CN114015560A - 一种分子检测芯片 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种分子检测芯片，包括：微孔阵列，包括多个微孔，用于将待测溶液分成包括单个待测核酸分子的待测液滴；检测IC电路，位于微孔阵列下方，包括：检测单元，包括与多个微孔一一对应设置的多个检测子单元，多个检测子单元连接主控单元，用于对待测液滴中的目标核酸分子扩增，在扩增后测量出具有目标核酸分子的目标待测液滴的荧光强度，并向主控单元发送原始测量结果；主控单元，用于电源管理，通过行列选择控制检测单元，接收原始测量结果，根据原始测量结果生成最终检测结果。本申请通过检测芯片将液滴生成、阵列化、核酸扩增、光电检测、数据处理等功能进行集成，精简了芯片整体结构，提高了反应速度和检测性能，并增强了芯片稳定性。

Description

一种分子检测芯片

技术领域

本申请涉及分子诊断领域，特别涉及一种分子检测芯片。

背景技术

目前，当前核酸分子的定量检测有三种主要方法，光度法基于核酸分子的吸光度来定量；实时荧光定量PCR(Real Time PCR)基于Ct值，Ct值就是指可以检测到荧光值对应的循环数；数字PCR是最新的定量技术，基于单分子PCR方法来进行计数的核酸定量，是一种绝对定量的方法。

其中，数字PCR(Digital Polymerase Chain Reaction，dPCR)是单分子核酸诊断的代表性技术，其优势是高灵敏和绝对定量。

但是，现有的数字PCR产品集成度不高，需要多台机器配合参与实现核酸诊断过程，例如需要复杂的液滴生成模块、温控模块和光学检测模块，仪器复杂导致性能不稳定，价格高昂。

因此，现有的绝对定量的微流控分子检测技术仍有待改进。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足之处，本申请的目的在于提供一种分子检测芯片，旨在提高分子检测产品的集成度、检测速度和性能稳定性。

为了达到上述目的，本申请采取了以下技术方案：

本申请提供了一种分子检测芯片，包括：

微孔阵列，设置在所述分子检测芯片表面，包括多个微孔，所述多个微孔用于将待测溶液分成多个待测液滴，所述待测液滴包括反应溶液和最多一个目标核酸分子，其中，所述目标核酸分子在一定反应溶液和一定温度条件下，指数级扩增后，发出可测量的荧光；

检测IC电路，与所述孔阵列板层叠设置，包括：

检测单元，包括与所述多个微孔一一对应设置的多个检测子单元，所述多个检测子单元连接主控单元；所述检测子单元用于对所述待测液滴中的目标核酸分子进行扩增，在扩增后识别出荧光强度大于第一阈值的待测液滴，得到原始测量结果，并向所述主控单元发送原始测量结果；

主控单元，用于电源管理、时钟管理、控制所述检测子单元、接收所述识别信号，根据所有的所述原始测量结果生成最终检测结果，并向芯片外部电路输出所述最终检测结果。

可以看出，本申请中通过检测芯片将扩增、检测、数据处理等功能进行集成，精简了分子检测芯片的结构，增强了稳定性。

在一些实施例中，所述多个微孔阵列有序排布在所述微孔阵列上，且所述微孔的所有孔壁均垂直于所述微孔底部；或者，所述微孔的所有孔壁均与所述微孔底部形成锐角夹角或钝角夹角。

在一些实施例中，所述微孔阵列上包括多个液滴区域，所述多个微孔分布在所述多个液滴区域上；所述待测溶液沿着预设方向流过并覆盖所述多个液滴区域，形成待测液滴阵列。

在一些实施例中，所述微孔内侧表面亲水，微孔底部亲水或疏水。

在一些实施例中，微孔阵列由惰性材料制成，并通过物理修饰或化学修饰得到亲水性或疏水性。

在一些实施例中，所述检测子单元包括层叠设置的滤光层、加热电极、检测电路和辅助电路；

所述滤光层设置在相应的所述微孔下，由第一折射层和第二折射层层叠组成，用于过滤所述微孔的入射激发光，并使得液滴扩增后，波长较长的荧光出射光得以透过滤光层，到达检测单元，所述第一折射层的折射率与所述第二折射层的折射率不同；

所述加热电极设置在所述滤光层和所述检测电路之间，或者设置在所述微孔与所述滤光层之间，用于将所述待测液滴加热至目标温度进行恒温扩增，或者进行多个温度循环，以进行核酸的变温扩增反应；

所述检测电路，包括一个或多个光电传感器，用于接收行列选通指令和控制指令，使得所述一个或多个光电传感器在接收到光信号时，生成并向所述主控单元发送所述原始测量结果；

所述光电传感器可以是光电二极管或雪崩二极管，也可以是其他具有光电转换能力的传感器；

所述辅助电路，包括温度传感电路，所述温度传感电路的热敏元件靠近微孔设置或是设置在主控单元内部，用于读取一个或多个检测电路的温度信号，并通过主控电路向所述外部电路输出。

在一些实施例中，所述辅助电路，还包括多条金属连接线，所述多条金属连接线分别设置在所述加热电极、温度传感器与所述检测电路之间，分别使所述加热电极、温度传感器和所述检测电路与所述主控单元电连接。

在一些实施例中，所述滤光层或加热电极上设置有微透镜，用于汇聚微孔发出的荧光。

在一些实施例中，所述主控单元包括电源管理电路、时钟管理电路、行列选择电路、信号读出电路、信号处理电路、I/O接口电路；

所述电源管理电路，用于将芯片外部供电转换成芯片内部的一个或多个直流电平；

所述时钟管理电路，用于接收并处理芯片外部提供的时钟信号作为芯片内部数字电路的时间基准；

所述行列选择电路，连接电源管理电路，用于发送行列选通指令以选通相应行、列位置的检测子单元；

所述信号读出电路，连接电源管理电路，用于读取透过滤光层的所有光信号并通过所述光电传感器转化成电信号；

或者，所述信号读出电路包括预处理电路，所述预处理电路连接主控单元，用于将所述数字电信号进行多次平均和降噪，或者进行信号压缩；

所述I/O接口电路，连接信号读出电路和温度传感电路，用于将芯片外部的电源、时钟、控制信号等输入芯片内部，并将信号读出电路的数字信号和温度传感电路的温度信号以数字化形式传送到芯片外部电路。

在一些实施例中，所述微孔基于CMOS工艺兼容的微机电***(MEMS)技术加工。

附图说明

图1为本申请提供的检测IC电路的结构框图；

图2为本申请提供的微孔排布示意图；

图3为本申请提供的检测像素点的一种实施例的结构***图；

图4为本申请提供的检测像素点的另一种实施例的结构***图；

图5为本申请提供的微孔的一种实施例的结构图；

图6为本申请提供的微孔的另一种实施例的结构图；

图7为本申请提供的分子检测芯片的结构图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别不同对象，而不是用于描述特定顺序。此外，术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、***、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其他步骤或单元。

在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本申请的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。

本申请中的“至少一个”指的是一个或多个，多个指的是两个或两个以上。本申请中和/或，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况，其中A、B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。“以下至少一(项)个”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，a、b或c中的至少一项(个)，可以表示：a，b，c，a和b，a和c，b和c，或a、b和c，其中a、b、c中的每一个本身可以是元素，也可以是包含一个或多个元素的集合。

需要指出的是，本申请实施例中涉及的等于可以与大于连用，适用于大于时所采用的技术方案，也可以与小于连用，适用于与小于时所采用的技术方案，需要说明的是，当等于与大于连用时，不与小于连用；当等于与小于连用时，不与大于连用。本申请实施例中“的(of)”，“相应的(corresponding，relevant)”和“对应的(corresponding)”有时可以混用，应当指出的是，在不强调其区别时，其所要表达的含义是一致的。

首先，对本申请实施例中涉及的部分名词进行解释，以便于本领域技术人员理解。

1、数字PCR(Digital Polymerase Chain Reaction，dPCR)。是一种核酸分子绝对定量技术。当前核酸分子的定量有三种方法，光度法基于核酸分子的吸光度来定量；实时荧光定量PCR(Real Time PCR)基于Ct值，Ct值就是指可以检测到荧光值对应的循环数；数字PCR是最新的定量技术，基于单分子PCR方法来进行计数的核酸定量，是一种绝对定量的方法。主要采用当前分析化学热门研究领域的微流控或微滴化方法，将大量稀释后的核酸溶液分散至芯片的微反应器或微滴中，每个反应器的核酸模板数少于或者等于1个。这样经过PCR循环之后，有一个核酸分子模板的反应器就会给出荧光信号，没有模板的反应器就没有荧光信号。根据相对比例和反应器的体积，就可以推算出原始溶液的核酸浓度。

2、实时荧光定量核酸扩增(Real-time Quantitative Polymerase ChainReaction，qPCR)。qPCR至少有以下特点:所用仪器少，只用一台仪器。检测时间短，只须45分钟～1小时10分钟(试剂各异)，而定性PCR须3～4小时，酶免终点定量须6～8小时，荧光终点定量须2～3小时。全自动qPCR操作极其简单:前处理后，样本***仪器一小时后到电脑上来出报告即可，无须开盖，移样本(以前方法)，避免污染。结果精确:定性PCR只能定性，很粗略，终点定量PCR由于只能在40个热循环结束后检测荧光，被测荧光达到饱和导致定量不够精确，属于半定量状态。而实时荧光QPCR是在扩增的每时每刻连续检测各样本的荧光值的变化，检测精度:0.1RLU。辨别率:5000和10,000个模板拷贝样本的辨别率99.7％。

目前，数字PCR(Digital Polymerase Chain Reaction，dPCR)是单分子核酸诊断的代表性技术，其优势是高灵敏和绝对定量。现有技术主要采用当前分析化学热门研究领域的微流控或微滴化方法，将大量稀释后的核酸溶液分散至芯片的微反应器或微滴中，每个反应器的核酸模板数少于或者等于1个。这样经过PCR循环之后，有一个核酸分子模板的反应器就会给出荧光信号，没有模板的反应器就没有荧光信号。根据相对比例和反应器的体积，就可以推算出原始溶液的核酸浓度。在本文中，数字PCR方法也包括了采用上述液滴分散方法，但使用等温扩增代替变温扩增的方法如数字环介导恒温核酸扩增(LAMP)和数字重组酶聚合酶扩增(RPA)等。但是，现有的数字pcr产品集成度不高，需要阅读器、扫描仪、精密的光学元件或复杂的微流体等多台机器配合参与实现核酸诊断过程，仪器复杂导致性能不稳定。

针对上述问题，请参阅图1、图2和图7，本申请提供一种分子检测芯片10，包括：

微孔阵列，设置在所述分子检测芯片表面，包括多个微孔112，所述多个微孔112用于将待测溶液分成多个待测液滴15，所述待测液滴15包括反应溶液和最多一个目标核酸分子16，所述目标核酸分子16与反应溶液结合发出荧光；

检测IC电路11，设置在所述微孔阵列下，包括：

检测单元121，包括与所述多个微孔112一一对应设置的多个检测子单元123，所述多个检测子单元123连接主控单元122；所述检测子单元123用于对所述待测液滴15中的目标核酸分子进行扩增，在扩增后识别出荧光强度大于第一阈值的待测液滴15，得到原始测量结果，并向所述主控单元122发送原始测量结果；

主控单元122，用于电源管理、时钟管理、控制所述检测子单元123、接收所述原始测量结果，根据所有的所述原始测量结果生成最终检测结果，并向芯片外部电路输出所述最终检测结果。

示例的，所述微孔阵列由绝缘、惰性材料构成，将所述待测液滴15与所述检测IC电路11进行电气隔离。具体的，所述微孔阵列由负性光刻胶、硅胶等绝缘、惰性的材料构成，可通过单晶硅刻蚀、多晶硅沉积、高分子材料涂覆等方式，并通过光刻、纳米压印、丝网印刷、干法刻蚀、激光刻蚀等图形化转移和微加工的方法在CMOS晶圆上制得所述微孔112。

示例的，所述检测单元121可以是一个或多个，多个检测单元121之间可以设置不同的生物传感器，实现对不同目标的检测，所述不同目标包括但不限于核酸(DNA或RNA)、蛋白、细胞、肽或代谢物。

示例的，所述目标核酸分子为DNA分子或RNA分子。

示例的，所述原始测量结果为模拟信号，所述模拟信号由于指示所述待测液滴中存在所述目标核酸分子。

示例的，所述待测液滴中除所述目标核酸分子外，还可以包括非目标分子，例如检测试剂分子、PCR预混合液体等，这些非目标分子可以是核酸分子也可以是无机物分子，随具体试剂材料变化，在此不做唯一性限定。

示例的，所述反应溶液中可以包括核酸分子和无机分子。

具体实现中，根据微孔阵列的微孔112数量设置所述检测子单元123的数量，由一个微孔112和一个检测子单元123构成一个检测像素点，实现一个目标核酸分子的检测。在所述微孔阵列上滴加待测溶液，通过所述多个微孔112将所述待测溶液分成多个待测液滴15，所述待测液滴15中包括反应溶液和最多一个目标核酸分子16，再由所述检测子单元123对所述待测液滴15进行快速加热，使得存在所述目标核酸分子16的待测液滴15中的所述目标核酸分子16在待测液滴15中迅速扩增为相同的多个目标核酸分子；由于单点加热，热量不分散，可以将常规PCR的1-2小时反应时间缩短为数分钟。扩增后得到的所述多个目标核酸分子具有足够的荧光强度，进而使得所述检测单元121能够准确的识别出具有所述目标核酸分子的目标待测液滴15，并产生并向所述主控单元122发送原始测量结果，由所述主控单元122将所有的所述原始测量结果进行汇总并转换成数字信号，并向芯片外部电路输出所述数字信号。

可以看出，本申请中通过分子检测芯片10将扩增、识别、数据处理等功能进行单片集成，精简了dPCR仪器***，提高了核酸扩增反应速度，增强了稳定性。基于CMOS-MEMS芯片技术，将常规dPCR或qPCR仪的液体进样、液滴分散、PCR循环、荧光检测和数据处理五个核心功能集成在硅基芯片上，兼容低成本的CMOS成熟制程工艺，不仅大幅降低仪器复杂度和常规微流控成本，还具有极少用量、超快反应、高灵敏荧光检测特点，实现超快速、全自动、高通量和绝对定量。

在一些实施例中，请继续参阅图2、图5和图6，所述多个微孔阵列有序排布在所述分子检测芯片表面上，以形成微孔阵列；所述微孔112的所有孔壁均垂直于微孔112底部；或者，所述微孔112的所有孔壁均与所述微孔112底部形成锐角夹角102或钝角夹角103。

示例的，所述多个微孔阵列可以已方阵、金字塔阵列等方式进行有序排列，在此不做唯一性限定。

示例的，所述微孔112为所述类似楔形的为仿猪笼草口缘的微结构，有利于液滴的扩散。可以理解的是，所述微孔112还可以是其他形状(例如圆形、三角形、方形、六边形等)，在此不做唯一性限定。

示例的，所述锐角夹角可以是30-90度，所述钝角夹角可以是90-150度。

可以看出，本实施例中，通过设计所述微孔结构和排布，使得所述多个微孔112更容易将待测溶液分成待测液滴。

在一些实施例中，所述微孔112内侧表面亲水，微孔112底部亲水或疏水，所述孔壁101顶部疏水，使得所述微孔112内容易形成所述待测液滴。所述微孔112可以由硅片蚀刻，也可以是可固化高分子材料，经过特定光刻、蚀刻、纳米压印等图形转移方法形成。

可以看出，所述微孔112的孔壁101倾斜，使得所述待测溶液在所述微孔阵列上能够更顺利分流进所述微孔112中，进而形成待测液滴15。

在一些实施例中，请继续参阅图7，所述微孔阵列上包括多个液滴区域111，所述多个微孔112分布在所述多个液滴区域111上。

示例的，每个液滴区域111可支持定制的滤光层1211实现1-4色荧光，每个液滴区域111可以通过设置不同的滤光层1211，实现更多种的荧光检测，可以理解的是，可以通过增加液滴区域111增加荧光测试类型。

可以看出，本实施例中，实现了在同一仿生检测芯片10中同时实现不同的荧光测试，进而增加同时进行核酸测试的种类。

在一些实施例中，所述微孔阵列由惰性材料制成，并通过物理修饰或化学修饰得到亲水性或疏水性。

示例的，所述微孔阵列使用致密高分子材料或硅、玻璃等惰性材质，具有低自发荧光特性，对核酸溶液具有高耐受性和稳定性，在20℃-100℃温度下，该材料不影响微孔112的核酸扩增反应。

可以看出，本实施例中，通过惰性材料制作所述微孔阵列，以耐受核酸扩增反应的侵蚀。

在一些实施例中，所述微孔112底部为透光层，以使得所述待测液滴15发出的荧光能够穿透所述微孔112底部。

示例的，所述透光层的材料可以是硅胶、环氧树脂等透明材料，在此不做唯一性限定。

具体实现中，所述分子检测芯片表面开设所述多个微孔112之后，在所述多个微孔112底部也开设通孔，然后将所述通孔用透明材料进行填充，形成透光层。

可以看出，本实施例中，通过在所述微孔112底部设置透光层，使得目标核酸分子受激发出的荧光能够通过透光层，照射到所述检测子单元123上。

在一些实施例中，请参阅图3和图4，所述检测子单元123包括层叠设置的滤光层1211、加热电极、检测电路1214和辅助电路；

所述滤光层1211设置在相应的所述微孔112下，由若干组第一折射层和第二折射层层叠组成，用于过滤所述微孔112的入射激发光，并使得液滴扩增后波长大于第一折射层和第二折射层的荧光出射光得以透过滤光层1211，到达检测单元121，所述第一折射层的折射率与所述第二折射层的折射率不同；

所述加热电极设置在所述滤光层1211和所述检测电路1214之间，或者设置在所述微孔112与所述滤光层1211之间，用于将所述待测液滴加热至目标温度进行恒温扩增，或者进行多个温度循环，以进行核酸的变温扩增反应；

所述检测电路1214，包括一个或多个光电传感器，用于接收行列选通指令和控制指令，使得所述一个或多个光电传感器在接收到光信号时，生成并向所述主控单元122发送所述原始测量结果；

所述辅助电路，包括温度传感电路，所述温度传感电路的热敏元件靠近微孔112设置或是设置在主控单元122内部，用于读取一个或多个检测电路1214的温度信号，并通过主控电路向所述外部电路输出。

示例的，所述光电传感器为光电二极管或雪崩二极管。

示例的，所述第一折射层和所述第二折射层由相应的折射材料制成，所述第一折射层的层数不低于两层，所述第二折射层的层不低于两层。

示例的，所述光电传感器采用前照式或背照式的电路结构(即前照式CMOS或背照式CMOS)，进而将光信号转换成模拟电信号。

示例的，所述滤光层1211为滤光片或者由滤光材料构成，检测子单元123之间的滤光层1211可以相同，也可以不同，可根据所需要检测的目标核酸分子进行设置，在此不做唯一性限定。

示例的，所述加热电极1212为微电极，通过主控单元122通过控制所述加热电极1212以实现温度控制，由于点对点进行温度控制，实现对待测液滴15的超快升降温或等温扩增，具体扩增速度可在5-10min左右。

示例的，所述检测电路1214为CMOS电路，通过在硅基上使用COMS兼容工艺制成。

示例的，所述变温扩增反应可以是聚合酶链式反应、PCR等。

可见看出，本实施例中，所述检测单元121可通过不同的设置方式实现数字PCR功能，通过检测电路1214对待测液滴15单点加热，以降低加热功耗，提高加热效率，加快荧光测试时间，并实现了目标DNF分子的识别，同时通过CMOS兼容工艺制成检测电路1214价格低廉，质量可控性高。

在一些实施例中，请继续参阅图3和图4，所述辅助电路还包括多条金属连接线1213，所述多条金属连接线1213分别设置在所述加热电极1212、温度传感器和所述检测电路1214之间，分别使所述加热电极1212、所述温度传感器和所述检测电路1214与所述主控单元122电连接。

示例的，所述金属连接线1213可以是印制金属线。

示例的，所述金属连接线1213可以有多条或多层，具体根据需要进行选择，在此不做唯一性限定。

可以看出，本实施例中，通过所述金属连接线1213实现了加热电极1212、检测电路1214与主控单元122之间的电连接。

在一些实施例中，所述滤光层1211或加热电极1212上可以设置有微透镜，用于汇聚微孔112发出的荧光。

示例的，所述微透镜可以为凸透镜，所述微透镜可以设置在所述滤光层1211上、加热电极1212下，也可以设置在滤光层1211上、微孔112下，只要保证光信号先通过所述微透镜聚光，再照射到滤光层1211即可，在此不做唯一性限定。

可以看出，本实施例中，通过微透镜实现了对光信号的汇聚，使得荧光更容易被识别。

在一些实施例中，请参阅图3或图4，所述加热电极1212上开设有第一透光孔，所述光信号从所述第一透光孔穿过。

示例的，所述第一透光孔可以是方形、圆形、三角形、六边形等，在此不做唯一性限定。

示例的，所述加热电极1212的电极主体以半包围或全包围的形式包围所述第一透光孔。

可以看出，本实施例中，所述第一透光孔使得所述加热电极1212在实现加热功能的同时不会阻挡光信号射向检测单元121。

在一些实施例中，请参阅图3或图4，所述检测电路1214包括基板，以及设置在所述基板上的光电传感器。

示例的，所述基板可以是硅基板。

具体实现中，所述光电传感器设置在所述基板上，通过所述第一透光孔、滤光层1211、透光层接收所述目标核酸分子发出的光信号。

示例的，所述光电传感器为光电二极管、雪崩二极管等。

可以看出，本实施例中，实现了光电传感器在基板上的集成。

在一些实施例中，所述主控单元122包括电源管理电路、时钟管理电路、行列选择电路、信号读出电路、信号处理电路、I/O接口电路；

所述电源管理电路，用于将芯片外部供电转换成芯片内部的一个或多个直流电平；

所述时钟管理电路，用于接收并处理芯片外部提供的时钟信号作为芯片内部数字电路的时间基准；

所述行列选择电路，连接电源管理电路，用于发送行列选通指令以选通相应行、列位置的检测子单元123；

所述信号读出电路，连接电源管理电路，用于读取透过滤光层1211的所有光信号并通过；

所述信号读出电路还包括预处理电路，所述预处理电路连接主控单元122，用于将所述数字电信号进行多次平均和降噪，或者进行信号压缩；

所述I/O接口电路，连接信号读出电路和温度传感电路，用于将芯片外部的电源、时钟、控制信号等输入芯片内部，并将信号读出电路的数字信号和温度传感电路的温度信号均以数字信号的形式传送到芯片外部电路。

示例的，所述电源管理电路与外部电源连接，将芯片外部供电转为为1.2V-5V之间的直流电平为芯片内部供电，保证电源上电、掉电、电压波动、电磁干扰等情况下的电路工作电压和电流稳定、一致。

示例的，所述信号读出电路包括魔术转换器，通过所述模数转换器(ADC)将所述原始测量结果转化为数字信号。

示例的，所述I/O接口电路包括任意接口和数据线，所述数据线可以是印制金属线或者其他连接线。

示例的，所述微孔112基于CMOS工艺兼容的微机电***(MEMS)技术加工。

具体实现中，所述分子检测芯片10可以通过所述I/O接口电路将检测结果输出至显示器、计算机等设备进行显示和/或处理。

具体实现中，由所述电源管理电路控制所述分子检测芯片内部的所有供电电压(即直流电平)。最后将最终检测结果通过I/O接口电路输出至芯片外部电路，由所述芯片外部电路进行相应的数据处理。

具体实现中，所述行列选择电路选通每个检测子单元123中的检测电路，使得所述检测电路中的光电传感器开始对待测液滴进行检测。

可以看出，本实施例中，通过主控单元122中的各种子电路实现了对整体PCR过程的控制。

本申请还提供了一种分子诊断***，包括：

如上文所述的检测芯片10；

样品滴加装置，用于在所述分子检测芯片10的微孔阵列上滴加待测液滴15。

示例的，所述样品滴加装置包括滴管和第一移动模块，所述第一移动模块上的夹持工具夹持所述滴管在所述微孔阵列上的滴加待测溶液。

可以看出，本实施例中，通过检测IC电路11将扩增、识别、数据处理等功能进行集成，精简了仿生检测芯片10的结构，增强了稳定性，同时实现了待测溶液滴加。

综上所述，本申请提供的一种仿生检测芯片，包括：微孔阵列，设置在所述分子检测芯片表面，包括多个微孔112，所述多个微孔112用于将待测溶液分成只包括单个目标核酸分子的待测液滴；检测IC电路11，设置在所述微孔112阵列下，包括：检测单元121，包括与所述多个微孔112一一对应设置的多个检测子单元123，所述多个检测子单元123连接主控单元122；所述检测子单元123用于对所述待测液滴中的所述目标核酸分子进行扩增，在扩增后测量出具有所述目标核酸分子的目标待测液滴的荧光强度，并向所述主控单元122发送原始测量结果；主控单元122，用于电源管理、时钟管理、控制所述检测子单元123、接收所述原始测量结果，根据所有的所述原始测量结果生成最终检测结果，并向芯片外部电路输出所述最终检测结果。本申请通过检测芯片将扩增、识别、数据处理等功能进行集成，精简了仿生检测芯片的结构，增强了稳定性使用成熟的CIS工艺和MEMS工艺，量产价格低廉，质量可控性高；在硅基上集成液体进样、液滴生成、光电检测、温度控制模块；易于扩展，可通过增加液滴区域来实现高通量的人份和荧光通道数。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种分子检测芯片，其特征在于，包括：

微孔阵列，设置在所述分子检测芯片表面，包括多个微孔，所述多个微孔用于将待测溶液分成多个待测液滴，所述待测液滴包括反应溶液和最多一个目标核酸分子，所述目标核酸分子与反应溶液结合发出荧光；

检测IC电路，设置在所述微孔阵列下，包括：

检测单元，包括与所述多个微孔一一对应设置的多个检测子单元，所述多个检测子单元连接主控单元；所述检测子单元用于对所述待测液滴中的所述目标核酸分子进行扩增，在扩增后识别出荧光强度大于第一阈值的待测液滴，得到原始测量结果，并向所述主控单元发送原始测量结果；

主控单元，用于电源管理、时钟管理、控制所述检测子单元、接收所述原始测量结果，根据所有的所述原始测量结果生成最终检测结果，并向芯片外部电路输出所述最终检测结果。

2.根据权利要求1所述的分子检测芯片，其特征在于，所述多个微孔阵列有序排布在所述分子检测芯片表面上，以形成微孔阵列；所述微孔的所有孔壁均垂直于所述微孔底部；或者，所述微孔的所有孔壁均与所述微孔底部形成锐角夹角或钝角夹角。

3.根据权利要求1-2任一项所述的分子检测芯片，其特征在于，所述微孔阵列上包括多个液滴区域，所述多个微孔分布在所述多个液滴区域上；所述待测溶液沿着预设方向流过并覆盖所述多个液滴区域，形成待测液滴阵列。

4.根据权利要求1-2任一项所述的分子检测芯片，所述微孔内侧表面亲水，微孔底部亲水或疏水。

5.根据权利要求1-2任一项所述的分子检测芯片，微孔阵列由惰性材料制成，并通过物理修饰或化学修饰得到亲水性或疏水性。

6.根据权利要求1所述的分子检测芯片，其特征在于，所述检测子单元包括层叠设置的滤光层、加热电极、检测电路和辅助电路；

所述滤光层设置在相应的所述微孔下，由若干组第一折射层和第二折射层层叠组成，用于过滤所述微孔的入射激发光，并使得液滴扩增后，波长大于该滤光层截止波长的荧光出射光得以大部分透过滤光层，到达检测单元，而波长低于该滤光层截止波长的入射激发光大部分被滤除，所述第一折射层的折射率与所述第二折射层的折射率不同；

所述加热电极设置在所述滤光层和所述检测电路之间，或者设置在所述微孔与所述滤光层之间，用于将所述待测液滴加热至目标温度进行恒温扩增，或者进行多个温度循环，以进行核酸的变温扩增反应；

所述检测电路，包括一个或多个光电传感器，用于接收行列选通指令和控制指令，使得所述一个或多个光电传感器在接收到光信号时，生成并向所述主控单元发送所述原始测量结果；

所述辅助电路，包括温度传感电路，所述温度传感电路的热敏元件靠近微孔设置或是设置在主控单元内部，用于读取一个或多个检测电路的温度信号，并通过主控电路向所述外部电路输出。

7.根据权利要求6所述的分子检测芯片，其特征在于，所述辅助电路，还包括多条金属连接线，所述多条金属连接线分别设置在所述加热电极、温度传感器与所述检测电路之间，分别使所述加热电极、温度传感器和所述检测电路与所述主控单元电连接。

8.根据权利要求1所述的分子检测芯片，其特征在于，所述滤光层或加热电极上设置有微透镜，用于汇聚微孔发出的荧光。

9.根据权利要求1所述的分子检测芯片，其特征在于，所述主控单元包括电源管理电路、时钟管理电路、行列选择电路、信号读出电路、信号处理电路、I/O接口电路；

所述电源管理电路，用于将芯片外部供电转换成芯片内部的一个或多个直流电平；

所述时钟管理电路，用于接收并处理芯片外部提供的时钟信号作为芯片内部数字电路的时间基准；

所述行列选择电路，连接电源管理电路，用于发送行列选通指令以选通相应行、列位置的检测子单元；

所述信号读出电路，连接电源管理电路，用于读取所述检测电路输出的原始测量结果，并将所述原始测量结果转换为数字电信号；

所述信号读出电路还包括预处理电路，所述预处理电路连接主控单元，用于将所述数字电信号进行多次平均和降噪，或者进行信号压缩；

所述I/O接口电路，连接信号读出电路和温度传感电路，用于将芯片外部的电源、时钟、控制信号等输入芯片内部，并将信号读出电路的数字电信号和温度传感电路的温度信号均以数字信号的形式传送到芯片外部电路。

10.根据权利要求1所述的分子检测芯片，其特征在于，所述微孔基于CMOS工艺兼容的微机电***技术加工。

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