CN114025667A - 用于血气快速监测的***和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于经皮血气测量的采样单元、测量***和方法。特别地，本发明涉及适于快速测量和监测连续气流中的血气的采样单元和***。采样单元设置有环境空气入口和血气提取和混合腔，其中空气与提取的血气混合。血液中二氧化碳的连续经皮测量方法利用脉冲加热以最大限度地减少加热的不利影响。

Description

用于血气快速监测的***和方法
技术领域
本发明涉及用于经皮血气测量的采样单元、测量***和方法。特别地，本发明涉及适于快速测量和监测连续气流中的血气的采样单元和***，以及患者血液中二氧化碳的连续经皮测量方法，其中患者的皮肤被加热以最大限度地减少加热的不利影响。
背景技术
经皮血气测量(Transcutaneous blood gas measurements，TBM)在监测早产儿的健康方面至关重要。血气是指患者血液中氧气(O2)和二氧化碳(CO2)的分压，而经皮是指通过皮肤进行测量。所有新生儿的约75％在住院期间由TBM监测，使其成为现代新生儿重症监护室(Neonatal Intensive Care Unit，NICU)中最广泛使用的方法之一[1]。
与脉搏、呼吸频率、体温和血氧饱和度的测量一起，TBM形成了监测新生儿基本健康状况的骨干，其中TBM提供有关呼吸和循环功能的独特信息。许多新生儿，特别是那些极端早产的新生儿，具有远远没有发育到足以在子宫外支持他们的器官。因此，肺部和心脏都可能尽力实现适当的氧合作用，并且患者必须在环境O2水平升高的保温箱中进行治疗。然而，将添加的O2保持在一个健康的水平是十分重要的，因为高氧症，即患者血液中的氧气过多，可能通过损害中枢神经***而导致发病，并且经常通过阻碍视神经的发育而导致失明。另一方面，缺氧症，即O2过少，可能会因大脑和其它重要器官氧合作用不足而导致发病甚至死亡。
原则上，存在三种不同的血气测量方法，其取决于在哪种血管(动脉、毛细血管或静脉)中取样——每种方法都提供关于患者健康的不同信息。哪些是感兴趣的取决于患者的病情，但一般而言，NICU最关注的是动脉O2压力以及毛细血管和动脉CO2压力。
在TBM中，测量是通过将经皮血气测量***(TBM***)放置在患者的皮肤上实现的，该***收集并分析微量气体，该微量气体通过周围组织从皮肤毛细血管扩散并通过皮肤扩散出去。目前的TBM***由两个集成部分组成，即采样单元，其在皮肤表面收集血气并将它们传送到传感器单元，该传感器单元分析各自的气体含量。为了保持最大采样率，***中的死体积被最小化。因此，传感器单元通常集成在采样单元内。最终，采样率主要取决于经皮传质以在气封的采样单元内达到平衡[2]。
然而，这个***不足以以与新生儿保健有关的方式进行TBM，由于微小的经皮气流导致的采样率太低而无法检测到患者健康的重要变化。进一步地，该配置不允许测量动脉O2压力。为了解决这两个问题，该***配备了第三个组件，即连接至电源的加热器，其连续将采样单元下方的皮肤加热到42℃至45℃的温度。升高的温度导致皮肤毛细血管扩张，这大大增加了皮肤血流。增加的血流让更多动脉血进入毛细血管，因此，毛细血管O2压力接近动脉水平。升高的温度和对O2接触的增加也提高了采样单元下方细胞的新陈代谢，同时降低了血液中CO2的溶解度。这两种效果都会增加经皮CO2通量，因此将***的采样率提高到每10分钟进行一次测量[3]。
当前TBM***的典型采样单元为直径约2cm的硬塑料杯，其限制了***能够附接至的新生儿身体的部分。该***必须附接至皮肤的平坦表面以避免泄漏，这通常限制了与患者躯干的附接，因为在躯干处它必须与其它设备(如ECG电极)争夺空间。
WO 2016/173877公开了一种用于非侵入式测量人皮肤中的CO2分压的传感器。该传感器包括：外壳，用于测量气体的气体测量室，至少一个通气管，用于将通过皮肤扩散的气体传送到气体测量室，将光传输到气体测量室的宽带光源，以及包括第一和第二光电检测器的检测器***。第一光电检测器检测CO2吸收光的波长的光，并且第二光电检测器通过在没有气体吸收光的情况下自由测量光而作为零基准检测器。
US 9538944B2公开了一种非侵入式气体分析物感测和监测***和方法，其特别适用于哺乳动物的动脉血气的经皮监测。该***和方法依赖于待测量的分析物进入扩散室的扩散以及使用光学化学传感器和相关的光电器件对扩散室中的分析物的遥感。
US 9784712B2公开了一种小型化的等离子体源，其包括带状线裂环谐振器。该裂环谐振器夹在两个电介质基板和两个金属接地面之间。为了使等离子体能够从接地面的外部进入，通过裂环两端之间的间隙形成了一个孔。这两个接地面起到了电磁屏蔽的作用，保护裂环谐振器免受周围电或电介质环境变化引起的电磁干扰。这种小型化的等离子体源在等离子体发射和光电流光谱应用中特别有用。US 9784712B2的全部内容通过引用并入本文。
仍然存在采样率高于每10分钟一次的TBM***的需要。尽管出于不同原因，还需要一种不需要连续加热患者的皮肤或者用氮气或空气冲洗(这两者都会中断测量)的TBM***。
发明内容
本发明的目的为提供一种克服现有技术缺陷的用于TBM测量的***和方法。这是通过如权利要求1中定义的采样单元、如权利要求13中定义的***和如权利要求20中定义的方法来实现的。
根据本发明所述的采样单元旨在用于经皮血气测量***。所述***包括传感器单元、管和泵。所述泵使气体能够通过所述管流入所述采样单元并流到所述传感器单元。所述传感器单元配置为测量气流的气体成分，并且所述采样单元配置为在使用过程中附接至患者的皮肤。所述采样单元包括至少一个环境空气入口，以及至少一个与环境空气入口流体连接并与出口流体连接的血气提取和混合腔，所述出口配置为连接到所述管。所述环境空气入口被布置用于向所述血气提取和混合腔连续提供环境空气。所述血气提取和混合腔设置在所述采样单元面向所述皮肤的一侧。
根据本发明的一方面，所述采样单元由杨氏模量小于105kPa的材料制作。所述采样单元可以由材料聚二甲基硅氧烷、硅酮、聚酰亚胺和橡胶中的一种或其组合制作。
根据本发明的一方面，所述出口和所述管的组合的流阻等于或小于所述环境空气入口的流阻或多个环境空气入口的组合流阻。优选地，所述环境空气入口的流阻或多个环境空气入口的组合流阻是所述出口和所述管的组合的流阻的1-2倍。根据本发明的一方面，所述出口的横截面和/或所述管的内部横截面大于所述环境空气入口的横截面或多个环境空气入口的组合横截面。
根据本发明的一方面，所述管和/或所述出口具有0.0020mm2-0.031mm2的内部横截面，优选0.0028mm2-0.0079mm2的内部横截面。
根据本发明的一方面，所述采样单元的至少一部分由用作所述血气提取和混合腔的透气材料制作，并且具有一个面向所述皮肤的面向皮肤侧和一个与环境空气流体连接的面向环境空气侧。所述出口和所述管的组合的流阻可以优选等于或小于穿过透气材料通过面向环境空气侧进入所述采样单元并退往所述出口的空气的流阻。
根据本发明的一方面，所述采样单元还包括神经刺激元件，其配置为刺激靠近皮肤的小神经纤维中的轴突反射。所述神经刺激元件通常可以为加热器，例如电阻加热器。
根据本发明的一方面，所述神经刺激元件为组合的加热器和ECG电极。
根据本发明的测量二氧化碳的经皮血气测量***，包括：根据上述实施方式中任一项所述的采样单元、传感器单元、连接所述采样单元和所述传感器单元的管、以及泵；所述泵配置为使气体能够流入并通过所述采样单元，通过所述管流入并通过所述传感器单元。
根据本发明的一方面，所述传感器单元包括具有等于或小于100mm3的内部体积和等于或小于40kPa的操作压力的微等离子体源。
根据本发明的一方面，所述微等离子体源为带状线裂环谐振器微等离子体源(stripline split-ring resonator microplasma source)。
根据本发明的一方面，所述传感器单元包括测量不同气体(主要是血气)的若干个传感器。出于检测泄漏的目的，所述传感器单元还可以配置为测量和检测其它气体的量，此类气体的示例包括但不限于：来自所述采样单元的气体中的N2和/或Ar。
根据本发明的一方面，所述传感器单元为双管传感器单元，其通过两根管连接至所述采样单元，其中，第一管连接至所述出口，而第二管从靠近所述采样单元但远离所述患者皮肤的地方收集环境空气。所述双管传感器单元可以配置为在两根管输入之间切换。
本发明的一个优点为采样率高于每10分钟一次。这不仅可以节省时间，而且还可以检测到突发事件，如呼吸暂停和循环衰竭。
本发明的一个优点为稳定了跨皮肤的浓度梯度，这能够实现稳定的经皮气体通量。
本发明的一个优点为采样单元由柔性材料制作，因此可以附接至患者的皮肤上更不平坦或弯曲的位置，而不仅仅是躯干。
本发明的另一个优点为柔性采样杯不需要粘在患者的皮肤上以避免气体泄漏。因此，如有需要，它可以被移除而没有撕裂患者皮肤的风险。
本发明的一个优点为可以获得增加的经皮气体通量，从而提高分辨率并减少传感器单元的响应时间。
一个优点为，大气气体可以用于连续校准***，从而提高测量的准确性和稳定性。
本发明的一个优点为所述***能够检测气体泄漏并将其与突发卫生事件区分开来。这在NICU中特别有利，NICU中的患者需要一个平静且无声的环境。
本发明的一个优点为它不需要使用粘合剂，因此可以用于皮肤还不够成熟而不能接受粘合剂的极度早产儿。
本发明的一个优点为它不需要连续加热患者的皮肤，因此减少了皮肤灼伤的风险。
本发明的进一步的优点为，当没有连续加热时，所述***不需要不断地重新安置在患者身上，这既费时又费力，而且还会导致测量暂停，之后所述***必须重新校准。整个过程约需要20-30分钟。因此，本发明的***既省时又省力，并且能够实现不间断测量。
本发明的一个优点为它提供了以高于每10分钟1次的采样率测量毛细血管的和动脉的血气值的可能性。它还可以提供在不同测量方法之间切换而无需更改或拆卸(dethatch)***的可能性。毛细血管和动脉的值有助于提供关于患者的健康状况的独特且独立的信息。毛细血管的值提供了关于靠近测量部位的身体状况的局部信息。另一方面，动脉的值提供了关于身体整体状态的信息。因此，相较于单独监测这些值中的一个，通过在动脉和毛细血管监测之间的切换，可以推断出更多的关于患者健康的信息。
本发明的一个优点为ECG测量与TBM测量可以集成到患者皮肤上的单个采样点中。这种组合的使用构成了巨大的实际优势，因为新生儿通常必须由多达五种不同的仪器监测：TBM、ECG、脉搏血氧饱和度仪、呼吸和温度。此外，至少用于测量TMB、ECG和呼吸的仪器应当附接在新生儿躯干的有限空间。
在采样单元中使用透气材料所提供的一个优点为采样单元便宜且易于制造。
根据本发明的用于连续经皮血气监测的方法使用放置在人的皮肤上的采样单元，所述经皮血气监测***包括设有神经刺激元件的采样单元和至少一个二氧化碳传感器。所述方法包括以下并行步骤：
-将连续脉冲信号连续传输到神经刺激元件，所述神经刺激元件将一系列连续的刺激脉冲传输到人的所述皮肤，从而在位于所述采样单元的接触面的皮肤毛细血管中引起血管舒张；
-从患者连续提取所述经皮血气进入所述经皮血气监测***；
-用所述经皮血气传感器连续测量提取的经皮血气；并且
-连续分析来自所述二氧化碳传感器的信号，以及确定并呈现二氧化碳经皮血气值。
根据本发明的方法的一方面，在连续传输连续脉冲信号的步骤中，所述连续脉冲信号被布置用于将所述皮肤毛细血管的血管舒张维持在预定的血管舒张阈值以上。
根据本发明的方法的一方面，所述连续测量提取的经皮血气的步骤包括用二氧化碳传感器连续测量提取的经皮血气中的二氧化碳，所述二氧化碳传感配置为测量提取的经皮血气的分压。
根据本发明的方法的一方面，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至180秒的脉冲宽度PW和105秒至180秒的弛豫期(relaxation period)RP。
根据本发明的方法的一方面，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至15秒的脉冲宽度PW和105秒至118秒的弛豫期RP。
根据本发明的方法的一方面，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至8秒的脉冲宽度PW和120秒至180秒的弛豫期RP。
本发明的一个优点为所述TBM***能够长时间附接至同一位置，即几个小时后无需重新定位以避免形成皮肤灼伤。避免重新定位既省时又省力。这对新生儿来而言一个特别的优点，因为身体上适合附接TBM***的位置的总数或多或少地限制了躯干，它与ECG电极等在这些位置竞争空间。
本发明的另一个优点为它增加了患者的安全性。所述***必须非常紧密地粘在皮肤上，以避免气体泄漏。因此，将其从皮肤上移除可能会导致流泪，进而可能导致感染的风险。新生儿对感染特别敏感，并且通过避免TBM***的重新定位最小化这种风险会因此提高对他们的护理的安全性和质量。
本发明的一个优点为可以连续进行测量，不需要中断。用于TBM的现有***必须重新定位或关闭，以使***下方的皮肤恢复而不会被灼烧。如果重新定位***，那么传感器单元需要重新校准，而整个过程通常需要20到30分钟。如果改为关闭***或其加热器，那么它需要保持关闭至少20分钟以使皮肤恢复。这两种措施都会导致测量暂停。
本发明的方法的另一个优点为，它有助于连续测量患者的血气状态，从而为护理人员提供实时数据。
另一个优点为，连续脉冲信号的占空比(duty cycle)可以得到精确控制，这不仅降低了皮肤灼伤的风险，而且还最大限度地减少了受热组织的新陈代谢的增加而引起的假信号，并且因此提供更精确的动脉血气的测量。
附图说明
图1为根据本发明的采样单元和TBM***的示意图；
图2为根据本发明的采样单元和TBM***的示意图；
图3为根据本发明的一种实施方式的采样单元和TBM***的示意图；
图4为根据本发明的一种实施方式的TBM***的示意图；
图5为根据本发明的一种实施方式的采样单元的示意图；
图6为根据本发明的一种实施方式的采样单元和TBM***的示意图；
图7a)和图7b)为显示作为与本发明的TBM***接触的时间的函数的CO2信号的图；
图8为比较现有技术测量方法和根据本发明的方法的图；
图9为根据本发明的方法的连续脉冲信号的示意图；
图10a)为显示轴突反射刺激的连续脉冲信号的图，而b)为显示作为时间的函数的皮肤毛细血管的相对血流量和部分动脉气体含量的图；
图11a)为显示作为时间的函数的相对经皮气体信号的图，而b)为显示作为时间的函数的相对经皮气体信号的图；以及
图12为根据本发明的采样单元中气体的流动和混合的示意图。
具体实施方式
在下文中使用了以下术语：
皮肤的——位于靠近皮肤；
红斑——皮肤发红或皮肤灼伤；
刺激脉冲——传输至小的皮肤神经纤维的连续的系列脉冲；
TBM——经皮血气测量；
TBM***——经皮血气监测***；
经皮的——通过皮肤；以及
血管舒张——使血管的横截面变宽。
如“顶部”、“底部”、“上部”、“下部”、“下方”、“上方”等术语仅参照附图中所示的本发明的实施方式的几何形状和/或在所述装置和***的正常操作期间使用，并非旨在以任何方式限制本发明。应当注意的是，如果没有另外说明，则数字不依据任何比例、外部或内部显示***。
本发明涉及一种经皮血气测量***(TBM***)，包括基于气流的毛细血管和/或动脉CO2和O2测量。图1示意性所示的根据本发明的TBM***10包括采样单元11、管12、传感器单元13和泵14。采样单元11配置为以这样的方式附接至患者的皮肤15：通过患者的皮肤15从血液扩散的CO2和O2被采样单元11收集。采样单元11的底面11b为面向皮肤15的部分。采样单元11具有一个或多个环境空气入口17和单个出口18。至少一个环境空气入口17向环境空气16敞开，并且出口18通过管12连接到传感器单元13。环境空气入口17和出口18之间为血气提取和混合腔19，其一侧面向患者的皮肤15。血气提取和混合腔19的壁与通过该腔暴露的皮肤15一起形成血气提取和混合腔，其中，来自环境空气入口17的环境空气与提取的血气混合。当泵14启动时，空气从环境空气入口17通过血气提取和混合腔19流到出口18，并通过管12流到传感器单元13，该传感器单元13具有测量通过管12传输的气体中O2和CO2的量的能力。在使用期间由腔和皮肤形成的血气提取和混合腔19中，环境空气与血气混合。这种基于流量的方法稳定跨皮肤的浓度梯度，从而维持稳定的经皮气体通量。因此，与依赖于附接至皮肤的封闭体积以通过经皮气体通量达到平衡的TBM***相比，依赖于气流的本发明的TBM***可以促进更快的采样率。图12为根据本发明的采样单元11中气流的示意图。如从图12可以看出，来自环境空气16的空气在环境空气入口17处进入采样单元11。环境空气入口17在使用期间向环境空气16连续敞开。空气继续进入血气提取和混合腔19，在那里它与通过采样单元11下方的皮肤15扩散的血气混合。在气体提取和混合腔19中形成的气体混合物通过出口18继续到达管12，并最终到达传感器单元13(图12中未示出)。
在一个实施方式中，气体提取和混合腔19的横截面与环境空气入口17的横截面尺寸相同或为环境空气入口17的横截面尺寸的多达3倍。在一个实施方式中，气体提取和混合腔19的长度比环境空气入口17的长度长30-300倍。所有的尺寸估计都在气流的方向上。
根据一个实施方式，环境空气入口17向皮肤15敞开，如图1所示。在这种情况下，环境空气入口17的面向皮肤的部分可以被视为与血气提取和混合腔19集成并且有助于血气提取和混合腔19。可替代地，环境空气入口17设置为从采样单元11的表面到血气提取和混合腔19的通孔。
血气提取和混合腔19例如可以在采样单元11的表面形成为光滑的凹槽(depression)。可替代地，血气提取和混合腔19具有基本垂直于采样单元11的底面11b的侧壁与基本平行于采样单元11的底面11b的顶面。血气提取和混合腔19的凹槽的深度或侧壁高度通常约为0.05-0.5mm。血气提取和混合腔19的面向皮肤15的开口的面积约为5-500mm2。
根据一个实施方式，采样单元11设置有多个环境空气入口17与多个血气提取和混合腔19。一个或多个环境空气入口17连接至多个血气提取和混合腔19中的一个，并且所有血气提取和混合腔19都连接至共用的出口18。在一个替代实施方式中，所有环境空气入口17都连接至一个共用的血气提取和混合腔19。
图2示出了本发明的一个实施方式的示意图，并且提供了捏在指尖20之间的采样单元11的非约束性近似尺寸，以及图解了根据实施方式的采样单元11的柔性。
参照图1进一步说明TBM***10的各部件的功能：
○泵14使气体能够流入采样单元11，通过管12并进入传感器单元13。采样单元11在使用期间附接至患者的皮肤15。
○传感器单元13测量气流的气体成分。传感器单元可以容纳一个或多个单独的传感器，用于若干种不同气体，如O2、CO2、Ar、N2等。
○传感器单元13的模拟输出在模拟-数字转换器(未示出)中被滤波、放大并转换成数字信号。
○该数字信号由计算机进行后处理并录入(未示出)。
○来自环境空气16的气体通过环境空气入口17进入TBM***10的采样单元11，在使用TBM***10期间，环境空气入口17始终向环境空气16敞开。
○当来自环境空气16的气体沿患者皮肤的表面流过采样单元11时，它与通过患者皮肤15扩散的血气混合。然后将该气体混合物输送至管12和传感器单元13。
○新气体从环境空气16连续进入采样单元11，因此跨皮肤15表面的血气的浓度梯度被稳定，从而产生稳定和连续的经皮血气通量，并且避免需要等到患者皮肤15表面上的血气浓度达到平衡之后才能完成测量。
传感器单元13能够容纳一个或多个单独的传感器。在本发明的一个实施方式中，传感器单元13包括在如US 9784712B2中描述的带状线裂环谐振器微等离子体源。该微等离子体源用于通过发射光谱或光电流光谱测量经皮CO2和O2的通量。在本发明的其它实施方式中，可以使用其它类型的微等离子体源产生等离子体或放电，例如，依赖于电介质阻挡放电、阴极边界层、毛细管等离子体电极放电、电感耦合等离子体、电容耦合等离子体、空心阴极放电或射频和微波谐振器的那些微等离子体源。然而，在本发明的所有实施方式中，微等离子体源的内部体积小于100mm3，并且其操作压力小于40kPa。
当使用微等离子体源实施发射光谱分析时，来自放电的光通过狭缝照射棱镜或光栅。折射的或衍射的光投射到CCD检测器上，从而可以记录放电的发射光谱。然后可以对记录的光谱进行后处理以检测并量化放电中的发射物质。当等离子体源用于实施光电流光谱时，放电用激光束照射，该激光束与气体中的一个分子发生谐振。当这些分子吸收激光光子时，它们加热气体，从而影响其阻抗。等离子体阻抗是用伸入等离子体中的电探针测量的，并且阻抗的变化与所研究物质的分子数成正比。
在一个实施方式中，当微等离子体源用于实施发射光谱或光电流光谱时，传感器单元包括多个传感器，其能够测量气体CO2、O2、N2、N、NH3、CO、O、O3、NO2、N2O、NO、H2O、OH、H、H2、He、Ar与Ne中的任何一种。
在本发明的一个实施方式中，如图2所示，采样单元11由聚二甲基硅氧烷(PDMS)、硅酮、聚酰亚胺(capton)、橡胶或杨氏模量(Young'smodulus)小于105kPa的其它软质材料制成。这使得它足够柔性以附接至身体的其它部位而不是躯干，如新生儿的头部或四肢。为了不妨碍采样单元的某些部件(如环境空气入口17与血气提取和混合腔19)的功能，材料可以不是柔性的。实现这些部件需要的结构稳定性的最小杨氏模量为10kPa。上述材料通常具有在此范围内的杨氏模量。也可以组合材料以实现柔性与结构稳定性的结合。
在本发明的一个实施方式中，通过使环境空气入口17的流阻等于或大于出口18和管12的组合的流阻，以降低血气提取和混合腔19中的压力。这可以通过使环境空气入口17的横截面小于出口18的横截面和/或管12的内部横截面来实现。降低的压力增加跨皮肤表面的CO2和O2的浓度梯度，且因此增加经皮气体通量，其提高分辨率并减少传感器单元13的响应时间。根据一个实施方式，环境空气入口17的流阻或多个环境空气入口17的组合流阻是出口18和管12的组合的流阻的1-2倍。
在本发明的其他实施方式中，传感器单元13包括若干个传感器，其能够测量CO2、O2、N2、Ar和H2O中任何一种的环境含量。这些传感器可以基于光学或电化学检测方法，并且用于测量环境空气质量。如果患者在保温箱中治疗，那么这些传感器可以安装在保温箱内并通过电接口连接到传感器单元13。如果患者接受治疗的房间或保温箱配备有空气质量传感器以监测上述气体，那么这些传感器的输出可以通过数据通信接口(未示出)转发到传感器单元13。上述气体的监测可用于连续校准传感器。
在本发明的一个实施方式中，如图3所示，采样单元31具有通过管12连接到传感器单元的出口38。采样单元31由透气材料32制成，并且具有一个面向患者的皮肤15的面向皮肤侧31b和一个面向环境空气16的面向环境空气侧36b。面向皮肤侧31b对应于血气提取和混合腔19的开口侧。面向环境空气侧36b对应于环境空气入口17，并且采样单元31的大部分透气材料对应于血气提取和混合腔19。采样单元31的与面向皮肤侧31b相反的上侧31a涂覆有气密材料34。当泵14启动时，空气从环境空气16通过透气材料32进入采样单元31并流到出口38。这稳定了跨皮肤的浓度梯度，从而保持稳定的经皮气体通量。
在本发明的一个实施方式中，管12具有0.0020mm2-0.031mm2的横截面，优选0.0028mm2-0.0079mm2。这样能够使得采样单元中的压力保持在大气压水平，并使得传感器单元中的压力保持在40kPa以下。
在本发明的一个实施方式中，传感器单元13能够测量来自采样单元11的气体中的N2和/或Ar的量。通过测量包括CO2和O2在内的这些气体，该传感器能够检测泄漏。
在本发明的一个实施方式中，如图4所示，双输入传感器单元43通过两根管连接至采样单元11，其中，第一管42a连接至采样单元11的在患者皮肤15处收集血气的部分，而第二管42b从靠近采样单元11但远离患者皮肤15的地方收集环境空气16。双输入传感器单元43包含可以在这两根管输入之间切换的阀，其中大气样本可用于连续校准传感器。
在本发明的一个实施方式中，如图5所示，使用非粘性采样单元51，其不包含任何胶水或用于将其附接至患者的皮肤15的其它粘合剂。反而，非粘性采样单元51与管52被制成又细又软，使得患者可以压迫它而不会受到任何压伤。采样单元51具有无任何附件的上侧51a和下侧51b，例如使得向皮肤15和下表面53垫子提供基本上平坦的表面。环境空气入口57和出口58设置在采样单元51的侧表面上。因此，连接到出口58的管52以平行于皮肤表面的方向延伸。以这种方式，非粘性采样单元51在使用期间楔入患者的皮肤15和下表面53之间，这在不使用粘合剂的情况下相对于环境空气16创建了到皮肤的牢固连接。根据一个实施方式，环境空气入口57向皮肤敞开并且在面向皮肤的上侧51a上延伸并连接至出口58。从而，形成了组合的环境空气入口57与血气提取和混合腔59。
在TBM中使用加热以通过引起血管舒张(即皮肤毛细血管扩张)来增加毛细血管血流量。当毛细血管扩张时，流经它们的血流量倍增，使皮肤毛细血管中动脉血的比例迅速增加，从而能够测量动脉O2压力。虽然血管舒张是身体的自然降温的方式，但它并不是由温度升高直接引起的，而是由来自神经***的信号传递引起的。在局部加热的情况下，靠近皮肤的温度敏感的小神经纤维介导局部轴突反射相关的血管舒张，导致毛细血管血流量局部增加，即使动脉O2测量可行的物理效应。因此，重要的不是连续加热，而是连续刺激靠近皮肤的小神经纤维。
血管舒张和收缩为相当缓慢的过程。一旦毛细血管受到小神经纤维的刺激，它们会在几秒钟内扩张，但需要几分钟才能收缩回到它们原始的横截面。换言之，皮肤温度和血流量之间的联系是滞后的，短暂的神经刺激可以导致皮肤毛细血管中血流量的长时间增加[4]。
在本发明的其它实施方式中，如图6所示，采样单元11配备有能够刺激靠近皮肤的小神经纤维中的轴突反射的神经刺激元件61。该元件连接至信号发生器62，其向它馈送连续脉冲信号。脉冲宽度调制是一种通过将信号分成几部分以降低信号的平均功率的方法。当该元件用连续脉冲信号供电时，它将一系列连续的刺激脉冲传输至患者的皮肤15中，激活靠近皮肤的小神经纤维，从而导致轴突反射介导的血管舒张，其使得能够测量动脉血气压力。通过将刺激脉冲重复传输到患者15的皮肤中，毛细血管能够保持在扩张状态并且可以更长时间甚至连续地监测动脉血气。
在本发明的一个实施方式中，神经刺激元件61具有加热器的形式，该加热器加热采样单元下方的皮肤表面的至少一部分。神经刺激元件的其它示例包括可以电刺激小神经纤维的电极。
在本发明的一个实施方式中，神经刺激元件61可以在其未通电状态下用作ECG电极。在未通电状态下，TBM***监测毛细血管血气水平的同时，将至电极的电连接切换至监测患者心脏的ECG设备(未示出)。当需要测量动脉血气水平时，电极被切换回TBM***的信号发生器62。
图7a示出了当根据图1的***附接至一个储气罐时在室温和大气压力下测量的CO2浓度图，该储气罐含有空气中20％CO2的校准气体混合物。因此，在附接和分离时，分析的CO2浓度从<0.1％到20％，然后又回到<0.1％。通过测量CO2信号从其最终值的10％到90％所需的时间，根据信号的上升时间tR和下降时间tF计算该***的响应时间，反之亦然，如点划线所示。平均响应时间(tR+tF)/2约为3秒。这应当与所引用的现有技术WO 2016/173877的表IV中报道的响应时间(其公开了36秒至59秒的响应时间)，或者所引用的现有技术US9538944B2中公开的2分钟测量间隔进行比较。因此，根据本发明的***能够实现快10倍以上的分析。
图7b示出了当根据图1的***附接至成年受试者的手臂上未受热的皮肤时测量的CO2浓度图。计算的上升和下降时间导致平均响应时间为27.3秒。这应当与市售仪器(例如SenTec的OxiVenTTM或Radiometer的TCM5)相关的大于10分钟的响应时间进行比较。
图8示出了不同TBM***对患者血气水平(实线)变化的响应的示意图。此处，虚线(dashed line)对应于根据本发明的TBM***的响应；点划线(dash-dotted line)对应于依赖于封闭***的饱和的现有技术TBM***，例如引用的现有技术WO 2016/173877中公开的TBM***；并且点线(dotted line)对应于依赖于封闭***中的扩散的现有技术TBM***，例如引用的现有技术US 9538944B2中公开的TMB***。可见，与现有技术相比，监测开始的启动时间与对患者血气水平变化的响应都得到很大改进。使用根据本发明的TBM***检测的较低气体水平不构成使用合适的且描述的传感器单元的问题，例如包括带状线裂环谐振器微等离子体源的传感器单元。本发明，即基于流的***的优点为能够准确地监测快速和慢速的变化，而依赖于饱和的封闭***不能检测到快速的事件，而依赖于扩散的封闭***存在因为所需的净化间隔而错过它们的风险，在净化间隔期间无法进行测量。
包括神经刺激元件61的采样单元11、31、51的实施方式适用于根据本发明的用于不需要连续加热患者皮肤的连续TBM的***和方法，称为连续脉冲信号方法和***。
在TBM中使用加热以通过引起皮肤毛细血管的血管舒张来增加毛细血管血流量。虽然血管舒张为身体的自然降温方式，但它并不是由温度升高直接引起的，而是由来自神经***的信号传递引起的。在局部加热的情况下，靠近皮肤的温度敏感的小神经纤维介导轴突反射相关的血管舒张，使毛细血管血流量局部增加，即使TBM可行的物理效应。
参照图1和图6的描述，TBM***10还设置有连接到控制单元的信号发生器。传感器单元13配置为至少测量提取的血气中的CO2和O2。TBM***10还可以设置有输入/输出装置以及用于远程控制和/或监督的通信单元。来自测量的结果通常显示在显示监视器上。该显示监视器优选地连续更新以显示患者血气状态的实时数据。
神经刺激元件61为能够刺激靠近采样单元11、31、51下方皮肤的小神经纤维中的局部轴突反射的任何元件。在本发明的一个实施方式中，神经刺激元件61为加热器，其加热在采样单元11、31、51下方且被该采样单元覆盖的皮肤表面的至少一部分。由于TBM***10传输的连续脉冲信号，加热不是连续的而是脉冲的，因此降低了皮肤灼伤的风险，因为皮肤15在脉冲之间有时间恢复。例如，该加热器可以是电阻加热器、热电加热器或红外线加热器，并且产生的脉冲电脉冲具有与电阻加热器的特性相匹配的电流/电压。合适的电阻或热电加热器为可商购的，例如来自MINCO的Miniature FlexCoils，但优选地可以定制加热元件以适合特定的采样单元11、31、51。可替代地，神经刺激元件61可以为电刺激小神经纤维的电极或任何其它合适的刺激元件。
TBM***10适用于将连续脉冲信号(即一系列连续的刺激脉冲)传输到位于采样单元11、31、51下方的皮肤15，引起小神经纤维中的局部轴突反射。信号发生器配置为产生连续脉冲信号，例如并且通常是电脉冲，其通过神经刺激元件61作为一系列连续的脉冲传输到患者的皮肤，在下文中称为刺激脉冲。由刺激脉冲引起的局部轴突反射引起血管舒张，这使得血气测量能够进行。
连续脉冲信号可以由脉冲图200描述，其示意性地示于图9中，并且包括刺激脉冲SP和弛豫期RP。刺激脉冲SP具有最大功率电平MPL和脉冲宽度PW，弛豫期RP具有功率电平，弛豫功率电平RPL。振幅A为刺激脉冲SP的最大功率电平MPL与弛豫期RP的功率电平RPL之间的差值。刺激脉冲SP的曲线下面积表示在一个模拟脉冲期间提供给皮肤的能量。模拟脉冲的形状被描绘为基本矩形，其表示典型的刺激脉冲SP。如本领域技术人员所意识到的，其它形状的刺激脉冲SP也是可能的，并且例如以预定方式升高和/或降低功率对于某些加热器可能是有利的或需要的。应当选择刺激脉冲SP的最大功率电平MPL及其脉冲宽度PW以对应于将TBM***10的采样单元11、31、51下方的皮肤加热至42℃-45℃的温度。应当选择弛豫功率电平RPL以提供有效的放松，通常为冷却。根据一个实施方式，弛豫功率电平RPL为零。
描述脉冲信号的常用方式为使用参数占空比D，定义为：
D＝PW/T[1]
其中，PW为刺激脉冲SP的脉冲宽度，T为周期，即刺激脉冲的脉冲宽度PW加上弛豫期RP。
根据本发明的经皮血气测量方法能够连续测量血气(氧气和二氧化碳)，而无需连续加热患者的皮肤15。该方法利用包括神经刺激元件61和脉冲发生器的TBM***10。该脉冲发生器将连续脉冲信号200传输到神经刺激元件61，该元件将一系列连续的刺激脉冲SP传输到皮肤15。系列连续的刺激脉冲SP在受神经刺激元件61影响的皮肤毛细血管中引起血管舒张。
根据本发明的TBM方法包括以下主要并行步骤：
a)将连续脉冲信号200连续传输到神经刺激元件61，该神经刺激元件61将一系列连续的刺激脉冲传输到患者的皮肤15，从而在位于与采样单元11、31、51接触面中的皮肤毛细血管中引起血管舒张，并且维持皮肤毛细血管的血管舒张，以实现连续的经皮血气通量；
b)从患者连续提取该经皮血气进入TBM***10；
c)用该传感器单元13中的氧气传感器和/或二氧化碳传感器连续测量提取的经皮血气中的氧气和/或二氧化碳浓度；并且
d)连续分析来自该氧气传感器和/或二氧化碳传感器的信号，并且确定提取的经皮血气中的氧气和/或二氧化碳水平并连续呈现结果，例如在显示监视器上。
为了使TBM***10提供连续测量，血管舒张需要高于称为血管舒张阈值VTV的阈值。该血管舒张阈值VTV对应于足够宽以允许足够的动脉血进入皮肤毛细血管以使动脉血气水平主导测量信号的毛细血管横截面。给出高于血管舒张阈值VTV的血管舒张的刺激脉冲SP的合适的最大功率水平MPL将取决于TBM***10的具体配置并且可以由本领域技术人员在没有过度负担的情况下确定。例如，在使用加热器作为神经刺激元件的实施方式中，给出最大功率水平MPL应当对应于42-45℃的皮肤最高温度的指示的设计人员，只需进行几次测试就可以建立用于加热器的适当参数。
在图10a中，通过显示对应于根据本发明的方法的连续脉冲信号的图形而示意性地描绘了一个示例性的合适的脉冲图。脉冲宽度为2秒，而随后的弛豫时间为118秒。图10b示出了计算出的在图10a中的信号馈送给神经刺激元件61时发生的轴突刺激引起的皮肤毛细血管中的相对血流量和动脉血气的比例，在这种情况下，神经刺激元件为将皮肤加热到43℃的加热器。左侧的y轴显示相对血流量(虚线和点线)，其中1对应于未扩张的(未刺激的)毛细血管的血流量，而右侧的y轴显示皮肤毛细血管中动脉血气的比例(实线和点划线)。在这些线中，实线和虚线显示了采用根据本发明的方法时的情况，导致显著增加的皮肤血流量以及毛细血管中高且稳定比例的动脉血气。另一方面，点线和点划线显示了皮肤只受到最初40秒的加热但没有后续脉冲的情况。在后一种情况下，或者当连续脉冲信号中断时，该皮肤毛细血管通常会在300-600秒的时间段之后收缩回至其原始的横截面。血管舒张阈值VTV的示例由细实线显示。
图11a为使用参照图1描述的TBM***10以及热电加热器的作为时间函数的相对经皮气体信号的测量的图。从t＝0起，TBM***10正在监测由点线表示的毛细血管血气水平。在t＝6.5分钟时，加热器被连续脉冲信号200激活，该连续脉冲信号200包括一系列具有对应于45℃的温度的最大功率电平MPL的刺激脉冲SP。每个刺激脉冲SP具有15秒的脉冲长度PW，随后的弛豫期RP各为465秒长，构成480秒的总周期T和3.1％的占空比D。弛豫功率电平RPL为0W。脉冲的时序由该图中的垂直虚线表示。在刺激脉冲SP之后，信号立即上升至由点划线表示的动脉水平，并在那里保持约180秒。然后弛豫回到毛细血管水平，接着被第二个脉冲再次升高。
图11b描绘了使用与图10a中相同的设备进行的测量并且为对于具有较短周期T的连续脉冲信号200而言作为时间的函数的相对经皮气体信号的图。此处，连续脉冲信号200具有与图10a中相同的最大功率电平MPL(45℃)和脉冲长度PW(15秒)，但是每个弛豫期RP均为105秒，构成120秒的总周期T和12.5％的占空比D。连续脉冲信号200的第一个刺激脉冲SP将信号从毛细血管血气水平(点线)提高到动脉血气水平(点划线)，并且随后的脉冲将信号保持在后者，因此，能够在不连续加热的情况下连续监测动脉血气。图11b描绘了根据本发明的方法有助于连续测量而无需连续加热。
在向神经刺激元件61连续传输连续脉冲信号的过程中，在刺激脉冲SP期间，神经受到刺激，使得局部轴突反射引起足够程度的血管舒张，从而能够测量提取的气体中的氧气浓度和/或二氧化碳浓度。根据一个实施方式，血管舒张是通过实施加热引起的，并且刺激脉冲SP包括施加一定量的热量，使得在刺激脉冲SP期间皮肤的温度上升到42℃-45℃。在弛豫期RP期间，降低或完全关闭施加的热量，使得皮肤的温度降低到接受第一刺激脉冲SP之前的皮肤的温度。
连续脉冲信号满足提取的气体中二氧化碳浓度的可测量性的要求且无红斑风险，该连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤的最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲SP具有2秒至180秒的脉冲宽度PW和105秒至180秒的弛豫期RP，其对应于本发明的一个实施方式。这对应于至多50％的占空比D。
根据本发明的一个实施方式，该***和方法通过以下被优化以提供高准确性：增加血管舒张阈值VTV，因此保持皮肤毛细血管中动脉血气比例较高且较稳定，但仍然符合加热的要求。根据该实施方式，该连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲SP具有2秒至15秒的脉冲宽度PW和105秒至118秒的弛豫期RP。这对应于至多13％的占空比D。
根据本发明的一个实施方式，该***和方法进一步通过最小化脉冲宽度PW被优化以最小化加热效果，其可用于极度敏感的患者。在这种情况下，测量的准确性可能会降低，但在大多数监测情况下是可以接受的。根据该实施方式，该连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲SP具有2秒至8秒的脉冲宽度PW和120秒至180秒的弛豫期RP。这对应于至多6％的占空比D。
上述实施方式应被理解为本发明的***和方法的说明性示例。可以理解的是，本领域技术人员可以对实施方式进行各种修改、组合和改变。特别是，在技术上可能的情况下，在不同的实施方式中的不同部分技术方案可以在其他配置中组合。
参考文献
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Claims (24)

1.一种用于经皮血气测量***(10)的采样单元(11；31；51)，所述经皮血气测量***(10)包括传感器单元(13；43)、管(12；42a；52)和泵(14)，所述泵(14)使气体能够通过所述管(12；42a；52)流入所述采样单元(11；31；51)并流到所述传感器单元(13；43)，所述传感器单元(13；43)配置为测量气流的气体成分，所述采样单元(12；42a；52)配置为在使用过程中附接至患者的皮肤(15)，所述采样单元(12；42a；52)的特征在于：
-至少一个与环境空气入口(17；57)流体连接并与出口(18；38；58)流体连接的血气提取和混合腔(19；59)，所述出口(18；38；58)配置为连接到所述管(12；42a；52)，所述血气提取和混合腔(19；59)设置在所述采样单元(11；31；51)面向所述皮肤(15)的一侧；以及
-至少一个环境空气入口(17；37，57)；其中，所述环境空气入口(17；37；57)被布置用于向所述血气提取和混合腔(19；59)连续提供环境空气。
2.根据权利要求1所述的采样单元(11；31；51)，其中，所述采样单元(11；31；51)由杨氏模量小于105kPa的材料制作。
3.根据权利要求2所述的采样单元(11；31；51)，其中，所述采样单元(11；31；51)由材料聚二甲基硅氧烷、硅酮、聚酰亚胺和橡胶中的一种或其组合制作。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的采样单元(11；51)，其中，所述出口(18；38；48)和所述管(12；42a；52)的组合的流阻等于或小于所述环境空气入口(17；57)的流阻或多个环境空气入口(17；57)的组合流阻。
5.根据权利要求4所述的采样单元(11；51)，其中，所述出口(18；38；48)的横截面和/或所述管(12；42a；52)的内部横截面大于所述环境空气入口(17；57)的横截面或多个环境空气入口(17；57)的组合横截面。
6.根据权利要求4所述的采样单元(11；51)，其中，所述环境空气入口(17；57)的流阻或多个环境空气入口(17；57)的组合流阻是所述出口(18；38；48)和所述管(12；42a；52)的组合的流阻的1-2倍。
7.根据权利要求5所述的采样单元(11；31；51)，其中，所述管(12；42a；52)和/或所述出口(18；38；48)具有0.0020mm2-0.031mm2的内部横截面，优选0.0028mm2-0.0079mm2的内部横截面。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的采样单元(31)，其中，所述采样单元(31)的至少一部分由用作所述血气提取和混合腔的透气材料制作，并且具有一个面向所述皮肤(15)的面向皮肤侧(31b)和一个与环境空气(16)流体连接的面向环境空气侧(36b)。
9.根据权利要求8所述的采样单元(31)，其中，所述出口(38)和所述管(12)的组合的流阻等于或小于穿过透气材料(32)通过面向环境空气侧(36b)进入所述采样单元(31)并退往所述出口(38)的空气的流阻。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的采样单元(11；31；51)，还包括神经刺激元件(61)，所述神经刺激元件(61)配置为刺激靠近所述皮肤的小神经纤维中的轴突反射。
11.根据权利要求10所述的采样单元(11；31；51)，其中，所述神经刺激元件(61)为加热器。
12.根据权利要求11所述的采样单元(11；31；51)，其中，所述神经刺激元件(61)为组合的加热器和ECG电极。
13.一种测量二氧化碳的经皮血气测量***(10)，包括：根据权利要求1-12中任一项所述的采样单元(11；31；51)、传感器单元(13；43)、连接所述采样单元(11；31；51)和所述传感器单元(13；43)的管(12；42a；52)、以及泵(14)；所述泵(14)配置为使气体能够流入并通过所述采样单元(11；31；51)，通过所述管(12；42a；52)流入并通过所述传感器单元(13；43)。
14.根据权利要求13所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述传感器单元(13；43)包括具有等于或小于100mm3的内部体积和等于或小于40kPa的操作压力的微等离子体源。
15.根据权利要求14所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述微等离子体源为带状线裂环谐振器微等离子体源。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述传感器单元包括测量不同气体的若干个传感器。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述传感器单元(13；43)配置为检测来自所述采样单元(11)的气体中的N2和/或Ar的量。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述传感器单元为双管传感器单元(43)，其通过两根管连接至所述采样单元(11；31；51)，其中，第一管(42a)连接至所述出口(18；38；58)，且第二管(42b)从靠近所述采样单元(11；31；51)但远离所述皮肤(15)的地方收集环境空气(16)。
19.根据权利要求18所述的经皮血气测量***(10)，其中，所述双管传感器单元(43)配置为在两根管输入之间切换。
20.一种使用放置在人的皮肤(15)上的经皮血气监测***(10)对人进行连续经皮血气监测的方法，所述经皮血气监测***(10)包括神经刺激元件(61)和至少一个二氧化碳传感器，所述方法包括以下并行步骤：
a)将连续脉冲信号(200)连续传输到神经刺激元件(61)，所述神经刺激元件(61)将一系列连续的刺激脉冲传输到所述人的皮肤(15)，从而在位于采样单元(11；31；51)下方的皮肤毛细血管中引起血管舒张；
b)从患者连续提取所述经皮血气进入所述采样单元(11；31；51)；
c)用传感器单元(13；43)中的经皮血气传感器连续测量提取的经皮血气；并且
d)连续分析来自所述传感器单元(13；43)中所述二氧化碳传感器的信号，以及确定并呈现二氧化碳经皮血气值。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，在连续传输连续脉冲信号的步骤(a)中，所述连续脉冲信号(200)被布置用于将所述皮肤毛细血管的所述血管舒张维持在预定的血管舒张阈值以上。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至180秒的脉冲宽度PW和105秒至180秒的弛豫期RP。
23.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至15秒的脉冲宽度PW和105秒至118秒的弛豫期RP。
24.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述连续脉冲信号具有对应于42℃-45℃的皮肤最高温度的最大功率电平MPL，并且神经刺激脉冲(SP)具有2秒至8秒的脉冲宽度PW和120秒至180秒的弛豫期RP。
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