔大约2mm的距离b1，从而导致慢速传入和慢速传出神经信号在大约+/-1ms的滞后时间时是可检测的。然而，在其他实施方案中，(例如，当检测沿有髓神经纤维行进的信号时)电极对之间的信号传导可能快得多。结果，跨越小距离的滞后时间可能非常低，使得神经信号被在0ms滞后时间时和附近存在的背景噪声遮蔽。在此类实施方案中，可相应地增加电极对之间的距离b1，从而增加滞后时间，使得神经信号与在0ms滞后时间时存在的背景噪声更清楚地可区分。例如，当检测大鼠坐骨神经中的快速传入活动时(如图13所示)，电极对沿神经彼此间隔大约19mm的距离b1。相反，在一些实施方案中，可减小电极对之间的距离b1以避免时间频散效应。电极对之间的距离b1可基于预期的传导速度来选择，以提供期望的滞后时间，同时使时间频散最小化。
在一些实施方案中，例如根据上述方法和设备检测或感测神经活动，特别是正在进行的自发或自然神经活动，可与外周神经的神经调节结合使用，例如作为电疗装置的闭环控制的一部分。例如参考图6B，该设备可大致根据上面参考图6A描述的设备来配置，但可另外包括治疗电极230，这些治疗电极被配置为基于检测到的神经活动对神经施加治疗性电治疗。因此，处理设备300可检测神经活动并基于检测到的神经疗法来控制疗法。在图6B中，虽然治疗电极230被图示为与第一对电极210和第二对电极220分离，并且可以是第三对电极的形式或其他形式，但在其他实施方案中，第一对电极和/或第二对电极可选择性地用作治疗电极。
参考图6B描述的设备可用于检测神经活动，诸如炎性肠病(IBD)中增加的炎症的传入信号传导，其中响应于检测到的神经活动发起或调整治疗性治疗。由于IBD是缓解/复发疾患，通常存在不需要治疗性治疗的时期。通过以本发明的方式监测迷走神经中的传入活动，可在患者经历发作症状之前检测与发作相关的传入神经活动的增加(即，炎症的增加)。在这种情况下，可直接响应于检测到的传入神经活动的增加而发起或增加治疗性治疗(例如，通过使用电疗装置刺激迷走神经)。随后的传入活动的持续监测然后可检测与炎症减少相关的传入活动的由此引起的减少，从而提供停止或减少治疗性治疗的指示。响应于检测到的神经活动的治疗性治疗的调整(例如发起、停止、增加或减少)可允许进行IBD的闭环治疗，而患者不经历疾病的症状。此类闭环治疗可确保治疗性治疗仅在需要时施加或仅施加至必要的程度。这对于电疗装置在降低功耗和/或提高电池寿命以及最小化任何脱靶效应或安全问题方面具有潜在的有益效果。
在其他实例中，图6B的设备可用于检测神经活动，诸如膀胱体积传入信号传导，例如用于膀胱假体的闭环控制。
根据本公开的实施方案的方法和设备可使用包括指令的非暂态计算机可读存储器介质，该指令使处理设备执行指定的步骤。
一般而言，本公开中使用的处理设备可包括一个或多个处理器和/或数据存储装置。该一个或多个处理器可各自包括一个或多个处理模块，并且该一个或多个存储装置可各自包括一个或多个存储元件。模块和存储元件可在一个站点，例如在单个手持装置中，或者分布在多个站点上并且通过诸如因特网的通信网络互连。
处理模块可由计算机程序或包括程序指令的程序代码来实现。计算机程序指令可包括可操作以使处理器执行所描述的方法的源代码、目标代码、机器代码或任何其他存储的数据。计算机程序可以任何形式的编程语言(包括编译或通译语言)写入，并且可以任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、组件、子例程或适用于计算环境的其他单元。数据存储装置可包括非暂态计算机可读存储器或其他。
本领域的技术人员将了解，在不脱离本公开的广泛一般范围的情况下，可以对上述实施方案作出众多变型和/或修改。因此，本发明的实施方案被视为在所有方面都是说明性而非限制性的。

Claims (29)

1.一种检测神经中的神经活动的方法，所述方法包括：
从第一对电极接收第一电信号，所述第一对电极包括沿所述神经彼此接近地定位的两个第一电极；
从第二对电极接收第二电信号，所述第二对电极包括沿所述神经彼此接近地定位的两个第二电极，其中所述第二对电极沿所述神经与所述第一对电极间隔开；
在所述第一电信号与所述第二电信号之间应用包括针对至少一个非零滞后时间的相关性分析，以获得相关性数据；以及
从所述相关性数据中检测指示所述神经中的神经活动的至少一个神经信号，所述神经信号对应于在所述至少一个非零滞后时间时所述第一电信号与所述第二电信号之间增加的相关性。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一电信号和/或所述第二电信号具有负信噪比。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中基于所述第一对电极与所述第二对电极之间的距离来预先选择所述至少一个非零滞后时间。
4.如权利要求1所述的方法，其中基于所述神经的纤维类型来预先选择所述至少一个非零滞后时间。
5.如权利要求1所述的方法，其中针对多个非零滞后时间应用所述相关性分析。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述多个非零滞后时间包括负号滞后时间和正号滞后时间。
7.如权利要求6所述的方法，所述方法还包括：基于检测到所述神经信号时所述滞后时间的符号将所述神经信号分类为传入或传出。
8.如权利要求5所述的方法，所述方法还包括：基于检测到所述神经信号时所述滞后时间的量值对所述神经的纤维类型进行分类。
9.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：针对零滞后时间应用所述相关性分析以获得所述相关性数据。
10.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：从所述相关性数据中检测指示电活动的至少一个替代信号，所述替代信号对应于在基本上零滞后时间时所述第一电信号与所述第二电信号之间增加的相关性。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述替代信号指示肌肉运动。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述替代信号是对刺激的诱发神经响应。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述神经信号对应于在所述至少一个非零滞后时间时所述第一电信号与所述第二电信号之间相关性增加的一个或多个区域。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述至少一个非零滞后时间时所述相关性数据中相关性增加的所述一个或多个区域包括所述第一电信号与所述第二电信号之间的一个或多个相关性峰值，所述峰值集中在所述至少一个非零滞后时间时。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述第一对电极和所述第二对电极中的每个位于所述神经的神经束膜外部。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述神经是外周神经。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述神经是自主神经***神经。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述神经是有髓鞘的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述神经是无髓鞘的。
20.一种处理设备，所述处理设备被配置为执行如权利要求1至19中任一项所述的方法。
21.根据权利要求20所述的处理设备，其中所述处理设备是可植入的。
22.一种非暂态计算机可读存储介质，所述非暂态计算机可读存储介质包括使处理设备执行如权利要求1至19中任一项所述的方法的指令。
23.一种用于检测神经中的神经活动的***，所述***包括：
第一对电极，所述第一对电极包括可沿所述神经彼此接近地定位的两个第一电极；
第二对电极，所述第二对电极包括可沿所述神经彼此接近地定位的两个第二电极，其中所述第二对电极被配置为沿所述神经与所述第一对电极间隔开；以及
处理设备，所述处理设备被配置为：
从所述第一对电极接收第一电信号；
从所述第二对电极接收第二电信号；
在所述第一电信号与所述第二电信号之间应用包括针对至少一个非零滞后时间的相关性分析，以获得相关性数据；以及
从所述相关性数据中检测指示所述神经中的神经活动的至少一个神经信号，所述神经信号对应于在预先选择的非零滞后时间时所述第一电信号与所述第二电信号之间增加的相关性。
24.如权利要求23所述的***，其中所述第一电极对和所述第二电极对中的至少一个包括在电极安装装置中，所述电极安装装置适于安装到所述神经以将所述第一电极对和所述第二电极对与所述神经电连接。
25.如权利要求24所述的***，其中所述电极安装装置包括电极阵列，所述电极阵列包括所述第一对电极和所述第二对电极。
26.如权利要求25所述的***，其中：
所述两个第一电极沿所述电极阵列彼此接近地定位；
所述两个第二电极沿所述电极阵列彼此接近地定位；
所述第一对电极沿所述电极阵列与所述第二对电极间隔开。
27.如权利要求24至26中任一项所述的***，其中：
所述两个第一电极彼此间隔距离a1；
所述两个第二电极彼此间隔距离a2；并且
所述第一对电极和所述第二对电极彼此间隔距离b1，并且其中所述距离b1大于所述距离a1和所述距离a2。
28.如权利要求23至26中任一项所述的***，其中所述神经信号对应于在所述至少一个非零滞后时间时所述第一电信号与所述第二电信号之间相关性增加的一个或多个区域。
29.如权利要求28所述的***，其中在所述至少一个非零滞后时间时所述相关数据中相关性增加的所述一个或多个区域包括所述第一电信号与所述第二电信号之间的一个或多个相关性峰值，所述峰值集中在所述至少一个非零滞后时间时。
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