CN114057792A - 一种坦西莫司中间体化合物 - Google Patents
一种坦西莫司中间体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114057792A CN114057792A CN202010743121.0A CN202010743121A CN114057792A CN 114057792 A CN114057792 A CN 114057792A CN 202010743121 A CN202010743121 A CN 202010743121A CN 114057792 A CN114057792 A CN 114057792A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- temsirolimus
- reaction
- carrying
- intermediate compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 18
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- -1 temsirolimus Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物；所述坦西莫司中间体化合物制备方法包括：惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。提供了一种新的坦西莫司中间体化合物I；利用该化合物制备坦西莫司，能有效避免副产物的产生，且合成的中间体不会产生新的杂质，反应更加快捷、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物。
背景技术
坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，)由美国惠氏制药公司研制，是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，于2007年5月被FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗，是目前唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。坦西莫司结构式如下：
方法一：美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成，路线如下：
该合成方法的缺点是反应没有进行区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基易酯化，产物分离纯化难度大。
方法二：美国专利US2005234086中报道的坦西莫司的合成路线如下：
该方法虽然收率较方法一高，但其同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，且会生产杂质和副产物，并且采用酶催化会使生产成本大大提高，不利于工业化生产。
因此，坦西莫司合成仍需要探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线。
发明内容：
针对目前坦西莫司制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的坦西莫司中间体化合物以及利用该中间体合成坦西莫司的新路线。
本发明的具体技术方案如下：
一种坦西莫司中间体化合物，为式I所示，结构式如下：
一种如式I所示的坦西莫司中间体化合物I的制备方法，反应式如下：
具体包括以下步骤：
惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。
优选地，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，其中优选为4-二甲胺基吡啶。
优选地，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或其组合，其中优选为二氯甲烷。
优选地，所述的化合物VII和有机碱的投料摩尔比为1:3.0～6.0，其中优选1:4.0。
优选地，所述的化合物VII和化合物VI的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中优选为1:1.2。
优选地，所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
优选地，所述的温度为0～10℃。
所述的中间体化合物I用于制备坦西莫司的用途。
其中化合物VI按如下方法制备：
化合物IV和有机碱溶于有机溶液C中，加入化合物V，控温，TLC检测，反应完毕，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物VI，合成路线如下:
优选地，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，特别优选N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述有机溶剂C选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合，其中优选二氯甲烷。
优选地，所述的化合物V与有机碱的投料摩尔比为1:1.0～4.0，优选为1:2.0。
优选地，所述的化合物V与化合物IV的投料摩尔比为1:1～1.3，优选为1:1.1。
优选地，所述的加入温度为25～40℃，优选30℃。
其中化合物IV按如下方法制备：
惰性气体保护，化合物III和化合物II加入有机溶剂D中，控温加入有机碱，加入完毕，室温下反应，TLC检测，反应完毕，抽滤，用0.2M硫酸调PH＝6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物IV，合成路线如下：
优选地，所述的有机碱选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾，正丁基锂，二异丙基氨基锂中的一种或其组合，其中优选氢化钠。
优选地，所述的化合物II、化合物III的投料摩尔比为1:1.0～1.5，其中优选为1:1.2。
优选地，所述的化合物II和有机碱的投料摩尔比为1:2～2.5，其中优选为1:2.2。
优选地，所述的有机溶剂D为二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其组合，其中优选为四氢呋喃。
优选地，所述的加入有机碱温度为-5～5℃，其中特别优选0℃。
本发明同时提供一种利用该中间体化合物I制备坦西莫司的方法，包括如下步骤：化合物I加入有机溶剂E中，缓慢加入酸，控温反应，TLC检测，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物坦西莫司；合成路线如下：
优选地，所述酸选自硫酸、盐酸、亚硫酸、磷酸的一种或其组合，特别优选硫酸。
优选地，硫酸浓度为3mol/L。
优选地，所述有机溶剂E选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的化合物I与酸的投料比为：1:1.0～4.0，特别优选1:2.0，g/mL。
优选地，所述温度为0～10℃，优选为5℃。
本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种新的坦西莫司中间体化合物I；利用该化合物制备坦西莫司，能有效避免副产物的产生，且合成的中间体不会产生新的杂质，反应更加快捷、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
本发明坦西莫司中间体化合物I结构确认：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.71(d,J＝6.6Hz,3H)，0.77(d,J＝6.0Hz,3H)，0.81(d,J＝6.0Hz,3H)，0.87(d,J＝6.0Hz,3H)，0.92(t,J＝4.0Hz,3H)，0.96(d,J＝6.6Hz,3H)，1.06(s,3H)，1.09～1.17(m,2H)，1.33～1.36(m,2H)，1.41(s,3H)，1.51～1.57(m,6H)，1.65(s,3H)，1.69(d,J＝4.2Hz,2H)，1.73(s,3H)，1.78(s,3H)，1.80～1.86(m,4H)，1.89～1.92(m,4H)，1.95～2.03(m,3H)，2.04～2.07(m,4H)，2.09～2.11(m,4H)，2.13～2.20(m,2H)，2.23～2.26(t,J＝4.6Hz,2H)，2.34～2.73(m,3H)，3.10(s,3H)，3.19(s,3H)，3.16～3.29(m,5H)，3.37～3.49(m,6H)，3.62(d,J＝11.4Hz,1H)，3.63～3.66(m,4H)，3.69(dd,J＝12.4、10.2Hz,2H)，3.93(d,J＝3.6Hz,1H)，4.01～4.11(m,1H)，4.14(dd,J＝12.4、10.2Hz,2H)，4.22(brs,1H)，4.35～4.47(m,1H)，4.55(t,J＝4.5Hz,2H)，4.58～4.62(m,4H)，4.94(d,J＝3.6Hz,1H)，4.96～5.07(m,1H)，5.10(d,J＝10.2Hz,1H)，5.31(d,J＝4.2Hz,1H)，5.44(dd,J＝14.4、10.2Hz,1H)，6.10～6.15(m,2H)，6.22(t,J＝10.2Hz,1H)，6.38(dd,J＝13.8、11.4Hz,1H)，6.61(s,1H)；
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.1，13.6，14.1，15.2，15.3，15.7，16.6，16.7，17.4，20.6，20.7，20.9，22.7，24.9，26.9，27.1，28.8，28.9，29.3，29.4，29.9，30.6，31.3，32.8，33.6，33.9，35.7，35.8，36.6，38.7，39.6，40.0，40.2，40.4，43.9，44.9，45.5，50.6，51.4，56.3，57.6，57.8，64.1，64.2，66.7，70.6，70.7，73.2，73.3，74.0，75.4，75.5，76.5，76.6，80.7，82.4，85.9，99.5，125.1，127.9，130.9，132.7，137.6，138.2，139.9，167.2，169.7，174.4，175.5，199.6，208.0，211.0.
ESI-HRMS：m/z＝1291.5625[M+H]+；
化合物IV
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(t,J＝4.0Hz,3H)，1.52(s,3H)，1.76(d,2H)，2.13～2.39(m,14H)，3.61～3.70(m,6H)，3.96～4.03(m,2H)，4.68～4.77(m,4H)，11.86(s,1H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：15.1，15.6，16.9，20.8，20.8，29.1，29.1，29.5，29.5，33.4，45.6，71.2，71.2，74.3，74.3，75.9，75.9，180.4.
ESI-HRMS：m/z＝395.3136[M+H]+；
化合物VI
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.94(t,J＝4.0Hz,3H)，1.37(s,3H)，1.69(d,2H)，1.77～1.84(m,4H)，1.99～2.05(m,4H)，2.17～2.22(m,4H)，2.24～2.35(t,J＝4.2Hz,2H)，3.63～3.71(m,6H)，3.87～3.99(m,2H)，4.55～4.62(m,4H)，7.82(s,2H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：15.3，15.7，16.6，20.6，20.7，28.8，28.9，29.1，29.3，33.6，44.9，70.6，70.7，73.2，73.3，75.4，75.5，127.3，127.4，132.3，137.5，137.6，142.9，153.4，175.5.
ESI-HRMS：m/z＝602.4105[M+H]+；
实施例1
化合物IV的合成：
氮气保护，化合物III(28.14g,0.21mol)和化合物II(84.00g,0.2mol)加入45ml四氢呋喃中，控温0℃，加入氢化钠(16.80g,0.42mol)，加入完毕，升至室温反应，TLC检测，反应完毕，抽滤，用0.2M硫酸调PH＝6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物IV，收率97.5％，纯度99.72％。
实施例2
化合物VI的合成：
化合物IV(41.41g，0.21mol)和N,N-二异丙基乙胺(51.7g,0.4mol)溶于250mLDCM中，加入化合物V(48.76g,0.20mol)，控温30℃，TLC检测，反应完毕，纯化水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物VI，收率99.83％，纯度99.76％。
实施例3
化合物I的合成：
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.1mol)和化合物VI(72.22g，0.12mol)加入500mL二氯甲烷中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(48.86g，0.40mol)，溶后控温5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率98.2％，纯度99.92％。
实施例4
氮气保护，化合物VII(45.67g，0.05mol)和化合物VI(60.20g，0.10mol)加入500mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(51.7g，0.40mol)，溶清后控温0℃，TLC检测，反应完毕，加入二氯甲烷稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率95.5％，纯度99.89％。
实施例5
氮气保护，化合物VII(45.67g，0.05mol)和化合物VI(120.36g，0.20mol)加入600mL三氯甲烷中搅拌溶解，加入三乙胺(202.38g，0.40mol)，溶清后控温10℃，TLC检测，反应完毕，加入三氯甲烷稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率95.4％，纯度99.82％。
实施例6
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(48.14g，0.08mol)加入550mL四氢呋喃中搅拌溶解，加入2,6-二甲基吡啶(42.86g，0.40mol)，溶清后控温5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率93.2％，纯度99.78％。
实施例7
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(144.44g，0.24mol)加入500mL甲苯中搅拌溶解，加入N-甲基吗啉(40.46g，0.40mol)，溶清后控温8℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率92.6％，纯度99.74％。
实施例8
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(72.22g，0.12mol)加入600mL二氧六环中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(36.64g，0.30mol)，溶清后控温5℃，TLC检测，反应完毕，加入三氯甲烷稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率96.6％，纯度99.83％。
实施例9
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(72.22g，0.12mol)加入500mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(73.3g，0.60mol)，溶清后控温5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率96.5％，纯度99.81％。
实施例10
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(72.22g，0.12mol)加入550mL三氯甲烷中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(24.42g，0.20mol)，溶清后控温10℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率96.0％，纯度99.82％。
实施例11
氮气保护，化合物VII(91.34g，0.10mol)和化合物VI(72.22g，0.12mol)加入600mL四氢呋喃中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(85.5g，0.70mol)，溶清后控温5℃，TLC检测，反应完毕，加入二氯甲烷稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I，收率96.2％，纯度99.76％。
实施例12
化合物I(12.90g，0.01mol)加入四氢呋喃中，缓慢加入3mol/L硫酸(26mL)，控温5℃反应，TLC检测，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物坦西莫司，收率94.2％，纯度99.80％。
Claims (10)
1.一种坦西莫司中间体化合物，为式I所示，结构式如下：
2.一种权利要求1所述的坦西莫司中间体化合物I的制备方法，其特征在于，化合物VI与化合物VII反应，得中间体化合物I，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的坦西莫司中间体化合物I的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或其组合。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述的化合物VII和有机碱的投料摩尔比为1：3.0～6.0。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物VII和化合物VI的投料摩尔比为1：1.0～2.0。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的温度为0～10℃。
10.权利要求1所述的中间体化合物I用于制备坦西莫司的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010743121.0A CN114057792A (zh) | 2020-07-29 | 2020-07-29 | 一种坦西莫司中间体化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010743121.0A CN114057792A (zh) | 2020-07-29 | 2020-07-29 | 一种坦西莫司中间体化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114057792A true CN114057792A (zh) | 2022-02-18 |
Family
ID=80226728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010743121.0A Pending CN114057792A (zh) | 2020-07-29 | 2020-07-29 | 一种坦西莫司中间体化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114057792A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107561170A (zh) * | 2016-07-02 | 2018-01-09 | 山东新时代药业有限公司 | 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 |
| CN113372375A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司中间体的制备方法 |
| CN114057767A (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
-
2020
- 2020-07-29 CN CN202010743121.0A patent/CN114057792A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107561170A (zh) * | 2016-07-02 | 2018-01-09 | 山东新时代药业有限公司 | 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 |
| CN113372375A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司中间体的制备方法 |
| CN114057767A (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9663550B2 (en) | Method for preparing abiraterone acetate | |
| CN112574163B (zh) | 巴西苏木素类天然产物(+)-Brazilin的合成方法 | |
| CN102348706B (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
| CN110183445B (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| JP5762624B2 (ja) | 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用 | |
| CN102947312A (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
| CN114560901A (zh) | 一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法 | |
| CN114057767A (zh) | 一种坦西莫司的制备方法 | |
| CN114057792A (zh) | 一种坦西莫司中间体化合物 | |
| CN113372375B (zh) | 一种坦西莫司中间体的制备方法 | |
| CN103641879B (zh) | ***龙中间体或其类似物的制备方法 | |
| CN114409725B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性齐墩果酸a环衍生物及其制备方法 | |
| CN101993464B (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| CN113773282A (zh) | 一种10-乙酰紫杉醇的制备方法 | |
| CN107216361A (zh) | 索利霉素的制备方法 | |
| CN110655507B (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 | |
| CA2804031A1 (en) | Preparation of tesetaxel and related compounds and corresponding synthesis intermediate | |
| CN114539288B (zh) | 一种依维莫司的制备方法 | |
| CN113135931B (zh) | 一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法 | |
| CN113372325A (zh) | 一种坦西莫司中间体化合物ⅲ | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| CN114057793A (zh) | 一种坦西莫司衍生物 | |
| CN113801082A (zh) | 一种辛酸拉尼米韦的制备方法 | |
| CN115108926B (zh) | 一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法 | |
| CN113754630B (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |