CN114058676A - 抗因子Xa活性测定试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及抗因子Xa活性测定试剂盒。试剂盒包含第一试剂和第二试剂；所述第一试剂包含发色底物、缓冲液、表面活性剂、防腐剂，所述第二试剂包含因子因子Xa、缓冲液、无机盐、防腐剂。与现有肝素测定试剂相比，本申请的试剂盒能够同时保证液体试剂的稳定性和抗干扰性。
Description
技术领域
本申请涉及医学、免疫、体外诊断领域。具体而言，本申请提供了一种检测样本中抗因子Xa活性的试剂盒。
背景技术
因子Xa是一种丝氨酸蛋白酶，其位于血液凝集的级联反应上游。因子Xa恰好处在内源性凝血途径和外源性凝血途径的中心位置。因此，Xa因子抑制剂既能阻断内源性凝血，也能抑制外源性凝血。
已知，因子Xa被多种药物抑制，如肝素、戊多糖、利伐沙班Rivaroxaban、Apixaban、依度沙班。这些药物的相同特点在于它们都导致因子Xa的抑制。
肝素类药物作为最常用的Xa因子抑制剂，它的主要作用机理是增强抗凝血酶对凝血蛋白酶的抑制作用(大约能提高2000倍)。
按照分子量不同，肝素类药物可以分为普通肝素、低分子量肝素和人工合成肝素(如磺达肝癸钠、利伐沙班等)。普通肝素能够以相同的功效抑制因子Xa和IIa而发挥抗凝作用；低分子量肝素抑制因子Xa的作用更强；人工合成类肝素和口服抗凝肝素类药物只有抗因子Xa作用，使抗凝作用得到控制，可避免出血等副反应发生。
对Xa因子抑制剂(如肝素)的药物剂量的监测是必需的。尤其是治疗急性静脉血栓时，既要保证肝素的疗效，又要降低出血的危险性。普通肝素治疗通常在医院内进行，并通过活化部分凝血激酶时间(APTT)或抗Xa因子监测。高剂量普通肝素治疗通常在外科手术(如心肺分流术)中应用，并且通过活化凝血时间(ACT)来监测疗效。低分子量肝素治疗通常为门诊患者或住院患者，常规治疗不需要监测，如果需要，可以通过抗Xa因子观察肝素的疗效。
目前，已知有凝固法和发色底物法检测抗因子Xa的活性。发色底物法抗因子Xa检测直接针对药物抑制因子Xa的效果作评判，结果准确，体现真实的患者体内抗凝药物(直接或间接抑制因子Xa)的抗凝效果。原理是：样本中的抗凝药物与AT形成的复合物或直接抑制因子Xa药物抑制试剂中过量添加的Xa因子。测量剩余Xa因子的剩余活性，这一剩余活性结果与样本中药物有效浓度成反比，以此估算实际药物抗凝效果，并以抗因子Xa单位表达。该方法较传统的ACT和APTT实验手段更为特异，并且不因患者本身凝血障碍、血小板减少症或血液稀释而受到干扰。
目前国内外，大多使用发色底物法通过检测抗因子Xa活性来测定肝素活性。血浆中的肝素(或其他类似物质)与抗凝血酶形成复合物，抑制过量添加的因子Xa；剩余的因子Xa与其特异的底物作用，在405nm波长处检测生成的对硝基苯胺(pNA)吸收度，pNA生色量与待测血浆中肝素(或其他类似物质)的浓度成反比。例如，CN103063592A公开了一种肝素活性的测定方法，建立了一种较高灵敏度及精准性的肝素活性测定方法。
然而，发色底物法的液体试剂稳定性差，只能冻干保存试剂；或者试剂抗干扰性不好，对于临床检验样本中出现频次较高的溶血、脂血、高胆红素样本测定不准确。
鉴于此，CN108195783A公开了一种肝素活性测定试剂盒，其发现在试剂第一试剂中添加还原剂(如盐酸羟胺、聚氧乙烯烷基醚)能提升抗血红蛋白干扰效果，而聚氧乙烯十二烷基醚能够提升抗乳糜干扰效果，稳定剂(如甘露醇、山梨醇、聚乙二醇)可有效提升发色底物的稳定性。甘氨酸、乳酸锂和谷氨酸钠三者联合能够有效稳定Xa因子的效价。
要达到液体试剂稳定性和抗干扰性的统一，是本领域已知的难题。
发明内容
根据一些实施方案，提供了一种测定抗因子Xa活性的试剂盒，其包含第一试剂和第二试剂。
在本申请中，“第一”和“第二”不对元件、组成、要素、特征的顺序或地位进行限制，仅用作区分不同的元件、组成、要素、特征。
在一些实施方案中，所述第一试剂包含发色底物、缓冲液、表面活性剂、防腐剂。
在一些实施方案中，所述第二试剂包含因子Xa、缓冲液、无机盐、防腐剂。
在一些实施方案中，第一试剂和第二试剂中的缓冲液相同或不同(成分和/或浓度)。
在一些实施方案中，第一试剂和第二试剂中的防腐剂相同或不同(成分和/或浓度)。
在一些实施方案中，缓冲液选自以下的任一项或组合：3-[N,N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸-氢氧化钠缓冲液、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸-氢氧化钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液。
在一些实施方案中，所述缓冲液的浓度是50mM至500mM；例如，50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500mM。
在一些实施方案中，所述第一试剂中的缓冲液和所述第二试剂中的缓冲液是50mMTris缓冲液。
在一些实施方案中，发色底物选自以下的任一项或组合：Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA、Suc-Ile-Glu(γ-pip)-Gly-Arg-pNA.HCl、N-α-Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA.2HCl、Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA.2HCl。
在一些实施方案中，所述发色底物的浓度是0.5mM至2.5mM；例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5mM。
在一些实施方案中，所述测定抗因子Xa活性的试剂盒不包含选自以下的任一项或组合：盐酸羟胺、硫酸羟胺、正丁醛、酒石酸、抗坏血酸、甲酸、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、甘氨酸、乳酸锂、谷氨酸盐。
在一些实施方案中，第一试剂不包含亚硝酸钠和/或亚硝酸钾。
在一些实施方案中，所述防腐剂选自以下的任一项或组合：叠氮钠、硫柳汞、苯酚、乙基汞硫代硫酸钠。
在一些实施方案中，所述防腐剂的浓度是w/v 0.05％至0.1％，例如0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1％。
在一些实施方案中，所述表面活性剂选自以下的任一项或组合：脂肪醇聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯。
在一些实施方案中，第一试剂包含：脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的组合。
在一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为w/v 0.2％至0.6％；例如，0.2、0.3、0.4、0.5、0.6％。
在一些实施方案中，第一试剂包含质量比为3：1的脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠。
在一些实施方案中，无机盐选自以下的任一项或组合：亚硝酸钠、亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。
在一些实施方案中，无机盐的浓度为w/v 0.1％至0.5％，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5％。
在一些实施方案中，因子Xa选自以下的任一项或组合：牛因子Xa、人因子Xa、猪因子Xa，优选牛因子Xa。
在一些实施方案中，因子Xa的浓度为0.4IU/mL至1IU/mL，例如0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0IU/mL。
在具体的实施方案中，提供了一种用于测定抗因子Xa活性的试剂盒，其由以下组成：
1)第一试剂；
2)第二试剂；
所述第一试剂由以下组成：
所述第二试剂由以下组成：
在具体的实施方案中，第一试剂和所述第二试剂是液体试剂。
在一些实施方案中，提供了脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的组合在改善试剂盒稳定性或抗干扰性中的用途，尤其是所述试剂盒是定量抗因子Xa活性的试剂盒。
在本申请中，抗因子Xa活性是指任何已知或未来的药物(或抑制剂)，其抑制因子Xa的活性的能力，在内源或外源凝血通路中所述药物(或抑制剂)可以作用于因子Xa相关通路中的任何位置，这种作用允许是直接的或间接的。
在一些实施方案中，提供了亚硝酸盐(优选亚硝酸钠/钾)在改善试剂盒稳定性或抗干扰性中的用途，尤其是所述试剂盒是定量抗因子Xa活性的试剂盒。
在一些实施方案中，提供了亚硝酸盐、脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠三者的组合在改善试剂盒稳定性或抗干扰性中的用途，尤其是所述试剂盒是定量抗因子Xa活性的试剂盒。
在一些实施方案中，在试剂盒的制备和保存过程中，亚硝酸盐与脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠位于不同的容器中。
在一些实施方案中，亚硝酸盐、脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的质量比是3：6：2。
具体实施方式
实施例1：本申请试剂盒与对照试剂盒的制备
为了验证本申请试剂盒的稳定性和抗干扰效果，将本申请试剂盒与不同表面活性剂和无机盐添加方式的试剂盒进行了配制，配方如下：
表1.本申请试剂盒(A)的制备
表2.对照试剂盒(B)的制备
表3.对照试剂盒(C)的制备
表4.对照试剂盒(D)的制备
表5.对照试剂盒(E)的制备
表6.对照试剂盒(F)的制备
实施例2：本申请试剂盒与对照试剂盒的稳定性测试
将按照实施例1配制的本申请试剂盒A和对照试剂盒B至F放置37度不同天数做热加速破坏后取出，与常规冷藏保存的试剂盒进行吸光度度变化率检测。检测样本为理论浓度为0、0.8、2.0IU/ml的肝素校准品。
检测仪器可以选择各种品牌型号的血凝仪，如法国Stago的STA R-MAX仪器、日本希森美康的CS5100仪器、美国沃芬的TOP750仪器等。具体参数可根据不同仪器进行适当调整，以希森美康CS5100仪器为例的检测数据如下：
表7.加速稳定性结果
比较可见，改变第二试剂中亚硝酸盐会显著影响试剂的稳定性。
实施例3：本申请试剂盒与对照试剂盒的抗干扰性测试
将按照实施例1配制的本申请试剂盒和对照试剂盒同时检测不同浓度的干扰物样本(含有100mg/dL、300mg/dL、500mg/dL人血红蛋Hb白，含有5mg/dL、10mg/dL、15mg/dL、20mg/dL胆红素DB，含有100mg/dL、200mg/dL、300mg/dL、400mg/dL脂肪乳剂Intralipid)，与未添加干扰物的样本做比较计算回收率，检测结果如下：
表8.抗干扰性测试
通过比较可见，更换第一试剂中表面活性剂会使得抗干扰性变差。
综上，结合加速稳定性和抗干扰的数据，本申请试剂盒A的特定组成在稳定性和抗干扰性方面都表现优越。
Claims (10)
1.一种测定抗因子Xa活性的试剂盒，其包含：
1)第一试剂；
2)第二试剂；
所述第一试剂包含发色底物、缓冲液、表面活性剂、防腐剂；
所述第二试剂包含因子Xa、缓冲液、无机盐、防腐剂；
所述第一试剂中的缓冲液和所述第二试剂中的缓冲液相同或不同；
所述缓冲液选自以下的任一项或组合：3-[N,N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸-氢氧化钠缓冲液、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸-氢氧化钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液；
所述缓冲液的浓度是50mM至500mM；
优选，所述第一试剂中的缓冲液和所述第二试剂中的缓冲液是50mM Tris缓冲液；
所述发色底物选自以下的任一项或组合：
Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA、Suc-Ile-Glu(γ-pip)-Gly-Arg-pNA.HCl、N-α-Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA.2HCl、Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA.2HCl；
所述发色底物的浓度是0.5mM至2.5mM；
所述测定抗因子Xa活性的试剂盒不包含选自以下的任一项或组合：盐酸羟胺、硫酸羟胺、正丁醛、酒石酸、抗坏血酸、甲酸、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、甘氨酸、乳酸锂、谷氨酸盐；
第一试剂不包含：亚硝酸钠和/或亚硝酸钾。
2.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其中所述防腐剂选自以下的任一项或组合：叠氮钠、硫柳汞、苯酚、乙基汞硫代硫酸钠；
所述防腐剂的浓度是w/v 0.05％至0.1％。
3.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其中所述表面活性剂选自以下的任一项或组合：脂肪醇聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，
优选：脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的组合，
所述表面活性剂的浓度为w/v 0.2％至0.6％；
优选，脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的质量比为3：1。
4.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其中所述无机盐选自以下的任一项或组合：亚硝酸钠、亚硝酸钾，优选亚硝酸钠，
所述无机盐的浓度为w/v 0.1％至0.5％。
5.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其中所述因子Xa选自以下的任一项或组合：
牛因子Xa、人因子Xa、猪因子Xa，优选牛因子Xa，
所述因子Xa的浓度为0.4IU/mL至1IU/mL。
6.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其由以下组成：
1)第一试剂；
2)第二试剂；
所述第一试剂由以下组成：
所述第二试剂由以下组成：
7.根据权利要求1所述的测定抗因子Xa活性的试剂盒，其中：
所述第一试剂和所述第二试剂是液体试剂。
8.脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的组合在改善试剂稳定性或抗干扰性中的用途，所述试剂是定量抗因子Xa活性的试剂；优选所述试剂是液体试剂；
更优选，脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的质量比为3：1。
9.亚硝酸盐在改善试剂稳定性或抗干扰性中的用途，所述试剂是定量抗因子Xa活性的试剂；优选所述试剂是液体试剂；优选所述亚硝酸盐是亚硝酸钠或亚硝酸钾。
10.亚硝酸盐、脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的组合在改善试剂盒稳定性和/或抗干扰性中的用途，所述试剂盒是定量抗因子Xa活性的试剂盒；
更优选，所述亚硝酸盐是亚硝酸钠或亚硝酸钾；
更优选，亚硝酸盐、脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的质量比是3：6：2；
更优选，在所述试剂盒中，亚硝酸盐同脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠位于不同的容器中。
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