CN114010636B - 烟酰胺类化合物在制备治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及烟酰胺类化合物在制备预防或治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用；此类药物能够显著抑制单纯疱疹病毒诱导的脑炎感染，通过体外和体内实验表明该类药物抗病毒机制为抑制病毒吸附，可显著抑制病毒基因和病毒蛋白的表达，同时也能够有效抑制病毒诱导的炎症相关基因表达，减弱炎症反应，改善单纯性疱疹性脑炎症状，为开发抗病毒耐药株的药物提供了新策略。

Description

烟酰胺类化合物在制备治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及烟酰胺类化合物在制备治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用。
技术背景
单纯疱疹病毒I型(Herpes simplex virus I type,HSV-1)属于α疱疹病毒亚科，为DNA病毒，是常见的人类嗜神经性病毒。此病毒主要引起嘴角，眼睛和脑部感染，导致疱疹性龈口炎，角膜炎以及致命的单纯疱疹性脑炎。同时，此病毒能够潜伏于三叉神经节内，局部外伤、免疫抑制、激素波动及情绪压抑等可激活病毒。2015年，世界卫生组织(WHO)首次预估了全球的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的感染情况，全球有超过37.09亿人(年龄在0-49岁)感染了HSV-1。
单纯疱疹性脑炎(HSE)是中枢神经***最常见的病毒感染性疾病。HSE发病率大约占脑炎发病率的20％，其中，90％的HSE是由HSV-1引起，只有10％是由HSV-2感染所致。HSE的发病机制尚未清楚，研究报道30％的HSE是由初次感染引起，70％是由潜伏病毒再激活引起。本病呈全球性分布，一年四季均可能发病，无明显的性别和年龄差异，临床上常见的症状主要头痛、呕吐、轻微的意识和人格改变、记忆丧失、轻偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动(震颤、舞蹈样动作、肌阵挛)、脑膜刺激征等。HSV-1感染引起的疱疹病毒性脑炎的发病率逐年增高，并且在缺乏有效治疗的情况下致死率高达70％以上，约10％的幸存患者遗留不同程度的神经功能缺损。然而目前尚无针对HSV-1引起单纯疱疹性脑炎的有效疫苗，临床上使用的治疗药物主要是阿昔洛韦(Acyclovir,ACV)，伐昔洛韦(Famciclovir，FCV)等核苷类似物，尽管此类药物能有效抑制病毒感染，具有诱变性并且耐药现象愈发严重。因此，寻找有效且药物成为领域内研究人员亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供了烟酰胺类化合物在制备预防和/或治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用，该类药物能够显著抑制单纯疱疹病毒诱导的炎症相关基因和病毒基因的表达，抗病毒机制不同于阿昔洛韦，不易产生耐药，副作用小，是一种安全高效的药物。
所述烟酰胺类化合物在制备预防和/或治疗病毒性脑炎药物中的应用；
所述烟酰胺类化合物在制备预防和/或治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用；
进一步地，所述病毒性脑炎或单纯疱疹性脑炎由单纯疱疹病毒HSV-1或HSV-2诱导形成；
本发明药物无论是预处理细胞还是病毒感染后给药处理，都能够抑制病毒感染，并且能够有效抑制病毒诱导的炎症相关基因的表达，有效改善单纯性疱疹性脑炎症状中的一种或多种；
进一步地，所述烟酰胺类化合物还包括烟酰胺类化合物药学上可接受的盐、立体异构体及其前药分子、烟酰胺类化合物衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体及其前药分子；进一步地，所述烟酰胺类化合物选自烟酰胺类化合物、烟酰胺类化合物的衍生物、烟酰胺类化合物及其衍生物、烟酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体以及其前药分子、烟酰胺类化合物的衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体以及其前药分子、烟酰胺类化合物及其衍生物药学上可接受的盐、立体异构体以及其前药分子中的一种或多种；
优选地，所述烟酰胺类化合物的结构式如1～5所示；
Figure BDA0003410273640000021
优选地，所述烟酰胺类化合物结构为式1；
所述药物具有预防病毒感染的效果，使用浓度不低10μM，优选为40μM～160μM；
所述药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、滴剂或凝胶剂，但不仅限于所述剂型；
优选地，所述药物剂型为注射剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供了烟酰胺类化合物的药物新用途，此类药物能够显著抑制单纯疱疹病毒诱导的脑炎感染，减弱炎症反应，改善单纯疱疹病毒性脑炎症状。
(2)本发明提供了该类药物的抗病毒机制是抑制病毒吸附，抗病毒机制区别于阿昔洛韦，也为开发抗病毒耐药株的药物提供了新策略。
(3)本发明提供了提供了该类药物中烟酰胺类化合物的用量参数，以及药物的给药方式和途径，为制备治疗单纯疱疹病毒性脑炎的药物或制剂提供依据。
附图说明
图1烟酰胺、烟酸和烟酰胺氮氧化物体外综合抗病毒能力。
图2烟酰胺、烟酸和烟酰胺氮氧化物抑制病毒的吸附过程。
图3烟酰胺氮氧化物对HSV-1感染的预防效果。
图4烟酰胺氮氧化物对HSV-1蛋白的表达的抑制作用。
图5烟酰胺、烟酸和烟酰胺氮氧化物对HSV-1诱导的炎症抑制作用。
图6烟酰胺氮氧化物对单纯疱疹病毒诱导脑炎的抑制效果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品，烟酰胺类化合物及其衍生物购买自selleck公司，用无菌纯水配置成工作液。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
实施例1烟酰胺、烟酸、烟酰胺氮氧化物体外综合抗病毒能力
烟酰胺(化合物2，Nicotinamide)、烟酸(化合物5，Nicotinic acid)、烟酰胺氮氧化物(化合物1，Nicotinamide N-oxide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000041
将2×105N2a接种于12孔板中，将其置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜；将细胞分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)，烟酰胺处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，烟酸处理病毒组(40μM，80μM和160μM)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，待药物和病毒共处理12小时后，提取病毒DNA，检测药物对病毒DNA水平拷贝数的影响，结果如图1所示；
由图1可知，与病毒对照组相比，烟酰胺处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，烟酸处理病毒组(80μM和160μM)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM，80μM和160μM)显著降低了病毒DNA中ICP0相对水平含量；烟酰胺处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，烟酸处理病毒组(80μM和160μM)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM和80μM)显著降低了病毒DNA中UL27相对水平含量；表明具有有效的抗病毒能力，尤其以烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM)效果最好。
实施例2烟酰胺、烟酸、烟酰胺氮氧化物抑制病毒的吸附过程
烟酰胺(化合物2，Nicotinamide)、烟酸(化合物5，Nicotinic acid)、烟酰胺氮氧化物(化合物1，Nicotinamide N-oxide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000042
将2×105N2a接种于12孔板中，将培养板置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜；将细胞分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)，烟酰胺处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，烟酸处理病毒组(40μM，80μM和160μM)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，将培养板置于4℃，药物和病毒共同孵育80min后，弃掉上清，补充500μL培养基，置于5％CO2、37℃细胞培养箱继续培养6h，提取病毒DNA，检测病毒DNA含量，结果如图2所示；
由图2结果可知，与病毒组相比，烟酰胺处理病毒组，烟酸处理病毒组和烟酰胺氮氧化物处理病毒组显著降低了病毒DNA中ICP0相对水平含量，表明此类药物能够抑制病毒的吸附过程。
实施例3烟酸预防HSV-1感染试验
烟酰胺(化合物2，Nicotinamide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000051
将2×105N2a接种于12孔板中，将培养板置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜；将细胞分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)，烟酰胺氮氧化物(40μM)预处理病毒组；将40μM烟酰胺氮氧化物预处理病毒组用药物预处理3小时，随后，弃掉药物，病毒感染12小时后，提取病毒DNA，检测病毒DNA拷贝数，结果如图3所示；
由图3结果可知，与病毒组相比，40μM烟酰胺氮氧化物处理病毒组病毒DNA拷贝数显著降低，表明此类药物具有预防HSV-1感染的作用。
实施例4烟酰胺氮氧化物抑制HSV-1蛋白表达试验
烟酰胺氮氧化物(化合物1，Nicotinamide N-oxide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000052
/>
将6×105N2a接种于60cm2中，将培养板置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜；将细胞分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)，烟酰胺氮氧化物(40μM，80μM和160μM)处理病毒组，继续培养6小时，收取蛋白，检测病毒蛋白ICP0的表达，结果如图4所示；
由图4结果可知，与病毒对照组相比，药物处理之后，病毒蛋白ICP0的表达水平显著降低，说明了烟酰胺氮氧化物能够抑制HSV-1感染。
实施例5烟酰胺、烟酸、烟酰胺氮氧化物抑制HSV-1诱导的炎症试验
烟酰胺(化合物2，Nicotinamide)、烟酸(化合物5，Nicotinic acid)、烟酰胺氮氧化物(化合物1，Nicotinamide N-oxide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000061
将2×105BV2接种于12孔板中，将孔板置于5％CO2、37℃细胞培养箱中培养过夜；将细胞分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)，烟酰胺处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，烟酸处理病毒组(40μM，80μM和160μM)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组(40μM，80μM和160μM)，药物和病毒共处理6小时后，提取细胞RNA，检测药物对病毒诱导的炎症因子TNF-α和Nos2基因的影响，结果如图5所示；
由图5结果可知，与病毒对照组相比，药物处理病毒组均显著抑制炎症因子TNF-α和Nos2的基因表达，表明此类药物能够抑制HSV-1诱导的炎症。
实施例6烟酰胺氮氧化物改善单纯疱疹病毒诱导的脑炎试验
烟酰胺氮氧化物(化合物1，Nicotinamide N-oxide)的结构式如下：
Figure BDA0003410273640000062
将balb/c小鼠分为空白对照组(cell)，病毒对照组(HSV-1)和烟酰胺氮氧化物处理病毒组；通过滴鼻的方式感染小鼠，每只小鼠感染106PFU，感染后第二天开始进行药物治疗，20mg/只，通过腹腔注射隔天给药，药物处理第九天，对小鼠进行神经性脑炎指标评分，检测脑部炎症因子相关基因表达，结果如图6所示；
由图6结果显示，与病毒组对照组相比，药物处理组神经疾病相关指标评分(刺激反应，步态行为，眼部肿胀程度等)显著降低，小鼠存活率提高；药物处理降低了炎症相关基因TNF-α表达，说明了烟酰胺氮氧化物能够改善HSV-1引起的症状。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.烟酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗单纯疱疹性脑炎药物中的应用，其特征在于，所述烟酰胺类化合物的结构式如1所示；
Figure FDA0004152164550000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述单纯疱疹性脑炎为HSV-1诱导。
3.根据权利要求1～2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的使用浓度不低于10μM。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的使用浓度为40μM～160μM。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、滴剂或凝胶剂。
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