CN114025706A - 包含亲核物质和多官能改性的基于聚乙二醇的交联剂的反应性干粉状止血材料 - Google Patents

Abstract

描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。所述组合物可以包含：第一组分，所述第一组分包含用亲电子的反应性基团官能化的基于聚环氧烷的聚合物；和第二组分，所述第二组分包含蛋白质如白蛋白和任选的交联引发剂—其可以为碱或碱性盐如碳酸氢钠。在某些应用中，当所述组合物以干粉形式被施加至出血创伤时，随后所述组合物的所述第一组分和所述第二组分交联以形成水凝胶，所述组合物可以用作止血剂。

Description

包含亲核物质和多官能改性的基于聚乙二醇的交联剂的反应 性干粉状止血材料

相关申请

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2019年6月26日提交的美国临时申请序列号62/867118的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

概括地描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。

背景技术

现有的粉状止血剂如可降解淀粉微球(degradable starch microsphere，DSM)或氧化再生纤维素(oxidized regenerative cellulose，ORC)以及可流动止血剂如液体凝血酶或纤维蛋白胶可能具有组织粘附性差的缺点，并且在用于某些出血/创伤部位时可能不足够有效。这可能是由于在粉状止血剂的情况下创伤部位处抵抗被冲走的吸收性缺乏、组织粘附性和/或粘聚性不足。此外，典型的常规止血剂不会形成强的水凝胶网络。这可能会导致在将产品施加至出血部位之后需要进行积极或长时间的手动压紧以将产品保持在原位，从而使得外科医生持续在同一区域中操作具有挑战性。因此，期望改善的止血组合物和方法。

发明内容

概括地描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。在某些情况下，本发明的主题涉及相关产品、特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个体系和/或产品的多种不同用途。

在某些实施方案中，描述了干粉状交联性止血组合物，其中所述组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇；

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基(tresyl)；以及

第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质；和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂，其中在暴露于水性液体时，引发交联以形成止血水凝胶。

在一些实施方案中，描述了用于控制出血的方法，所述方法包括向出血/创伤部位施加可交联干粉组合物，其中所述可交联干粉组合物包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组成：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，以及

第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂；以及使干粉组合物在暴露于出血/创伤部位时交联成能够停止或减少出血/创伤部位处的出血的止血水凝胶。

根据一些实施方案，干粉状交联性止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组成：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯，

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，其中在暴露于水性液体时，引发第一组分和第二组分的交联以形成止血水凝胶。

根据某些实施方案，用于控制出血的方法包括向出血/创伤部位施加干粉组合物，其中所述干粉组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组成：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯，

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯，以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质；以及使所述干粉组合物在暴露于出血/创伤部位时交联成止血水凝胶，其中所述止血水凝胶能够停止或减少出血/创伤部位处的出血。

在某些实施方案中，干粉状止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的多个颗粒；和引发第一组分与蛋白质或其他亲核聚合物的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

根据某些实施方案，干粉状止血组合物包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质，所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成；和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

在一些实施方案中，干粉状止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的多个颗粒，以及其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成；和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

在某些实施方案中，干粉状交联性止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组成：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

X为双官能聚氧乙烯链部分或键，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为衍生自多亲核化合物的多官能连接部分，以及

n为2至10的整数

条件是当X为双官能聚氧乙烯链部分且n＝2时，-X-I-X-为聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)为由下式表示的双基团片段：

-O-(CH₂-CH₂-O-)_a-

其中a为20至300的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，其中在暴露于水性液体时，引发第一组分和第二组分的交联以形成止血水凝胶。

根据一些实施方案，干粉状交联性止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组成：

I-(LM-G)_n

其中：

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为具有n个能够与LM的官能团反应的官能团的多官能聚氧乙烯链部分，以及

n为2至10的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，其中在暴露于水性液体时，引发第一组分和第二组分的交联以形成止血水凝胶。

当结合附图考虑时，根据本发明的多个非限制性实施方案的以下详细描述，本发明的其他优点和新颖特征将变得显而易见。在本说明书和通过引用并入的文件包含冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。

附图说明

将参照附图通过实例的方式来描述本发明的非限制性实施方案，附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，示出的各个相同或几乎相同的部件典型地由同一附图标记表示。为了清楚起见，在不需要图解来使本领域普通技术人员理解本发明的情况下，不是每个部件在每幅附图中都被标记，也不是本发明的每个实施方案的每个部件都被示出。在附图中：

图1示出了根据某些实施方案的用于用干粉状混合物形成止血水凝胶的方法中的示例性步骤；

图2A示出了根据某些实施方案的与其他市售的止血剂相比的干粉状组合物实现止血的测量的交联时间；

图2B示出了根据某些实施方案的与其他市售的止血剂相比的在将干粉状组合物施加至创伤部位之后的再出血百分比；

图3示出了根据某些实施方案的与市售的止血剂相比的干粉状组合物的湿场(wetfield)破裂强度；

图4A示出了根据某些实施方案的血液层的图像；

图4B示出了根据某些实施方案的将干粉状止血剂施加至血液层的图像；

图4C示出了根据某些实施方案的在血液层上形成止血水凝胶；

图5示出了根据某些实施方案的使用不同的白蛋白来源对干粉状组合物的测量的交联时间的影响；

图6A示出了根据某些实施方案的蛋白质颗粒尺寸对干粉状组合物的破裂强度的影响；

图6B示出了根据某些实施方案的蛋白质颗粒密度对干粉状组合物的破裂强度的影响；以及

图7示出了根据某些实施方案的为了测量由干粉状组合物形成的水凝胶的破裂强度而安装的测试固定装置。

具体实施方式

概括地描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。在某些实施方案中，当暴露于水性液体时，反应性止血剂组分的干粉状混合物可以交联以形成止血水凝胶。当将干粉状交联性组合物施加至包含血液和/或其他体液的出血/创伤部位时，可以实现暴露于水性液体。除作为用于控制或停止出血的止血材料的用途之外或代替作为用于控制或停止出血的止血材料的用途，在某些实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于各种其他医学应用，例如术后黏附屏障、填缝料和创伤敷料。

如本文所使用的，术语“交联”是指两种或更多种相似或不相似的聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体之间的化学反应，其通过形成一种或更多种聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体之间的至少一个共价键和/或离子键、或者链延长而连接两种或更多种相似或不相似的聚合物、共聚物、低聚物或大分子单体，从而通过形成至少一个共价键和/或离子键提供一种或更多种聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体的更长链。

在某些实施方案中，可以使用多组分(例如，双组分、三组分等)组合物。在一些实施方案中，第一组分包含多官能化(例如，双官能化)基于聚环氧烷的组分，第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质(例如，白蛋白)和引发第一部分与蛋白质的交联的交联引发剂中的一者或两者。在与多组分组合物相关的某些实施方案中，当组合物暴露于水性液体(例如出血/创伤部位处)时发生交联以形成止血水凝胶。在一些情况下，干粉组合物的某些组分的结构特性(例如，颗粒尺寸和/或颗粒密度)可能影响干粉组合物交联并形成止血水凝胶所需的时间或者可能影响交联度或两者。

在一些实施方案中，可以使用双组分反应性干粉组合物(例如，干粉混合物)。在某些实施方案中，第一组分可以包含含有多官能化(例如双官能化)基于聚环氧烷的组分的第一干粉，第二组分可以包含能够与第一干粉交联的第二干粉(例如蛋白质，如白蛋白)。当暴露于水性液体时，第二干粉可以与第一干粉交联，或者在某些情况下可以使用引发剂以引发两种不同的反应性粉状组分之间的交联，从而产生能够停止和/或减少出血/创伤部位的出血的交联止血水凝胶。在某些实施方案中，包含交联性多官能化(例如双官能化)基于聚环氧烷的组分(例如如聚乙二醇(PEG))和/或蛋白质(例如白蛋白)的止血前体可以通过形成具有组织粘附性的水凝胶来帮助缓解与需要手动压紧相关的问题。

根据一些实施方案，干粉状止血组合物包含第一组分和第二组分。在某些实施方案中，第一组分为第一粉末的形式(例如，第一干粉)，第二组分为第二粉末的形式(例如，第二干粉)。在某些实施方案中，提供了两部分交联性干粉止血制剂。关于干粉状止血组合物的形式的进一步细节在下文中讨论。

在某些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含多官能化聚合物组成。在一些实施方案中，例如，多官能化聚合物组成可以为双官能化聚合物组成、四官能化聚合物组成、六官能化聚合物组成、八官能化聚合物组成等。其他官能度也是可能的(例如，三官能化、五官能化等)。

根据某些实施方案，第一组分(例如，第一干粉)包含双官能化聚合物组成。在一些实施方案中，例如，第一组分(例如，第一干粉)包含双官能化基于聚环氧烷的组分。在某些方面，双官能化基于聚环氧烷的组分具有下式：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇；

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

根据某些实施方案，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇；

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

根据一些实施方案，第一组分(例如，第一干粉)可以包含任何各种合适的双官能化聚合物组成。在一些方面，第一组分(例如，第一干粉)可以包含式G-LM-PEG-LM-G的双官能化基于聚环氧烷的组分。例如，在某些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)可以包含：

PEG二琥珀酰亚胺琥基琥珀酸酯(PEG(SS)2)，即以下形式的2臂交联剂：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯(PEG(SVA)2)，即以下形式的2臂交联：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯(PEG(SHA)2)，即以下形式的2臂交联剂：

在替代实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

X为聚氧乙烯链部分或键；

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；

I为衍生自多亲核化合物的多官能连接部分；以及

n为2至10的整数；

条件是当X为双官能聚氧乙烯链部分且n＝2时，-X-I-X-为聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)为由下式表示的双基团片段：

-O-(CH₂-CH₂-O-)_a-

其中a为20至300的整数。

在一些替代实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

X为聚氧乙烯链部分或键；

各LM为相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；

各G是相同的，为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；

I为衍生自多亲核化合物的多官能连接部分；以及

n为2至10的整数；

条件是当X为双官能聚氧乙烯链部分且n＝2时，-X-I-X-为聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)为由下式表示的双基团片段：

-O-(CH₂-CH₂-O-)_a-

其中a为20至300的整数。

根据一些替代实施方案，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

当X为键时，I是多臂PEG，其中臂的数目为n。

在某些实施方案中，式I-(-X-LM-G)_n中的X为双官能聚环氧乙烷聚乙二醇(PEG)，其由下式表示：

—O—(CH₂—CH₂—O—)_a—

其中：

a为20至300的整数。

在一些替代实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成：

I-(LM-G)_n

其中：

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—，其中d为1至10的整数；—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；

I为具有n个能够与LM的官能团反应的官能团的多官能聚氧乙烯链部分；以及

n为2至10的整数。

根据一些替代实施方案，第一组分(例如，第一干粉)包含下式的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成：

I-(LM-G)_n

其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；

I为具有n个能够与LM的官能团反应的官能团的多官能聚氧乙烯链部分；以及

n为2至10的整数。

在一些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含式G-LM-PEG-LM-G的多官能化聚合物组成

其中：

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；

根据一些替代实施方案，第一组分(例如，第一干粉)可以包含任何各种合适的具有更高(大于两个)官能度的多官能化聚合物组成。例如，在某些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)可以包含：

PEG四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(PEG(SG)4))，即以下形式的4臂交联剂：

PEG四琥珀酰亚胺基乳酰戊二酸酯(PEG(SG)42LA)，即以下形式的4臂交联剂：

其他多官能化聚合物组成也是可能的。例如，在一些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含PEG-硫醇(PEG(SH)4)、或者基于以下PEG-NHS酯中的任一者的二阶或更高阶多官能化PEG：

在某些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)包含聚合物组成的组合。例如，在某些实施方案中，第一组分可以包含双官能化聚合物组成、四官能化聚合物组成、六官能化聚合物组成和/或八官能化聚合物组成的任何合适的组合。在一些非限制性实施方案中，第一组分包含双官能化聚合物组成和四官能化聚合物组成。

根据其中第一组分(例如，第一干粉)包含式G-LM-PEG-LM-G的双官能化聚合物组成和/或式I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)_n的多官能化聚合物组成的某些实施方案，聚合物组成可以具有任何各种合适的重均分子量。例如，在某些实施方案中，第一组分(例如，第一干粉)的重均分子量可以大于或等于1kDa、大于或等于5kDa、大于或等于10kDa、大于或等于15kDa、大于或等于20kDa、或者大于或等于25kDa。在某些实施方案中，聚合物组成可以为重均分子量小于或等于30kDa、小于或等于25kDa、小于或等于20kDa、小于或等于15kDa、小于或等于10kDa、或者小于或等于5kDa的大分子单体。上述范围的组合也是可能的(例如，第一组分包含重均分子量大于或等于1kDa且小于或等于30kDa、或者大于或等于10kDa且小于或等于15kDa等的多官能化聚合物组成)。在一些实施方案中，包含多官能化聚合物组成的第一组分(例如，第一干粉)的重均分子量使用尺寸排阻色谱法—多角度激光光散射法(sizeexclusion chromatography-multi-angle laser light scattering，SEC—MALLS)来确定。

根据某些实施方案，可由式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)_n描述的多官能化聚合物组成(例如但不限于上述实例)可以通过本领域技术人员已知的任何各种合适的合成方法来制备。例如，参见美国专利6,576,263、美国专利RE38,827和美国专利RE38,158，这些专利中的每一者通过引用整体并入本文。

例如，可由式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)_n描述的多官能化聚合物组成可以使用已知的步骤、工艺或合成方法来制备，例如美国专利4,101,380或4,839,345中报告的步骤、于1990年4月19日提交的国际申请序列号PCT/US90/02133中报告的步骤、或由Abuchowski等,Cancer Biochem.Biophys.,7:175–186(1984)报告的步骤，它们中的每一者均通过引用整体并入本文。简言之，在碱的存在下将基于聚环氧烷的组分(例如，下文中作为示例讨论的聚乙二醇)和合适的酸酐溶解在合适的极性有机溶剂中并回流足以形成聚乙二醇二酯二酸的时间。然后在二环己基碳二亚胺或其他缩合剂的存在下使该二酯二酸与离去基团例如N-羟基酰亚胺化合物在合适的极性有机溶剂中反应，并在室温下搅拌以形成期望的双官能交联剂。

可由式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)_n描述的所有或一些多官能化聚合物组成可以从商业来源购买，包括但不限于NOF America Corporation和/或LaysanBio,Inc。鉴于本文中对于示例性组成描述的教导和示例性方法、出版的文献以及普通技术人员的水平和技术人员的知识，化学合成领域的普通技术人员也可以容易地合成多官能化聚合物组成。

在某些非限制性实施方案中，PEG(SS)2可以通过获得平均重均分子量为3,350Da(相当于75.7个氧乙烯重复单元)的线性PEG来合成。线性PEG可以例如从Dow ChemicalCompany获得。在某些情况下，线性PEG可以通过两步合成转化为PEG(SS)2。例如，第一步骤可以包括使线性PEG与琥珀酐反应以产生PEG(二琥珀酸酯)或PEG(SS)。第二步骤可以包括使PEG(SS)与N-羟基琥珀酰亚胺反应以产生PEG(SS)2，产生白色固体和每分子具有两个琥珀酰亚胺基团的双臂交联剂。

或者，在另一个非限制性实施方案中，PEG(SG)4衍生自重均分子量为例如2,000Da至10,000Da或更大的PEG，并且利用戊二酸酐代替琥珀酐以产生中间体，然后在后续步骤中进行相同的N-羟基琥珀酰亚胺反应。PEG(SG)4具有四个反应性端基，而不是两个反应性端基。合成的第一步骤包括将酸酐(例如，戊二酸酐)添加至线性PEG(例如，PEG 10,000)以结合羧基端基。然后在第二步骤中使产物与N-羟基琥珀酰亚胺试剂反应以增加琥珀酰亚胺反应性端基。

在又一个非限制性实施方案中，PEG(SG)42LA的合成与PEG(SG4)类似地进行，但包括与乳酸反应以结合丙交酯基团的额外步骤。在某些实施方案中，结合丙交酯基团的目的是在最终产物中提供易水解的连接，从而促进更快的再吸收。在一些实施方案中，在与戊二酸酐反应的步骤之前添加丙交酯基团并利用环状丙交酯代替乳酸。由于丙交酯是乳酸的二聚体，因此链中乳酸基团的数量将为偶数，并会产生分子量分布。例如，对于重均分子量为11,500Da的PEG(SG)42LA，大约有2.5个丙交酯基团/臂或10个丙交酯基团/分子(例如，4臂)。第一合成步骤是将丙交酯基团添加至PEG的各个末端。第二个合成步骤是添加戊二酸酐，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺。

在某些实施方案中，式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)_n的多官能化聚合物组成包含能够与亲核基团(例如蛋白质上的胺基)形成共价键的离去基团G(例如N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基)。根据某些实施方案，离去基团G与蛋白质的胺基反应以产生交联组成，这在离去基团G释放时形成酰胺键。这样的反应性进一步描述在美国专利号6,458,147中，其通过引用整体并入本文。

根据一些实施方案，干粉止血制剂包含与第一组分(例如，第一干粉，如PEG(SS)2)交联的第二组分(例如，第二干粉)。在某些实施方案中，第二组分为第二干粉的形式。

在某些实施方案中，第二组分包含蛋白质。在某些情况下，蛋白质包括任何各种合适的白蛋白。例如，在一些实施方案中，蛋白质包括血清白蛋白。在一些情况下，血清白蛋白可以为源自献血者的人血清白蛋白(HSA)、源自酵母的重组人白蛋白(recombinant humanalbumin，rHA)和/或动物来源的白蛋白(例如，牛血清白蛋白(BSA))。在某些非限制性实施方案中，例如，蛋白质可以为从Proliant Biologicals获得的Cohn类似物培养级BSA。在一些方面，重组人白蛋白可以为Cellastim^TM重组人白蛋白、Healthgen^TM重组人白蛋白或Optibumin^TM重组人白蛋白。

根据一些实施方案，蛋白质可以包括胶原或明胶。

在一些实施方案中，上述亲核亲电子交联反应对pH敏感并且在酸性pH下被抑制，同时通过将pH增加至中性或碱性值进行引发。在这种情况下，第二组分包含引发剂(例如，交联引发剂)，其包含可以与反应材料组合使用以引发或促进交联的碱或碱性缓冲剂。根据某些实施方案，包括碱和/或碱性缓冲剂的交联引发剂促进上述式的组成中的离去基团G与蛋白质的胺基之间的反应。在一些情况下，碱为碳酸氢钠。根据某些实施方案，碱***联引发剂为不包含胺官能性的碱和/或碱性缓冲剂。

根据某些实施方案，离去基团G与蛋白质的胺基之间的反应在大于或等于7的pH值下发生，并且在大于或等于7的pH、大于或等于7.4的pH、大于或等于8的pH、大于或等于9的pH、大于或等于10的pH下(例如通过添加碱或碱性缓冲剂至反应组分中的一者或两者)使交联反应原位发生。

根据某些实施方案，干粉止血剂包含按质量计以重量百分比计的任何各种合适量的多官能化(例如双官能化)亲电子聚合物第一组分(例如第一干粉如PEG(SS)2)与包含蛋白质的第二组分组合的混合物。例如，在一些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)以总混合物的大于或等于15重量％、大于或等于20重量％、大于或等于25重量％、大于或等于30重量％、或者大于或等于35重量％的量包含第一组分(例如，第一干粉)。在某些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)以总混合物的小于或等于40重量％、小于或等于35重量％、小于或等于30重量％、小于或等于25重量％、或者小于或等于20重量％的量包含第一组分(例如，第一干粉)。上述范围的组合也是可能的(例如，干粉混合物以总混合物的大于或等于15重量％且小于或等于40重量％的量包含第一组分，干粉混合物以总混合物的大于或等于20重量％且小于或等于25重量％的量包含第一组分)。

根据某些实施方案，干粉组合物(例如，干粉混合物)的第二组分可以以按质量计以重量百分比计的任何各种合适量包含蛋白质(例如，白蛋白)。例如，在某些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)以总混合物的大于或等于20重量％、大于或等于25重量％、大于或等于30重量％、大于或等于35重量％、大于或等于40重量％、大于或等于45重量％、大于或等于50重量％、大于或等于55重量％、或者大于或等于60重量％的量包含蛋白质。在某些实施方案中，干粉组合物(例如干粉混合物)以总混合物的小于或等于65重量％、小于或等于60重量％、小于或等于55重量％、小于或等于50重量％、小于或等于45重量％、小于或等于40重量％、小于或等于35重量％、小于或等于30重量％、或者小于或等于25重量％的量包含蛋白质。上述范围的组合也是可能的(例如，干粉混合物以总混合物的大于或等于20重量％且小于或等于65重量％的量包含蛋白质，干粉混合物以总混合物的大于或等于40重量％且小于或等于50重量％的量包含蛋白质)。根据某些实施方案，与在将干粉组合物施加至其他介质(例如，盐水)时相比，由于存在血液中的额外的蛋白质(例如，白蛋白)和/或细胞组分，干粉组合物在被施加至血液时可能需要较少量的蛋白质。

根据一些实施方案，第二组分包含基本上由具有特定颗粒尺寸分布和/或特定颗粒尺寸的颗粒组成的蛋白质。如本文所用，短语“基本上由具有特定颗粒尺寸分布的颗粒组成”意指颗粒中的大于或等于80重量％落在规定的颗粒尺寸范围内。在某些情况下，颗粒中的大于或等于90重量％、大于或等于95重量％、大于或等于98重量％、大于或等于99重量％、或者大于或等于99.9重量％落在规定的颗粒尺寸范围内。类似地，“基本上由具有特定颗粒尺寸的颗粒组成”意指颗粒中的大于或等于80重量％落在规定的颗粒尺寸的±20％的范围内。在某些情况下，大于或等于90重量％、大于或等于95重量％、大于或等于98重量％、大于或等于99重量％、或者大于或等于99.9重量％落在规定的颗粒尺寸的±20％的范围内。另外类似地，“基本上由不超过特定颗粒尺寸的颗粒组成”或“基本上由具有至少特定颗粒尺寸的颗粒组成”意指颗粒中的大于或等于80重量％相应地不超过规定的颗粒尺寸或具有为至少规定的颗粒尺寸的尺寸。在某些情况下，颗粒中的大于或等于90重量％、大于或等于95重量％、大于或等于98重量％、大于或等于99重量％、或者大于或等于99.9重量％相应地不超过规定的颗粒尺寸或具有为至少规定的颗粒尺寸的尺寸。

在某些实施方案中，蛋白质颗粒基本上是球形的并且颗粒尺寸是最大截面颗粒直径。然而，其他颗粒形状也是可能的。不希望受理论束缚，在一些实施方案中，干粉状组合物交联所需的测量时间和/或交联度可以取决于蛋白质的颗粒尺寸。因此，在某些方面，为了控制在应用于出血/创伤部位时干粉状组合物交联所需的时间和/或交联度，使用基本上由特定颗粒尺寸范围内的颗粒组成的蛋白质可以是有利的，如下文更详细解释的。

在某些实施方案中，可以使用本领域普通技术人员已知的方法通过颗粒尺寸(例如，最大颗粒直径)来分离蛋白质颗粒，例如使用筛和/或过滤器来分离特定的筛/过滤器截止尺寸以上和以下的目标颗粒。在一些实施方案中，可以进一步使用光谱技术(例如动态光散射(DLS)、透射电子显微镜(TEM)或扫描电子显微镜(SEM))来测量经筛分离的蛋白质颗粒尺寸。在一些方面，光谱技术可以用于补充和/或确定已使用筛和/或过滤器分离的颗粒的颗粒尺寸。

蛋白质颗粒可以具有任何各种合适的颗粒尺寸。在某些实施方案中，例如，蛋白质基本上由颗粒尺寸为以下的颗粒组成：大于或等于50微米、大于或等于100微米、大于或等于150微米、大于或等于200微米、大于或等于250微米、大于或等于300微米、大于或等于350微米、大于或等于400微米、大于或等于450微米、或者大于等于500微米。在一些实施方案中，蛋白质基本上由颗粒尺寸为以下的颗粒组成：小于或等于600微米、小于或等于500微米、小于或等于450微米、小于或等于400微米、小于或等于350微米、小于或等于300微米、小于或等于250微米、小于或等于200微米、小于或等于150微米、或者小于或等于100微米。上述范围的组合也是可能的(例如，蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于600微米的颗粒组成，蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成，等等)。

在某些实施方案中，第二组分包含蛋白质，所述蛋白质包含具有特定堆积密度或振实颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的多个颗粒。不希望受理论束缚，在一些实施方案中，干粉状组合物交联所需的测量时间和交联度可以取决于蛋白质的颗粒密度(例如，振实颗粒密度)。因此，在某些方面，为了控制在应用于出血/创伤部位时干粉状组合物交联所需的时间或交联度，使用包含具有特定颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的蛋白质的组合物可以是有利的，如下文更详细解释的。

在一些实施方案中，除了控制干粉状组合物交联所需的时间之外，使用包含具有特定颗粒密度的蛋白质的组合物还可以具有另外的优点。在一些方面，例如，使用包含具有特定颗粒密度的蛋白质的组合物可以影响干粉状组合物破坏血液的表面张力、穿透血液层并粘附至下面的组织所需的时间。在一些实施方案中，例如，具有较高颗粒密度的蛋白质可以比具有较低颗粒密度的蛋白质更快地破坏血液的表面张力，穿透血液层，并且粘附至下面的组织。

根据一些实施方案，可以使用本领域普通技术人员已知的方法测量蛋白质的颗粒密度。例如，本文所提及的颗粒密度使用振实密度方法来确定。具体地，对于本文进行的测量，振实密度测量如下进行：使用能够读数高至0.1mg的标准分析天平测量蛋白质的质量，例如，可以通过将大于6.0ml体积的蛋白质添加至能够读数高至0.1ml的校准的10ml量筒(例如Pyrex No.3022)中来测量蛋白质的质量，所述量筒已在分析天平上预先确定皮重；然后撞击平坦表面反复“轻敲”容纳蛋白质的量筒的底部以提高量筒中蛋白质的填充密度，直到蛋白质的体积在轻敲之间变化不大于0.1mL；以及通过将测量的质量除以测量的体积来确定振实密度。

在某些实施方案中，可以控制蛋白质的颗粒密度。在一些实施方案中，例如，可以通过将不同浓度蛋白质的溶液冷冻干燥来改变蛋白质的颗粒密度。例如，在一些实施方案中，蛋白质的起始材料的颗粒密度可以如上所述来确定，并使蛋白质的溶液溶解并冷冻干燥以提供与起始材料的颗粒密度不同的颗粒密度。在某些实施方案中，冷冻干燥后的蛋白质的颗粒密度优选低于蛋白质起始材料的颗粒密度。最终的冷冻干燥后密度可以至少部分地通过控制被冷冻干燥的溶液中的蛋白质的浓度来控制。在一些实施方案中，例如，与较低浓缩的溶液相比，较高浓缩的溶液实现较高的冷冻干燥后密度。在一些实施方案中，冷冻干燥后密度低于蛋白质起始材料的颗粒密度。在某些另外的实施方案中，冷冻干燥后密度大于蛋白质起始材料的颗粒密度。在一些实施方案中，大于起始材料颗粒密度的冷冻干燥后颗粒密度可以通过将含有高浓度的具有低颗粒密度(例如，小于0.30g/ml)的起始材料的溶液冷冻干燥来获得。在一些实施方案中，蛋白质起始材料的颗粒密度可以通过对蛋白质起始材料进行辊压实和造粒来提高。在某些实施方案中，通过对同时包含蛋白质和交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的第二组分进行辊压实来提高蛋白质的颗粒密度可以是有利的。

蛋白质颗粒可以具有任何各种合适的颗粒密度(例如，振实颗粒密度)。例如，在某些实施方案中，蛋白质包含具有以下颗粒密度的多个颗粒：大于或等于0.30g/ml、大于或等于0.35g/ml、大于或等于0.40g/ml、大于或等于0.45g/ml、大于或等于0.50g/ml、大于或等于0.55g/ml、大于或等于0.60g/ml、大于或等于0.65g/ml、大于或等于0.70g/ml、或者大于或等于0.75g/ml。在一些实施方案中，蛋白质包含具有以下颗粒密度的多个颗粒：小于或等于0.80g/ml、小于或等于0.75g/ml、小于或等于0.70g/ml、小于或等于0.65g/ml、小于或等于0.60g/ml、小于或等于0.50g/ml、小于或等于0.45g/ml、小于或等于0.40g/ml、或者小于或等于0.35g/ml。上述范围的组合也是可能的(例如，蛋白质包含具有大于或等于0.30g/ml且小于或等于0.80g/ml的颗粒密度的多个颗粒，蛋白质包含具有大于或等于0.35g/ml且小于或等于0.45g/ml的颗粒密度的多个颗粒)。

在一个具体的非限制性实施方案中，干粉组合物包含振实颗粒密度大于或等于0.60g/ml且小于或等于0.70g/ml的冻干牛血清白蛋白。在另一个具体的非限制性实施方案中，干粉组合物包含颗粒密度大于或等于0.20g/ml且小于或等于0.40g/ml的冻干牛血清白蛋白。

根据某些实施方案，可由式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)描述的多官能化聚合物组合物包含具有可以如以上关于蛋白质所描述的确定的多个合适的颗粒尺寸和/或颗粒密度(例如，振实颗粒密度)中的任一者的多个颗粒。

在一些实施方案中，可由式G-LM-PEG-LM-G、I-(-X-LM-G)_n或I-(LM-G)描述的多官能化聚合物组合物(例如，PEG(SS)2、PEG(SG4)、PEG(SG)42LA和/或本文中所述的任何其他第一组分亲电组合物(统称为“多官能化聚合物组合物”))包含具有以下颗粒尺寸的多个颗粒：大于或等于10微米、大于或等于50微米、大于或等于100微米、大于或等于150微米、大于或等于200微米、大于或等于250微米、大于或等于300微米、大于或等于350微米、大于或等于400微米、大于或等于450微米、大于或等于500微米、或者大于或等于550微米。在某些实施方案中，亲电官能化的PEG多官能化的聚合物组合物包含具有以下颗粒尺寸的多个颗粒：小于或等于600微米、小于或等于550微米、小于或等于500微米、小于或等于450微米、小于或等于400微米、小于或等于350微米、小于或等于300微米、小于或等于250微米、小于或等于200微米、小于或等于150微米、小于或等于100微米、或者小于或等于50微米。上述范围的组合也是可能的(例如，多官能化聚合物组合物包含颗粒尺寸大于或等于10微米且小于或等于600微米的多个颗粒，多官能化聚合物组合物包含颗粒尺寸大于或等于200微米且小于或等于300微米的多个颗粒)。

在某些实施方案中，多官能化聚合物组合物包含具有以下颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的多个颗粒：大于或等于0.20g/ml、大于或等于0.25g/ml、大于或等于0.30g/mol、大于或等于0.35g/mol、大于或等于0.40g/mol、大于或等于0.45g/mol、大于或等于0.50g/mol、或者大于或等于0.55g/mol。在一些实施方案中，多官能化聚合物组合物包含具有以下颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的多个颗粒：小于或等于0.60g/ml、小于或等于0.55g/ml、小于或等于0.50g/ml、小于或等于0.45g/mol、小于或等于0.40g/mol、小于或等于0.35g/mol、小于或等于0.30g/mol、或者小于或等于0.25g/mol。上述范围的组合也是可能的(例如，多官能化聚合物组合物包含颗粒密度大于或等于0.20g/ml且小于或等于0.60g/ml的多个颗粒，多官能化聚合物组合物包含颗粒密度大于或等于0.25g/ml且小于或等于0.35g/ml的多个颗粒)。

根据一些实施方案，交联引发剂(例如，碱性盐如碳酸氢钠等)包含具有可以如以上关于蛋白质所描述的确定的多个合适的颗粒尺寸和/或颗粒密度(例如，振实颗粒密度)中的任一者的多个颗粒。

在某些实施方案中，交联引发剂包含具有以下颗粒尺寸的多个颗粒：大于或等于20微米、大于或等于50微米、大于或等于100微米、大于或等于150微米、大于或等于200微米、大于或等于250微米。在一些实施方案中，交联引发剂包含具有以下颗粒尺寸的多个颗粒：小于或等于300微米、小于或等于250微米、小于或等于200微米、小于或等于150微米、小于或等于100微米、或者小于或等于50微米。上述范围的组合也是可能的(例如，交联引发剂包含颗粒尺寸大于或等于20微米且小于或等于300微米的多个颗粒，交联引发剂包含颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于100微米的多个颗粒)。

在一些实施方案中，交联引发剂包含具有以下颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的多个颗粒：大于或等于0.50g/ml、大于或等于0.60g/ml、大于或等于0.70g/ml、大于或等于0.80g/ml、大于或等于0.90g/ml、大于或等于1.00g/ml、大于或等于1.10g/ml、大于或等于1.20g/ml、大于或等于1.30g/ml、或者大于或等于1.40g/ml。在某些实施方案中，交联引发剂包含具有以下颗粒密度(例如，振实颗粒密度)的多个颗粒：小于或等于1.50g/ml、小于或等于1.40g/ml、小于或等于1.30g/ml、小于或等于1.20g/ml、小于或等于1.10g/ml、小于或等于1.00g/ml、小于或等于0.90g/ml、小于或等于0.80g/ml、小于或等于0.70g/ml、或者小于或等于0.60g/ml。上述范围的组合也是可能的(例如，交联引发剂包含颗粒密度大于或等于0.50g/ml且小于或等于1.50g/ml的多个颗粒，交联引发剂包含颗粒密度大于或等于0.90g/ml且小于或等于1.20g/ml的多个颗粒)。

对于干粉组合物的第二组分(例如，干粉混合物的第二粉末)还包含碱或碱性缓冲剂作为交联引发剂(例如，碳酸氢钠)的实施方案，这样的碱或碱性缓冲剂可以以任何合适的量存在。不希望受理论束缚，碱或碱性缓冲剂的量可能影响干粉组合物的反应性，例如使干粉状组合物交联所花费的测量的时间，这将在下面更详细地说明。因此，在某些实施方案中，当将干粉组合物施加至出血/创伤部位时，选择碱或碱性缓冲剂的量以促进或延迟止血可能是有利的。

干粉组合物可以以多个合适量中的任一者包含碱或碱性缓冲剂。例如，在某些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)的第二组分以以下量包含碱***联引发剂：大于或等于1重量％、大于或等于5重量％、大于或等于10重量％、大于或等于15重量％、大于或等于20重量％、大于或等于25重量％、大于或等于30重量％、大于或等于35重量％、或者大于或等于40重量％。在某些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)的第二组分以以下量包含碱***联引发剂：小于或等于45重量％、小于或等于40重量％、小于或等于35重量％、小于或等于30重量％、小于或等于25重量％、小于或等于20重量％、小于或等于15重量％、小于或等于10重量％、或者小于或等于5重量％。上述范围的组合也是可能的(例如，干粉混合物以大于或等于1重量％且小于或等于45重量％的量包含碱***联引发剂，干粉混合物以大于或等于25重量％且小于或等于35重量％的量包含交联引发剂)。

根据一个具体的非限制性实施方案，干粉组合物(例如，干粉混合物)包含含有PEG(SS)2的第一组分(例如，第一干粉)以及含有白蛋白和碳酸氢钠的第二组分(例如，第二干粉)，其中PEG(SS)2、白蛋白和碳酸氢钠的质量比相应地为1:2:1.3(例如，按质量计23重量％的PEG(SS)2、按质量计47重量％的白蛋白和按质量计30重量％的碳酸氢钠)。

在某些实施方案中，本文中所使用的第一组分(例如，第一干粉如PEG(SS)2)和/或第二组分(例如，第二干粉如白蛋白)可以具有微米尺度上的数均颗粒尺寸(例如，平均截面最大颗粒直径)。在一些实施方案中，第一组分和/或第二组分可以包括数均颗粒尺寸(例如，数均颗粒直径)在1微米至1000微米范围内的粉末。在一些实施方案中，第一组分和/或第二组分可以包括数均颗粒尺寸(例如，数均颗粒直径)在10微米至500微米范围内的粉末。第一组分和/或第二组分的数均颗粒尺寸可以使用光谱技术例如DLS、SEM和/或TEM来确定，如上所述。

在上述实施方案的任一者中，干粉交联性止血组合物(例如，干粉交联性止血混合物)可以包含用于多种目的的其他活性剂或成分，例如允许另外的血液吸收的生物材料例如交联明胶或淀粉颗粒、加速血液凝结的生物制剂例如凝血酶、或者多种合适的抗微生物剂中的任一者。

使干粉组合物交联所花费的时间可以确定当将干粉施加至出血/创伤部位时组合物形成止血水凝胶有多快。干粉状组合物在施加至出血/创伤部位时在相当短的时间内交联以快速促进止血可能是有益的。在一些方面中，根据出血/创伤部位的位置和/或患者的状态，延迟止血水凝胶的形成可能是有益的。如本文中所使用的“测量的交联时间”通过以下来确定：首先如下将干粉组合物施加至容纳全血或0.9％生理盐水溶液的小瓶中：在37℃下，向调节至60RPM的搅拌板上的包括3mm×12.7mm VWR^TM品牌黄色微型搅拌棒(VWR^TMbrand Yellow Micro Stir Bar)的15.5mm×50mm Fisherbrand^TM小瓶中添加631微升全血和33微升0.2M CaCl₂或者664微升0.9％生理盐水；向其中添加166mg干粉组合物(根据需要轻轻振荡以防止粉末粘着至小瓶的侧面)；在添加干粉组合物时记录初始时间(T₀)，并且当凝胶化导致搅拌棒停止旋转时或当发生凝胶化时(如由稠度的明显变化所指示的)，停止计时器(在T_F时)。搅拌棒可能不会达到完全停止。如果搅拌棒持续超过3分钟而没有稠度的明显变化，则记录“>3分钟”的时间，但是如果操作者观察到指示凝胶形成的稠度的明显变化，则记录这样的观察的时间并停止测试，即使在所有情况下搅拌棒可能都不完全停止。测量的交联时间为计时器停止时的时间减去初始时间。

干粉组合物可以具有多个合适的测量的交联时间中的任一者。在一些实施方案中，例如，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒、大于或等于50秒、大于或等于100秒、大于或等于150秒、大于或等于200秒、大于或等于250秒、大于或等于300秒、大于或等于350秒、大于或等于400秒、或者大于或等于450秒。在某些实施方案中，干粉组合物的测量的交联时间可以小于或等于500秒、小于或等于450秒、小于或等于400秒、小于或等于350秒、小于或等于300秒、小于或等于250秒、小于或等于200秒、小于或等于150秒、小于或等于100秒、或者小于或等于50秒。上述范围的组合也是可能的(例如，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于600秒，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于150秒)。

在一些实施方案中，干粉组合物的测量的交联时间可以取决于蛋白质的类型和/或蛋白质的来源。例如，当蛋白质包含白蛋白时，测量的交联时间可以取决于白蛋白的来源。在某个非限制性实施方案中，例如，蛋白质包含牛血清白蛋白，并且测量的交联时间大于或等于30秒且小于或等于50秒。在另一个非限制性实施方案中，蛋白质包含人血清白蛋白，并且测量的交联时间大于40秒且小于60秒。在又一个非限制性实施方案中，蛋白质可以包含重组人白蛋白，并且测量的交联时间大于或等于30秒且小于或等于70秒。

在某些实施方案中，干粉组合物的测量的交联时间可以取决于干粉组合物添加至其中的介质。例如，在一些实施方案中，如与生理盐水(即，在去离子水中的0.90％w/vNaCl)相比，干粉组合物在与全血混合时的测量的交联时间是不同的。例如，在一些实施方案中，当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒、大于或等于50秒、或者大于或等于100秒。在某些实施方案中，当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间小于或等于150秒、小于或等于100秒、或者小于或等于50秒。上述范围的组合也是可能的(例如，当将干粉组合物添加至全血中时，干粉的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于150秒，当将干粉添加至血液中时，干粉的交联时间大于或等于50秒且小于或等于100秒)。根据某些实施方案，由于在血液中存在另外的蛋白质(例如，白蛋白)和/或细胞组分，因此如与其他介质(例如，盐水)相比，干粉组合物在血液中可以以显著更快的速率交联。

根据某些实施方案，当将干粉组合物添加至生理盐水中时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒、大于或等于50秒、大于或等于100秒、大于或等于150秒、或者大于或等于200秒。在一些实施方案中，当将干粉组合物添加生理盐水中时，干粉组合物的交联时间小于或等于250秒、小于或等于200秒、小于或等于150秒、小于或等于100秒、或者小于或等于50秒。上述范围的组合也是可能的(例如，当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于250秒，当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于50秒且小于或等于150秒)。

如以上所说明的，干粉组合物的测量的交联时间可以受干粉组合物的反应性粉末的某些特性(例如，颗粒尺寸和/或颗粒密度)影响。例如，在一些实施方案中，蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米、大于或等于150微米、或者大于或等于200微米的颗粒组成，并且当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于75秒，或者在另一些实施方案中大于或等于75秒且小于或等于150秒。在一些实施方案中，蛋白质基本上由颗粒尺寸小于或等于250微米、小于或等于200微米、或者小于或等于150微米的颗粒组成，并且当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

在一些实施方案中，蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米、大于或等于150微米、或者大于或等于200微米的颗粒组成，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于100秒，或者在另一些实施方案中大于或等于100秒且小于或等于150秒。在一些实施方案中，蛋白质基本上由颗粒尺寸小于或等于250微米、小于或等于200微米、或者小于或等于150微米的颗粒组成，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

在某些实施方案中，蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.35g/ml、或者大于或等于0.40g/ml、或者大于0.50g/ml、或者大于0.60g/ml的多个颗粒，并且当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于75秒，或者在另一些实施方案中大于或等于75秒且小于或等于150秒。在一些实施方案中，蛋白质包含振实颗粒密度小于或等于0.45g/ml或者小于或等于0.40g/ml的多个颗粒，并且当将干粉组合物添加至全血中时，组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于75秒，或者在另一些实施方案中大于或等于75秒且小于或等于150秒。

在一些实施方案中，蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.35g/ml、或者大于或等于0.40g/ml、或者大于0.50g/ml、或者大于0.60g/ml的多个颗粒，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于100秒，或者在另一些实施方案中大于或等于100秒且小于或等于150秒。在一些实施方案中，蛋白质包含振实颗粒密度小于或等于0.45g/ml或者小于或等于0.40g/ml的多个颗粒，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间可以大于或等于15秒且小于或等于100秒，或者在另一些实施方案中大于或等于100秒且小于或等于150秒。

在某些情况下，干粉组合物的测量的交联时间可以受碱或碱性缓冲剂的相对量影响。例如，在某些实施方案中，干粉组合物可以包含交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)，并且由于溶液的pH值的变化，交联引发剂的量可能影响组合物在各种介质(例如，血液溶液、盐水溶液)中交联所花费的时间。在一些实施方案中，干粉包含按质量计大于或等于1重量％、大于或等于5重量％、大于或等于10重量％、大于或等于15重量％、大于或等于20重量％、大于或等于25重量％、大于或等于30重量％、大于或等于35重量％、或者大于或等于40重量％的碱或碱性缓冲剂，并且当将干粉组合物添加至全血中时，组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于150秒。在一些实施方案中，干粉包含按质量计小于或等于45重量％、小于或等于40重量％、小于或等于35重量％、小于或等于30重量％、小于或等于25重量％、小于或等于20重量％、小于或等于15重量％、小于或等于10重量％、或者小于或等于1重量％的碱或碱性缓冲剂，并且当将干粉组合物添加至全血中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于150秒。

在一些实施方案中，干粉组合物包含按质量计大于或等于1重量％、大于或等于5重量％、大于或等于10重量％、大于或等于15重量％、大于或等于20重量％、大于或等于25重量％、大于或等于30重量％、大于或等于35重量％、或者大于或等于40重量％的碱或碱性缓冲剂，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于250秒，或者在另一些实施方案中大于或等于250秒且小于或等于400秒。在一些实施方案中，干粉组合物包含按质量计小于或等于45重量％、小于或等于40重量％、小于或等于35重量％、小于或等于30重量％、小于或等于25重量％、小于或等于20重量％、小于或等于15重量％、小于或等于10重量％、或者小于或等于1重量％的碱或碱性缓冲剂，并且当将干粉组合物添加至生理盐水中时，干粉组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于250秒。

本文还公开了用于控制出血的方法，所述方法可以使用但不一定限于上述止血材料。例如，在一些实施方案中，所述方法包括将上述可交联干粉组分中的任一者施加至出血/创伤部位(例如，出血组织)。在某些实施方案中，在暴露于出血/创伤部位中的水性液体时，可交联干粉交联从而形成能够使出血/创伤部位处的出血停止和/或减少的止血水凝胶。

例如，图1示出了用于由干粉状混合物形成止血水凝胶的示例性方法中的步骤。在方法100中，步骤110包括将第一组分(例如，第一干粉)和第二组分(例如，第二干粉)混合以形成干粉组合物(例如，干粉混合物)。步骤120包括将干粉组合物(例如，干粉混合物)施加至出血/创伤部位，以及步骤130包括使干粉组合物(例如，干粉混合物)在暴露于出血/创伤部位中的水性液体时交联成止血水凝胶，其中止血水凝胶能够使出血/创伤部位处的出血停止和/或减少。或者(未图示)，在一些实施方案中，第一粉末组分和第二粉末组分可以在没有预先形成粉末混合物的情况下同时或顺序地单独施加至该部位。

在一些实施方案中，止血水凝胶(例如，由将干粉组合物施加至出血/创伤部位产生的)可以通过使用来自Rheolution,Inc.(蒙特利尔，魁北克，加拿大)的ElastoSens^TMBio²仪器的一个或更多个测量的粘弹性特性来表征。在某些实施方案中，例如，ElastoSens^TM Bio²仪器可以用于测量例如剪切弹性模量(G’)、凝胶化速率(dG’/dt)和/或其他相关的粘弹性特性。在一些实施方案中，当干粉组合物与流体水合并聚合时，剪切弹性模量(G’)可以作为时间的函数来测量。在一些实施方案中，止血水凝胶具有足够大的剪切弹性模量以防止或减少在施加至出血/创伤部位之后止血水凝胶的弹性变形可能是有益的。在某些实施方案中，止血水凝胶具有足够快的凝胶化速率以在将干粉组合物施加至出血/创伤部位时快速促进止血可能是有益的。

ElastoSens^TM Bio²仪器可以根据以下程序操作。首先使用提供的塑料校准插件和相关仪器软件(ElastoView^TM，版本18.12)根据标准校准程序对ElastoSens^TM Bio²仪器进行校准(例如，使用的每一天)。在校准之后，然后将样品保持器放置在37℃下的培养箱中20分钟。将样品保持器放入仪器的热室中并固定，使得样品保持器无法移动。使用相关仪器软件启动新测试。接着，将0.5g的干粉组合物称重并倒入样品保持器中。然后用37℃的水合流体(例如生理盐水或全血)填充单移液管或多通道移液管，然后以圆周运动将该水合流体释放到样品保持器中，以确保所有粉末被水合流体均匀覆盖。在样品装载完成之后，关闭仪器的盖子并立即开始测试。

止血水凝胶可以具有多个剪切弹性模量中的任一者。根据某些实施方案，例如，止血水凝胶的最大剪切弹性模量(G’)可以大于或等于1000Pa、大于或等于2000Pa、大于或等于3000Pa、大于或等于4000Pa、大于或等于5000Pa、大于或等于6000Pa、大于或等于7000Pa、大于或等于8000Pa、大于或等于9000Pa、大于或等于10000Pa、大于或等于11000Pa、大于或等于12000Pa、大于或等于13000Pa、大于或等于14000Pa、大于或等于15000Pa、大于或等于16000、大于或等于18,000、或者大于或等于19000Pa。在某些实施方案中，止血水凝胶的剪切弹性模量小于或等于20000Pa、小于或等于19000Pa、小于或等于18000Pa、小于或等于17000Pa、小于或等于16000Pa、小于或等于15000Pa、小于或等于14000Pa、小于或等于13000PA、小于或等于12000Pa、小于或等于11000Pa、小于或等于10000Pa、小于或等于9000Pa、小于或等于8000Pa、小于或等于7000Pa、小于或等于6000Pa、小于或等于5000Pa、小于或等于4000Pa、小于或等于3000Pa或者小于或等于2000Pa。上述范围的组合也是可能的(例如，止血水凝胶的剪切弹性模量大于或等于1000Pa且小于或等于20000Pa，止血水凝胶的剪切弹性模量大于或等于4000Pa且小于或等于10000Pa)。其他范围也是可能的。

干粉组合物可以具有多个合适的凝胶化速率中的任一者。如本文所用，术语“凝胶化速率”是指测量为剪切弹性模量的导数相对于时间的导数(dG’/dt)的水凝胶形成随时间而发生的速度。在一些实施方案中，例如，干粉组合物的凝胶化速率大于或等于20Pa/秒、大于或等于50Pa/秒、大于或等于100Pa/秒、大于或等于150Pa/秒、大于或等于200Pa/秒、大于或等于250Pa/秒、大于或等于300Pa/秒、大于或等于350Pa/秒、大于或等于400Pa/秒、或者大于或等于450Pa/秒。在某些实施方案中，干粉组合物的凝胶化速率小于或等于500Pa/秒、小于或等于450Pa/秒、小于或等于400Pa/秒、小于或等于350Pa/秒、小于或等于300Pa/秒，小于或等于250Pa/秒、小于或等于200Pa/秒、小于或等于150Pa/秒、小于或等于100Pa/秒、或者小于或等于50Pa/秒。上述范围的组合也是可能的(例如，干粉组合物的凝胶化速率大于或等于20Pa/秒且小于或等于500Pa/秒，干粉组合物的凝胶化速率大于或等于50Pa/秒且小于或等于250Pa/秒)。其他范围也是可能的。

根据某些实施方案，在交联时一次形成的本文中所述的止血水凝胶组合物的粘附性可以通过基于ASTM F2392-04(用于外科密封剂的标准测试方法(Standard Test Methodfor Surgical Sealants))的破裂压力模型来确定。根据某些实施方案，该测试被设计成确定使覆盖模拟液体漏出的密封剂贴片破裂所需的压力并间接测量密封剂对模拟组织的粘附特性。简而言之，如图7中所示组装压力计、注射泵和破裂固定装置。在ASTM F2392-04标准方案中更详细地描述了破裂固定装置。用已经用有色食品染料(每L2至3滴)染色的0.9％盐水填充所有管，使得管中不存在气泡。在管充满0.9％盐水之后，打开至所有管的管线并推动注射器，直至盐水开始从破裂固定装置的顶部孔中出来。接着，切割适当尺寸的胶原蛋白片，然后在500mL烧杯中的去离子水中将其冲洗至少三次以除去甘油。将胶原蛋白切割成2英寸宽的条，并转移至新的500mL去离子水烧杯中以浸泡至少十分钟。接着，将破裂固定装置的顶端移开，并将单片胶原蛋白放置在破裂固定装置的开口上方。然后将破裂固定装置的顶端放置在胶原蛋白上方并紧紧固定。使用破裂缺陷针(例如，如图7中所示)来通过将针笔直向下刺入破裂固定装置中的孔的中心并笔直向上返回而在胶原蛋白的中心创建单个缺陷。然后将破裂圆柱件(例如，如图7中所示)放置在固定装置的在胶原蛋白顶部上的顶端上。将干粉组合物称重166mg的量并倒入破裂圆柱件中。接着，将250微升的盐水移液到圆柱件中，直接到干粉组合物上。紧接在将盐水移液之后，将破裂柱塞(例如，如图7中所示)放入破裂圆柱件中，放置在水合组合物的顶部上。使水合组合物聚合2.5分钟。接着，通过按住破裂柱塞的顶部并将圆柱件笔直向上拉出并离开破裂固定装置的顶表面来移除破裂圆柱件。在将圆柱件从破裂固定装置中释放之后，将柱塞和圆柱件倾斜并升起至一侧，然后向上并远离聚合组合物。然后检查样品以确保圆柱件和/或柱塞的移除不破坏聚合组合物。然后使用计算机和合适的软件(例如，Ω数字传感器应用(Omega Digital TransducerApplication),v.2.3.0.300)来记录压力读数。观察聚合组合物直至样品和/或基材失效，出现大的压降，或者压力达到平稳阶段持续30秒。如果胶原蛋白与材料撕裂分离，则发生基材失效。如果聚合组合物中存在缺陷，则发生内聚失效。如果胶原蛋白和聚合组合物从缺陷部位撕裂开，则发生内聚失效和基材失效。如果材料与基材界面之间存在缺陷，则发生粘附失效。

在某些实施方案中，通过这样的测试测量的止血水凝胶的破裂压力大于或等于10mm Hg、大于或等于50mm Hg、大于或等于100mm Hg、大于或等于150mm Hg、大于或等于200mm Hg、大于或等于250mm Hg、大于或等于300mm Hg、或者大于或等于350mm Hg。在某些实施方案中，止血水凝胶的破裂压力小于或等于400mm Hg、小于或等于350mm Hg、小于或等于300mm Hg、小于或等于250mm Hg、小于或等于200mm Hg、小于或等于150mm Hg、小于或等于100mm Hg、或者小于或等于50mm Hg。上述范围的组合也是可能的(例如，止血水凝胶的破裂压力大于或等于10mm Hg且小于或等于350mm Hg)。

根据某些实施方案，止血水凝胶组合物的止血效率可以在受控出血的动物模型中通过在施加干粉混合物止血剂时实现止血所需的手动施加压力的循环数来确定，如上所述。在一些实施方案中，在施加干粉混合物止血剂时实现止血所需的压力循环数大于或等于1个循环、大于或等于2个循环、或者大于或等于3个循环。根据某些实施方案，在施加干粉混合物止血剂时实现止血所需的压力循环数小于或等于4个循环、小于或等于3个循环、或者小于或等于2个循环。这些范围的组合也是可能的(例如，在施加干粉混合物止血剂时实现止血所需的压力循环数大于或等于1个循环且小于或等于3个循环)。

根据某些实施方案，止血水凝胶组合物的止血效率还可以通过在施加本文中所述的干粉混合物止血剂时实现止血所花费的时间来确定。根据某些实施方案，在施加干粉混合物止血剂时实现止血所花费的时间小于或等于2.5分钟、小于或等于2.0分钟、小于或等于1.5分钟、小于或等于1.0分钟、小于或等于0.5分钟、或者小于或等于0.2分钟。

在一些实施方案中，止血水凝胶组合物的止血效率还可以通过在施加本文中所述的干粉混合物止血剂时实现并保持止血的经治疗的缺陷的百分比来确定。根据一些实施方案，在施加干粉混合物时实现并保持止血的经治疗的缺陷的百分比大于或等于70％、大于或等于75％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％、大于或等于95％、或者大于或等于99％，或者为100％。

在某些实施方案中，干粉组合物(例如，干粉混合物)可以通过多种合适的方法中的任一者来制备和/或混合。例如，在一些实施方案中，干粉混合物可以通过球磨来制备(例如，干粉混合物可以在球磨机中进行研磨)。在某些实施方案中，干粉混合物可以通过用研钵和研杵进行研磨来制备和/或混合。

根据某些实施方案，干粉组合物(例如，干粉混合物)可以作为经密封的、混合的粉末提供(例如，经包装的)。例如，在一些情况下，干粉混合物以小瓶和/或安瓿(例如，经火焰密封的小瓶和/或安瓿)提供。在某些实施方案中，包含干粉混合物的小瓶和/或安瓿可以附接至能够喷洒粉末(例如，喷洒到出血/创伤部位上)的喷雾器。在又一些实施方案中，干粉状组分可以形成为一种或两种组分糊剂、油灰或蜡形式以用于用作交联修补/填充材料—例如在骨出血应用中。

本文中所述的干粉状止血组合物可以以多种合适的形式中的任一者提供。在一些实施方案中，干粉状止血组合物包含至少第一干粉和第二干粉(以及任选地第三干粉等)。第一干粉可以包含上述第一组分。例如，在一些实施方案中，第一干粉包含含有亲电基团的多官能化基于聚环氧烷的聚合物(例如PEG(SS)2)。第二粉末可以包含上述第二组分。例如，第二干粉可以包含蛋白质(例如，白蛋白)。

在一些实施方案中，干粉状止血组合物包含至少一种复合粉末。例如，干粉状止血组合物可以包含作为上述组分中的一些或全部的复合物的单一干粉(例如，包含涂覆在亲电组分(例如PEG(SS)2)上的亲核组分(例如，白蛋白)的颗粒的单一干粉)。这样的涂覆颗粒的粉末可以例如通过使用组分在其中不反应的溶剂(例如，非水性溶剂)进行喷涂来制备。在一些实施方案中，干粉状组合物包含多种干粉(例如，第一干粉和第二干粉)的干粉混合物。在另一些实施方案中，第一干粉和第二干粉作为分离的、未混合的粉末(例如，如经包装的)提供，并且在使用之前或使用时(例如，在施加至出血/创伤部位之前或在施加至出血/创伤部位时)组合。

在在干粉状止血组合物中存在交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的实施方案中，交联引发剂可以以多种合适的形式中的任一者并入。例如，在一些实施方案中，第一干粉包含交联引发剂。在一些这样的实施方案中，所述组合物包含含有这样的第一组分的第一干粉，所述第一组分包含反应性亲电化合物(例如，经亲电基团官能化的多官能化基于聚环氧烷的聚合物)和交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的粉末混合物或复合颗粒。在一些实施方案中，第一干粉包含喷涂有交联引发剂的反应性亲电化合物的颗粒，或者反之亦然。在一些实施方案中，第二干粉包含交联引发剂。在一些这样的实施方案中，所述组合物包含含有这样的第二组分的第二干粉，所述第二组分包含反应性亲核化合物(例如，蛋白质如白蛋白)和交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的粉末混合物或复合颗粒。在一些实施方案中，第二干粉包含喷涂有交联引发剂的反应性亲核化合物的颗粒，或者反之亦然。

在一些实施方案中，交联引发剂作为与以上反应性亲电化合物(例如，PEG(SS)2)或反应性亲核化合物(例如，白蛋白)分离的粉末提供。例如，在一些实施方案中，干粉状止血组合物包含含有第一反应性亲电组分的第一干粉、含有反应性亲核化合物(例如，蛋白质如白蛋白)的第二干粉和含有交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的第三干粉。第一干粉、第二干粉和第三干粉可以单独包装或者组合为干粉混合物。

在一些实施方案中，干粉状止血组合物包含含有由反应性亲核化合物、交联引发剂和反应性亲电化合物形成的复合颗粒的单一干粉。例如，干粉状止血组合物包含由涂覆有交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)进而涂覆有亲电组分(例如，PEG(SS)2)的亲核组分(例如，白蛋白)形成的颗粒的单一干粉。组分的其他配置也是可能的。例如，这样的涂覆颗粒的粉末可以通过例如使用组分在其中不反应的溶剂(例如非水性溶剂)进行喷涂来制备。

在某些实施方案中，在将干粉混合物施加至出血/创伤部位之前减少组合物的某些组分之间的物理接触可能是有利的。在一些实施方案中，例如，在将干粉混合物施加至出血/创伤部位之前，可以减少多官能化聚合物组合物(例如，PEG(SS)2)与干粉状组合物的一种或更多种组分(例如交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)或蛋白质(例如，白蛋白))之间的物理接触。在一些实施方案中，例如，减少多官能化聚合物组合物与交联引发剂之间的物理接触可以避免在储存期间可能发生的二者之间的化学反应，从而增加干粉组合物的总储存期限。如本领域普通技术人员将理解的，在一些实施方案中，多官能化聚合物组合物(例如，PEG(SS)2)为温度和/或水分敏感的。例如，在某些非限制性实施方案中，多官能化聚合物组合物中的一个或更多个酯键可以在水分(例如，大气中固有的)的存在下水解，在一些实施方案中，通过交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)的存在促进和/或加速所述水解。因此，在某些实施方案中，减少多官能化聚合物组合物与交联引发剂之间的物理接触可以抑制在产品储存期间发生的这种水解，因此增加干粉组合物的总储存期限。在一些实施方案中，减少多官能化聚合物组合物与蛋白质(例如，白蛋白)之间的物理接触以防止在多官能化聚合物组合物与蛋白质内存在的固有水分接触时可能发生的水解可能是有利的。

在某些实施方案中，减少物理接触包括降低(或消除)多官能化聚合物组合物与干粉状组合物的一种或更多种组分(例如交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)或蛋白质(例如，白蛋白))之间的表面积(例如，接触点)。在一些实施方案中，例如，可以操纵蛋白质和/或交联引发剂使得多官能化聚合物组合物与交联引发剂之间存在有限的物理接触。根据一些实施方案，例如，在与多官能化聚合物组合物混合之前，可以将蛋白质与交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)辊压实和/或造粒。在另一些实施方案中，在与多官能化聚合物组合物混合之前，可以将蛋白质喷涂到交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)上和/或上方，使得在混合时，多官能化聚合物组合物在储存期间基本上仅与蛋白质接触而不与交联引发剂接触。

在某些实施方案中，可以操纵多官能化聚合物组合物使得多官能化聚合物组合物与干粉状组合物的一种或更多种其他组分(例如，交联引发剂和/或蛋白质)之间存在有限的物理接触。在一些实施方案中，例如，可以用惰性材料涂覆多官能化聚合物组合物。在一些实施方案中，惰性材料可以为聚合物。可以使用适用于涂覆并且将不会破坏或显著降低多官能化聚合物组合物的反应性的多种合适的聚合物中的任一者。合适的聚合物包括可生物降解的、生物相容的和/或可溶的或可水分散的那些聚合物。在一些实施方案中，例如，这样的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在某些情况下，止血制品包含与填塞装置一起使用、与填塞装置接触或以其他方式与填塞装置相关联的粉状止血组合物。与单独使用干粉状止血组合物相比，在由于止血组合物的组分的交联而形成水凝胶时，使用填塞物将反应性干粉状止血组合物施加至出血伤口可以使出血/创伤部位处的出血进一步减少或停止。在一些情况下，填塞物的存在可以改善干粉状止血组合物在发生高流量出血的应用中的效力。在一些实施方案中，填塞物为可生物降解的填塞物。在一些情况下，将反应性干粉状止血组合物与可生物降解的填塞物组合可以提供可以容易地施加至伤口或出血部位同时改善反应性止血剂的某些性能方面的止血装置。例如，在一些情况下，施加与可生物降解的填塞物接触的干粉状止血组合物可以减轻聚合的止血组合物与例如不可生物降解的施加器或用于以其他方式接触止血组合物的材料(例如纱布)之间的粘附。

在一些情况下，与填塞物一起使用(例如，与填塞物接触)的反应性干粉状止血组合物为上述干粉状止血组合物中的一者。例如，在一些实施方案中，包含含有双官能化聚合物(例如，PEG(SS)2)的第一组分和含有蛋白质(例如，白蛋白)的第二组分的干粉状止血组合物与填塞物接触。

填塞物可以包含多种合适的材料中的任一者。在某些情况下，填塞物呈具有任何合适的形状因数或长径比的泡沫的形式。例如，填塞物可以呈片或层的形式。在一些情况下，填塞物为胶原蛋白(例如，胶原蛋白泡沫)或者包含胶原蛋白(例如，胶原蛋白泡沫)。一种这样的含胶原蛋白的填塞物为Ultrafoam^TM填塞物。在另一些情况下，填塞物为明胶(例如，明胶泡沫)或者包含明胶(例如，明胶泡沫)。一种这样的含明胶的填塞物为Gelfoam^TM。在某些实施方案中，填塞物包含羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)。在一些实施方案中，填塞物包含多糖。作为一个实例，在一些实施方案中，填塞物包含淀粉泡沫。在某些实施方案中，淀粉泡沫可以为可降解的、可分散的和/或可溶的。与填塞物(例如，Ultrafoam^TM填塞物、包含淀粉泡沫的填塞物等)接触的反应性干粉状止血组合物可以定位成相对接近填塞物的表面。例如，在一些情况下，反应性干粉状止血组合物主要与填塞物的外表面接触。在某些实施方案中，反应性干粉状止血组合物包含在填塞物内(例如，填塞物浸渍有反应性干粉状止血组合物)。

在一些实施方案中，反应性干粉状止血组合物在与填塞物不同的时间施加至出血/创伤部位。例如，在一些实施方案中，将干粉状止血组合物施加至出血/创伤部位，随后将填塞物施加至出血/创伤部位(任选地在将稳定或间歇的手动压力施加至填塞物的情况下)。然而，在某些情况下，将反应性干粉状止血组合物和填塞物(例如，包含干粉状止血组合物)同时施加至出血/部位。

实施例1

以下实施例描述了基于PEG(SS)2的干粉混合物在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。通过将PEG(SS)2(119mg)、牛血清白蛋白(BSA)(228mg)和153mg碳酸氢钠(153mg)以1:2:1.3的质量比混合来制备干粉混合物。测试该材料在猪脾活组织检查缺陷出血模型中的止血效力。简而言之，在脾中制造深度为约5mm的10mm直径活组织检查缺陷。接着，将0.5g的干粉混合物施加至缺陷，并将3cm×3cm的Ultrafoam片放置在粉末的顶部上，以防止粉末粘着至用于施加压力的纱布上。在三十秒填塞物或压力循环之后评估出血的停止。与其他市售止血剂相比，干粉混合物具有改善的效力(参见表1)。该材料始终起作用(在一个压力循环中十分之九)并牢固地粘附至组织。

表1.基于PEG(SS)2的干粉混合物在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。

实施例2

以下实施例描述了实施例1中制备的基于PEG(SS)2的干粉混合物在肝素化猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。使用肝素来模拟心血管手术期间临床相关的凝血障碍和肝素化。简而言之，给予150U肝素/kg的初始静脉团注(IV bolus)以将活化凝血时间(activated clotting time，ACT)增加至约2至3×基线。干粉混合物的测试按照实施例1中的描述，并将结果与其他市售止血剂进行比较(参见表2)。干粉混合物在一个压力循环中始终起作用并牢固地粘附至组织。干粉混合物在肝素化模型中的效力与在实施例1中描述的非肝素化模型中的效力相似。相比之下，竞争产品在肝素化模型中的效力降低。

表2.基于PEG(SS)2的干粉混合物在肝素化猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。

实施例3

以下实施例描述了实施例1中制备的基于PEG(SS)2的干粉混合物在肝素化猪脾擦伤模型中的止血效力。擦伤是在0.5”×0.5”的区域上使用电烙器垫的粗糙表面制造的，并产生了渗出性出血。使用肝素来模拟心血管手术期间临床相关的凝血障碍和肝素化。简而言之，给予150U肝素/kg的初始静脉团注以将活化凝血时间(ACT)增加至约2至3×基线。将五百毫克的干粉混合物撒在出血区域上，不应用填塞物或压力循环，并在初始30秒之后评估止血。如果实现止血，则使用两分钟观察期来评估再出血。如果实现并保持止血，则用盐水冲洗创伤部位并重新评估止血。将结果与其他市售止血剂进行比较(参见表3)。干粉混合物比竞争产品更好地起作用并牢固地粘附至组织。

表3.基于PEG(SS)2的干粉混合物在肝素化猪脾擦伤模型中的止血效力。

实施例4

以下实施例描述了实施例1中制备的基于PEG(SS)2的干粉混合物在体外破裂压力模型(基于ASTM F2392-04；用于外科密封剂的标准测试方法)中的密封剂特性的证明。该测试被设计成确定使覆盖模拟液体漏出的密封剂贴片破裂所需的压力，并间接测量密封剂对模拟组织的粘附特性。简而言之，将水合胶原蛋白套管膜固定在破裂压力固定装置中，并使用3-0RB1缝合针创建孔。将干粉混合物施加至膜并用盐水水合。注射泵以2ml/分钟的流量向固定装置供应盐水，并记录失效时的破裂压力。在量和固化时间两个条件下测试的材料表现出密封剂特性(参见表4)。

表4.基于PEG(SS)2的干粉混合物在破裂压力模型中的密封剂特性。

实施例5

以下实施例描述了PEG(SS)2干粉组合物在猪脾活组织检查缺陷出血模型(改变的湿场模型)中的止血效力。如先前在实施例1中所描述的测试实施例1中制备的材料在猪脾活组织检查缺陷出血模型中的止血效力。然而，为了增大实际手术场景中的止血挑战，将材料施加至活跃出血部位，而不是在放置之前将缺陷吸干。简而言之，在脾中制造深度为约5mm的10mm直径活组织检查缺陷。使该缺陷充满血液，然后将0.5g的反应性粉末混合物施加至缺陷，并将3cm×3cm的Ultrafoam^TM片或包含淀粉泡沫的填塞物放置在粉末的顶部上以防止粉末粘着至用于施加填塞物的纱布上。在30秒填塞物循环之后评估出血的停止。与其他市售止血剂相比，干反应性粉末混合物具有改善的效力，如由图2A中实现止血的减少的时间以及图2B中止血之后2分钟观察期间较少百分比的再出血所示。

实施例6

以下实施例描述了PEG(SS)2干粉组合物在体外破裂压力模型(例如，改变的湿场模型)中的密封剂特性的评估。如先前在实施例4中所描述的在体外破裂压力模型(基于ASTM F2392-04；用于外科密封剂的标准测试方法)中测试实施例1中制备的材料。然而，为了增大粘附挑战，在血液层已经在胶原蛋白膜上而不是在放置之前将膜吸干的情况下施加该材料。将含枸橼酸盐的全羊血(0.3ml)施加至胶原蛋白膜的表面(参见图4A)。该量具有约1.5mm的深度。将实施例1中制备的材料施加至血液层并使其固化5分钟(参见图4B和图4C)。注射泵以2ml/分钟的流量向固定装置供应盐水，并测量失效时的破裂压力。如图3中所示，该材料通过血液层表现出密封剂特性，并且表现得优于市售止血剂几个数量级。

实施例7

以下实施例描述了PEG(SS)2干粉组合物的测量的交联时间。在如上所述的测量的交联时间测定中对实施例1中制备的材料的交联速率进行测试。简而言之，将664微升的盐水添加至15.5mm×50mm小瓶中并用3mm×12.7mm微型搅拌棒以60rpm进行搅拌。然后，将166mg的粉状材料添加至小瓶中并启动计时器。交联时间测量为搅拌棒由于交联水凝胶的形成而停止时的时间。在盐水和重新钙化的含枸橼酸盐的全羊血(631微升的血液和33微升的0.2M CaCl₂)二者中测量交联时间。如表5中所示，在37℃下，材料在血液中的测量的交联时间比在盐水中更快。

表5：PEG(SS)2干粉材料在血液和盐水中的测量的交联时间。

实施例8

以下实施例描述了碱的量对PEG(SS)2干粉组合物的测量的交联时间的影响。通过将PEG(SS)2(119mg)、牛血清白蛋白(BSA)(228mg)和不同量的碳酸氢钠和/或氯化钙(CaCl₂)混合来制备干粉材料。使用氯化钙以保持组成比固定，包括盐浓度。如实施例7中所描述的测量测量的交联时间，并用表面电极测量水凝胶的所得pH。表6中的结果示出了碳酸氢钠含量对获得碱性pH和快速的测量的交联时间的重要性。

表6：碱的量对干粉材料的交联时间的影响。

实施例9

以下实施例描述了蛋白质颗粒尺寸和蛋白质颗粒密度对干粉组合物的测量的交联时间的影响。如实施例1制备材料，但使用不同颗粒尺寸和颗粒密度的BSA。具有不同颗粒尺寸的BSA通过筛分起始BSA粉末来获得。BSA粉末的颗粒密度通过先前描述的振实密度方法来测量，并且在0.62g/ml至0.69g/ml的范围内。较低密度的蛋白质颗粒通过将起始BSA粉末以30％w/v和7.5％w/v的浓度溶解在去离子水中，然后将溶液冻干来制备。对于30％w/v和7.5％w/v溶液，冻干的BSA粉末的所得振实密度分别为0.38g/ml和0.21g/ml。分别在如实施例4和实施例6中所描述的标准破裂强度模型和改变的湿场破裂强度模型中对反应性粉末进行测试。还如实施例8中所述的确定在血液和盐水中的测量的交联时间。结果表明，较小的颗粒尺寸和较低的颗粒密度在湿场破裂强度模型中具有降低的性能，这在标准模型中并不明显，如6A图和图6B中所示。此外，中等范围的颗粒尺寸显示出最快的测量的交联时间，如表7中所示。

表7：颗粒尺寸对干粉材料的交联时间的影响。

实施例10

以下实施例描述了使用多种类型的白蛋白对干粉材料的测量的交联时间(如实施例8中所确定的)的影响。如实施例1制备材料，但使用来自不同来源的白蛋白，包括牛血清白蛋白、人血清白蛋白和各种来源的重组人白蛋白。用于反应性粉末材料中的所有种类的白蛋白均交联成组织粘附性水凝胶。如图5中所示，混合物的在血液中的测量的交联时间不同，这可能是由于白蛋白的不同颗粒尺寸和/或密度。

实施例11

以下实施例描述了由改变干粉混合物的组分的比率产生的多种水凝胶特性的比较。如表8中所示配制多种干粉混合物(即，样品)。将牛血清白蛋白(BSA)和PEG(SS)2颗粒筛分以除去颗粒尺寸大于500微米的颗粒。

表8：干粉状混合物的组分的量。

针对下面所讨论的每个参数所报告的并在表9和10中示出的实验值是多次试验(n)的平均值，如各表中所示。

如本文中所述评估每个样品的测量的交联时间。样品1至6、8、9和11的测量的交联时间各自小于120秒。具有低的碳酸氢钠水平的样品7和10的交联时间大于其他样品(即，分别为约300秒和约120秒)。

评估每个样品的标准破裂强度。如与其他样品相比，样品7具有粘附失效和显著较低的破裂强度(即，约50mm Hg)，其他样品中的每一者的平均破裂强度均在大于100mm Hg至小于200mm Hg之间。

使用ElastoSens^TM Bio²仪器来评估样品的粘弹性特性。评估每个样品的最大剪切弹性模量(最大G’)。如与其他样品相比，样品7表现出显著更高的最大G’(即，约20000Pa)，其他样品中的每一者均在大于7500Pa至小于15000Pa之间。结果通常与样品中的碳酸氢钠的量相关，使得具有较少的碳酸氢钠(以及较多BSA和PEG(SS)2)的样品表现出更高的最大G’。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率(maximum gelation rate)(最大凝胶化速率(max gelation rate))。如与其他样品相比，样品7和8具有显著更低的最大凝胶化速率(即，小于100Pa/秒)，其他样品中的每一者的最大凝胶化速率均在大于125Pa/秒至小于325Pa/秒之间。二者均具有高的BSA/PEG(SS)2比率的样品9和11具有显著高于其他组的最大凝胶化速率(即，分别为约270Pa/秒和约325Pa/秒)。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率的时间(time of maximumgelation rate)(最大凝胶化速率的时间(time of max gelation rate))。该参数是水凝胶形成的最大速率出现时的时间。具有低的碳酸氢钠水平的样品7和10具有比其他样品(即，小于42秒)显著更慢的最大凝胶化速率的时间(即，分别为约62秒和约50秒)。结果通常与样品中的碳酸氢钠的量相关，使得具有较少的碳酸氢钠的样品花费更长时间达到最大凝胶化速率。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了达到5000Pa的G’的时间。该参数是止血水凝胶的剪切弹性模量为血凝块的4至5倍时的时间。如与其他样品相比，样品7和8花费更长时间(例如，大于75秒)达到5000Pa的G’，其他样品中的每一者均花费小于55秒达到5000Pa的G’。样品11具有最短的达到5000Pa的G’的时间(约23秒)。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了150秒时的剪切弹性模量(G’)。选择150秒的时间标记是因为其是西方破裂测试方法中允许水凝胶固化的时间。样品8在150秒时具有低的G’(即，约3500Pa)，而样品11在150秒时具有较高的G’(即，约11500Pa)。

还测量了样品的表面pH。具有低的碳酸氢钠水平的样品7和10具有低于其他组的表面pH值(即，分别为约6.5和约7)，其他组中的每一者的表面pH均大于约8。

表9：使用表8中的制剂获得的实验值。

表10：使用表8中的制剂确定的ElastoSens^TM Bio²实验值。

实施例12

以下实施例描述了由改变干粉混合物的组分的比率产生的多种水凝胶特性的比较。基于表11中所示的量配制多种干粉混合物(即，样品)。将牛血清白蛋白(BSA)颗粒筛分以除去颗粒尺寸大于500微米的颗粒。

表11：干粉状混合物的组分的相对量。

针对下面所讨论的每个参数所报告的并在表12和13中示出的实验值是多次试验(n)的平均值，如各表中所示。

如本文中所述评估每个样品的测量的交联时间。具有最低量的碳酸氢钠的样品1和7的测量的交联时间分别为约168秒和99秒。另外的样品的测量的交联时间在小于90秒至大于60秒之间。

评估了湿场破裂强度。所有样品均表现出在大于130mm Hg至小于210mm Hg之间的平均湿场破裂强度。

使用ElastoSens^TM Bio²仪器来评估样品的粘弹性特性。评估每个样品的最大剪切弹性模量(最大G’)。样品6具有最大量的碳酸氢钠(16.5重量％)和最低的最大G’值(约14000Pa)。其他样品的最大G’在小于18500Pa至大于14900Pa的范围内。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率(最大凝胶化速率)。具有最低量的碳酸氢钠的样品1和7具有较低的最大凝胶化速率(即，分别为约125Pa/秒和约145Pa/秒)。其他样品的最大凝胶化速率在小于235Pa/秒至大于195Pa/秒之间。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率的时间(最大凝胶化速率的时间)。如与其他样品相比，样品1和7具有更大的最大凝胶化速率的时间(各自为约52秒)，其他样品中的每一者的最大凝胶化速率的时间在大于32秒至小于41秒之间。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了达到5000Pa的G’的时间。样品1和7具有最长的达到5000Pa的G’的时间，分别在约56秒和约54秒。其他样品花费了32秒至39秒达到5000Pa的G’。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了150秒时的剪切弹性模量(G’)。样品1和7在150秒时具有最低的G’(即，分别为约11450Pa和约10350Pa)。样品2至6在150秒时的G’在小于13800Pa至大于11700Pa之间。

表12：使用表11中的制剂获得的实验值。

表13：使用表11中的制剂确定的ElastoSens^TM Bio²实验值。

实施例13

以下实施例描述了由改变干粉状混合物中的人血清白蛋白(HSA)的密度和颗粒尺寸产生的多种水凝胶特性的比较。使用具有如表14中所示的密度和颗粒尺寸的多种组合的HAS来制备干粉混合物(即，样品)。“低”密度组使用起始HSA粉末(例如，小于0.4g/ml)以及“高”密度组使用经辊压实的HSA粉末(大于0.5g/ml)。“低”颗粒尺寸组、“中”颗粒尺寸组和“高”颗粒尺寸组分别对应于筛分成小于106微米、106微米至250微米和250微米至500微米的颗粒尺寸目标的HSA粉末。

表14：干粉状混合物的组分的相对量。

针对下面列出的每个参数所报告的并在表15和16中示出的实验值是多次试验(n)的平均值，如各表中所示。

如本文中所述评估每个样品的测量的交联时间。具有低密度和较小尺寸的HSA颗粒的样品1位于液体的表面上，并且在180秒内未观察到交联。具有比样品1中的颗粒更大的低密度颗粒的样品2和3在小于60秒内交联。如与样品1相比，观察到样品2和3中的颗粒尺寸更好地渗透液体表面，并且由于颗粒是低密度的，因此其迅速溶解以参与交联反应。样品4也在小于60秒内交联。样品6、7和8各自具有大于100秒的交联时间，大概是由于颗粒的密度较高，其溶解得比低密度颗粒更慢。

评估了每个样品的湿场破裂强度。所有样品均表现出在90mm Hg至200mm Hg之间的平均湿场破裂强度。

使用ElastoSens^TM Bio²仪器来评估样品的粘弹性特性。评估了每个样品的最大剪切弹性模量(最大G’)。样品6的最大G’(例如，小于10000Pa)低于其他组，其他组中的每一者的最大G’在大于12500Pa至小于21000Pa之间。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率(最大凝胶化速率)。样品6具有最低的最大凝胶化速率(小于100Pa/秒)。其他样品的最大凝胶化速率在大于200Pa/秒至小于700Pa/秒之间。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了最大凝胶化速率的时间(最大凝胶化速率的时间)。如与其他样品相比，具有小于106微米的HSA颗粒的样品1和4具有更长的最大凝胶化速率的时间(分别为约53秒和约63秒)，其他样品中的每一者的最大凝胶化速率的时间在小于30秒至大于15秒之间。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了达到5000Pa的G’的时间。样品6具有最长的达到5000Pa的G’的时间(约90秒)，大概是由于较大密度的HSA颗粒的溶解度较慢。样品1和4二者均花费了大于40秒达到5000Pa的G’，大概是由于颗粒尺寸小。样品2、3、5、7和8在小于20秒内达到了5000Pa的G’。

还使用ElastoSens^TM Bio²仪器评估了150秒时的剪切弹性模量(G’)。样品4和6在150秒时的剪切弹性模量小于10000Pa，而其他样品在150秒时的剪切弹性模量在大于12500Pa至小于17500Pa之间。

表15：使用表14中的制剂获得的实验值。

表16：使用表14中的制剂确定的ElastoSens^TM Bio²实验值。

实施例14

以下实施例描述了由干粉状组合物形成的交联水凝胶在0小时和24小时时的标准破裂强度。干粉状组合物包含24重量％的PEG(SS)2、61重量％的牛血清白蛋白(BSA)和15重量％的碳酸氢钠。如先前所述制备用于破裂测试的样品。将样品的一半在t＝0(例如，水合的时间)时测试，并将另一半从破裂固定装置中取出并放置在37℃的磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)中。在1小时之后更换PBS以保持中性pH。在24小时之后，将样品从PBS中取出，仍附接至胶原蛋白基材，返回至固定装置中并测试破裂。下表17中示出的数据表明止血水凝胶在体外持续24小时保持足够的破裂强度。

表17：干粉状止血组合物在0小时和24小时时的破裂强度。

实施例15

以下实施例描述了多种干粉混合物在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。如表18中所示配制多种干粉混合物(即，样品)。

表18：用于评估在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效率的多种干粉混合物制剂。

向每只动物施用肝素以模拟心血管手术期间临床相关的凝血障碍和肝素化。初始给予肝素的静脉团注以将活化凝血时间(ACT)增加至≥2至3×基线，之后定期给予肝素的静脉团注以用于保持。为了增大实际手术场景中的止血挑战，将干粉状材料施加至活跃出血部位，而不是在放置之前将缺陷吸干。在脾中制造深度为约5mm的10mm直径活组织检查缺陷。使该缺陷充满血液，然后将样品粉末混合物(0.5g)施加至缺陷，并将2.5cm至3cm×2.5cm至3cm的淀粉泡沫或羧甲基纤维素(CMC)填塞物放置在粉末的顶部上以防止粉末粘附至用于施加填塞物的纱布。在每个10秒填塞物压力施加循环之后评估初始止血持续30秒的持续时间。如果缺陷保持止血持续30秒观察的持续时间，则宣布其为初始止血。如果缺陷仍在出血，则施加另外的填塞物循环。如果在填塞物循环中的任一者之后实现止血持续30秒，则观察缺陷持续另外的5分钟以检查再出血。结果示于表19中。

表19.多种干粉混合物在肝素化猪脾擦伤模型中的止血效力。

实施例16

以下实施例描述了包含不同颗粒尺寸的白蛋白的干粉混合物在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。如实施例15中所说明的制备和评估样品。较小的白蛋白颗粒在54微米至299微米的范围内，而较大的白蛋白颗粒在101微米至547微米的范围内。表20中所列的数据表明较小的颗粒通常对止血效率具有负面影响。

表20：多种干粉混合物在肝素化猪脾擦伤模型中的止血效力。

实施例17

以下实施例描述了包含不同量的碳酸氢钠的干粉混合物在猪脾活组织检查缺陷模型中的止血效力。如实施例15中所说明的制备和评估样品。表21中所列的数据表明较低的碳酸氢钠水平通常对止血效力具有负面影响。

表21.包含不同量的碳酸氢钠的多种干粉混合物在肝素化猪脾擦伤模型中的止血效力。

实施例18

以下实施例描述了用于使干粉状混合物水合的多种流体对水凝胶形成的影响。使用24重量％的PEG(SS)2、61重量％的白蛋白和15重量％的碳酸氢钠制备干粉状混合物。使用表22中所示的流体使干粉混合物水合。然后评估pH和粘弹性特性(在适用的情况下)。

表22.用于使干粉状混合物水合的多种流体和所得的实验参数。

干粉混合物能够在所有四种流体中水合并快速交联，以形成模量高于参照血凝块的模拟水凝胶凝块。较低强度的凝块由用PBS或非常酸性的模拟胃液(0.03M盐酸)水合的干粉混合物形成，并且在两种流体中的凝块强度仍为参照血凝块的至少9至10倍。通过使干粉混合物与含枸橼酸盐的血液或具有氯化钙的含枸橼酸盐的血液聚合而形成的凝块在强度方面高得多，以及模量是血凝块的模量的30至40倍，从而支持干粉混合物可以在各种凝血障碍病症中起作用。

虽然本文中已经描述和举例说明了本发明的数个实施方案，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行本文中所述的功能和/或获得本文中所述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的变化和/或修改中的每一者均被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和配置意在是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的教导的一个或多个具体应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文中所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。因此，应理解，前述实施方案仅作为实例呈现，并且在所附权利要求及其等同方案的范围内，本发明可以以不同于具体描述和要求保护的其他方式实施。本发明涉及本文中所述的每个单独的特征、***、制品、材料和/或方法。此外，如果这样的特征、***、制品、材料和/或方法并非互不一致，则两个或更多个这样的特征、***、制品、材料和/或方法的任意组合包括在本发明的范围内。

除非明确相反地指出，否则如本文在说明书和权利要求中所使用的不定冠词应理解为意指“至少一个/种/者”。

如本文在说明书和权利要求中所使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即，在一些情况下共同存在而在另一些情况下分开存在的要素。除非明确相反地指出，否则可以任选地存在除由“和/或”子句具体指出的要素之外的其他要素，无论是否与具体指出的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，当与开放式语言例如“包含”结合使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可以是指A而没有B(任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，是指B而没有A(任选地包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，是指A和B二者(任选地包括其他要素)；等等。如本文在说明书和权利要求中所使用的，“或”应理解为具有与如上所限定的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或者“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个要素或要素列表中的至少一个，但也包括多于一个，并且任选地包括另外的未列出项目。只有明确相反地指出的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者在权利要求中使用时“由……组成”将指包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。通常，当前面有排他性术语，例如“任一”、“其一”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文中所使用的术语“或”应仅解释为表示排他性替代方案(即，“一者或另一者，但并非二者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由……组成”应具有其如在专利法领域中所使用的通常含义。

如本文在说明书和权利要求中所使用的，在提及一个或更多个要素的列表时，短语“至少一个”应理解为意指选自要素列表中的任一个或更多个要素中的至少一个要素，但是不一定包括要素列表中具体列出的各个和每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的要素的任意组合。该定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”提及的要素列表中具体指出的要素之外的要素，无论与具体指出的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或者等同地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以是指至少一个A，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个B，任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一实施方案中，是指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。

在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语例如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。仅过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式的过渡性短语。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；

其中在暴露于水性液体时，引发交联以形成止血水凝胶。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

9.根据权利要求1至8和89中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少第一干粉和第二干粉。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种干粉混合物。

11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉、含有所述蛋白质的第二干粉和含有所述交联引发剂的第三干粉。

12.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉和含有所述第二组分的第二干粉。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一干粉。

14.根据权利要求9、11或13中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二干粉。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述干粉包含活性剂。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。

17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。

18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为抗微生物剂。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述止血水凝胶具有大于或等于10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。

20.根据权利要求11所述的组合物，所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末混合物的形式。

21.一种用于控制出血的方法，包括：

向出血/创伤部位施加可交联干粉组合物；

其中所述可交联干粉组合物包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；

使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血的止血水凝胶。

22.根据权利要求21所述的方法，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。

27.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

28.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

29.根据权利要求21至28和89中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。

31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物包含活性剂。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为抗微生物剂。

35.根据权利要求21至34中任一项所述的方法，其中所述止血水凝胶具有大于或等于10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。

36.根据权利要求21至35中任一项所述的方法，其中所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末的形式。

37.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯；

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯；和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

39.根据权利要求37至38中任一项所述的组合物，还包含交联引发剂，所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

42.根据权利要求37至41中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二组分。

43.一种用于控制出血的方法，包括：

向出血/创伤部位施加干粉组合物，

其中所述干粉组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯，

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯，以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质；以及

使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成止血水凝胶，其中所述止血水凝胶能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

45.根据权利要求43至44中任一项所述的方法，还包括随同所述干粉组合物一起向所述出血/创伤部位施加碱或碱性缓冲剂。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述碱或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含第一干粉。

48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。

49.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，和

引发所述第一组分与所述蛋白质或其他亲核聚合物的交联的交联引发剂，

其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

50.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂，

其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

51.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，以及其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成，以及

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

52.根据权利要求49至51中任一项的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

53.根据权利要求49至51中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质选自以下中的一种或更多种：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

54.根据权利要求49至53中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包括碱或碱性缓冲剂。

55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠或不包含胺官能性的碱。

56.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。

57.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

58.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

59.根据权利要求49至58和89中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末的形式。

60.根据权利要求49至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

61.根据权利要求49至60中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二组分。

62.根据权利要求49至61中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于1重量％且按质量计小于或等于30重量％的量包含所述交联引发剂。

63.根据权利要求49至62中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于30重量％的量包含所述交联引发剂。

64.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物的在全血和生理盐水中的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于300秒。

65.根据权利要求1至64中任一项所述的组合物或方法，其中当将所述组合物添加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于150秒。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的组合物或方法，其中当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于250秒。

67.根据权利要求1至49和52至65中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成。

68.根据权利要求1至48、50和53至67中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒。

69.根据权利要求1至68中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成。

70.根据权利要求1至69中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.50g/ml的复数个颗粒。

71.根据权利要求1至70中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成，并且当将所述组合物施加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成，并且当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于100秒。

73.根据权利要求1至72中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，并且当将所述组合物施加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，并且当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于100秒。

75.根据权利要求1至74中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质与所述交联引发剂一起被辊压实和/或造粒。

76.根据权利要求1至74中任一项所述的组合物或方法，其中所述蛋白质被喷涂到所述交联引发剂上和/或所述交联引发剂上方。

77.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

X为双官能聚氧乙烯链部分或键，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为衍生自多亲核化合物的多官能连接部分，以及

n为2至10的整数

条件是当X为双官能聚氧乙烯链部分且n＝2时，-X-I-X-为聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)为由下式表示的双基团片段：

-O-(CH₂-CH₂-O-)_a-

其中a为20至300的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

78.根据权利要求77所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(-X-LM-G)_n

其中当X为键时，I为多臂PEG，其中臂的数目为n。

79.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(LM-G)_n

其中：

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为具有n个能够与LM的官能团反应的官能团的多官能聚氧乙烯链部分，以及

n为2至10的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

80.根据权利要求77至79中任一项所述的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

81.根据权利要求77至80中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包括血清白蛋白。

82.根据权利要求77至81中任一项所述的组合物，还包含交联引发剂，所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

83.根据权利要求82所述的组合物，其中所述碱为碳酸氢钠。

84.根据权利要求77至83中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含选自以下中的多官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG四琥珀酰亚胺基戊二酸酯，和

PEG四琥珀酰亚胺基乳酰戊二酸酯。

85.根据权利要求1至84中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物包含至少第一干粉和第二干粉。

86.根据权利要求1至85中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物包含至少一种干粉混合物。

87.根据权利要求85或86所述的组合物或方法，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉、含有所述蛋白质的第二干粉和含有交联引发剂的第三干粉。

88.根据权利要求85或86所述的组合物或方法，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉和含有所述第二组分的第二干粉。

89.根据权利要求1至5、21至25、49至55和77至83中任一项所述的组合物或方法，其中各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

Claims (88)

1.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；

其中在暴露于水性液体时，引发交联以形成止血水凝胶。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少第一干粉和第二干粉。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种干粉混合物。

11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉、含有所述蛋白质的第二干粉和含有所述交联引发剂的第三干粉。

12.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉和含有所述第二组分的第二干粉。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一干粉。

14.根据权利要求9、11或13中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二干粉。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述干粉包含活性剂。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。

17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。

18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为抗微生物剂。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述止血水凝胶具有大于或等于10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。

20.根据权利要求11所述的组合物，所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末混合物的形式。

21.一种用于控制出血的方法，包括：

向出血/创伤部位施加可交联干粉组合物；

其中所述可交联干粉组合物包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；

使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血的止血水凝胶。

22.根据权利要求21所述的方法，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯。

27.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

28.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。

31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物包含活性剂。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为抗微生物剂。

35.根据权利要求21至34中任一项所述的方法，其中所述止血水凝胶具有大于或等于10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。

36.根据权利要求21至35中任一项所述的方法，其中所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末的形式。

37.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯；

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯；和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

39.根据权利要求37至38中任一项所述的组合物，还包含交联引发剂，所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

42.根据权利要求37至41中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二组分。

43.一种用于控制出血的方法，包括：

向出血/创伤部位施加干粉组合物，

其中所述干粉组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯，

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯，以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质；以及

使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成止血水凝胶，其中所述止血水凝胶能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

45.根据权利要求43至44中任一项所述的方法，还包括随同所述干粉组合物一起向所述出血/创伤部位施加碱或碱性缓冲剂。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述碱或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。

47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含第一干粉。

48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。

49.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，和

引发所述第一组分与所述蛋白质或其他亲核聚合物的交联的交联引发剂，

其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

50.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成，和

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂，

其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

51.一种干粉状止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

G-LM-PEG-LM-G，

其中：

PEG为聚乙二醇，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及

第二组分，所述第二组分包含：

能够与所述第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，以及其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成，以及

引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。

52.根据权利要求49至51中任一项的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

53.根据权利要求49至51中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质选自以下中的一种或更多种：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。

54.根据权利要求49至53中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包括碱或碱性缓冲剂。

55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠或不包含胺官能性的碱。

56.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯。

57.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。

58.根据权利要求49至55中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。

59.根据权利要求49至58中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末的形式。

60.根据权利要求49至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。

61.根据权利要求49至60中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二组分。

62.根据权利要求49至61中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于1重量％且按质量计小于或等于30重量％的量包含所述交联引发剂。

63.根据权利要求49至62中任一项所述的组合物，其中所述组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于30重量％的量包含所述交联引发剂。

64.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物的在全血和生理盐水中的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于300秒。

65.根据权利要求1至64中任一项所述的组合物，其中当将所述组合物添加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于150秒。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的组合物，其中当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于250秒。

67.根据权利要求1至49和52至65中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于50微米且小于或等于500微米的颗粒组成。

68.根据权利要求1至48、50和53至67中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒。

69.根据权利要求1至68中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成。

70.根据权利要求1至69中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.50g/ml的复数个颗粒。

71.根据权利要求1至70中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成，并且当将所述组合物施加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质基本上由颗粒尺寸大于或等于100微米且小于或等于250微米的颗粒组成，并且当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于100秒。

73.根据权利要求1至72中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，并且当将所述组合物施加至全血时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于75秒。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，并且当将所述组合物添加至生理盐水时，所述组合物的测量的交联时间大于或等于15秒且小于或等于100秒。

75.根据权利要求1至74中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质与所述交联引发剂一起被辊压实和/或造粒。

76.根据权利要求1至74中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质被喷涂到所述交联引发剂上和/或所述交联引发剂上方。

77.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(-X-LM-G)_n

其中：

X为双官能聚氧乙烯链部分或键，

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为衍生自多亲核化合物的多官能连接部分，以及

n为2至10的整数

条件是当X为双官能聚氧乙烯链部分且n＝2时，-X-I-X-为聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)为由下式表示的双基团片段：

-O-(CH₂-CH₂-O-)_a-

其中a为20至300的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

78.根据权利要求77所述的组合物，其中所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(-X-LM-G)_n

其中当X为键时，I为多臂PEG，其中臂的数目为n。

79.一种干粉状交联性止血组合物，包含：

第一组分，所述第一组分包含下式的多官能化聚合物组分：

I-(LM-G)_n

其中：

各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH₂)_b—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH₂)_d—C(O)—、或—R—(CH₂)_c—C(O)—N(H)—(CH₂)_d—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，

各G为独立地选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，

I为具有n个能够与LM的官能团反应的官能团的多官能聚氧乙烯链部分，以及

n为2至10的整数；以及

第二组分，所述第二组分包含蛋白质，

其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。

80.根据权利要求77至79中任一项所述的组合物，其中：

各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH₂)_b—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH₂)_c—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH₂)_d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及

各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基磺基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。

81.根据权利要求77至80中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质包括血清白蛋白。

82.根据权利要求77至81中任一项所述的组合物，还包含交联引发剂，所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。

83.根据权利要求82所述的组合物，其中所述碱为碳酸氢钠。

84.根据权利要求77至83中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含选自以下中的多官能化基于聚环氧烷的组分：

PEG四琥珀酰亚胺基戊二酸酯，和

PEG四琥珀酰亚氨酰基乳酰戊二酸酯。

85.根据权利要求1至84中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少第一干粉和第二干粉。

86.根据权利要求1至85中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种干粉混合物。

87.根据权利要求85或86所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉、含有所述蛋白质的第二干粉和含有交联引发剂的第三干粉。

88.根据权利要求85或86所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉和含有所述第二组分的第二干粉。

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