CN114010621A - 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用 - Google Patents

细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114010621A
CN114010621A CN202111633109.5A CN202111633109A CN114010621A CN 114010621 A CN114010621 A CN 114010621A CN 202111633109 A CN202111633109 A CN 202111633109A CN 114010621 A CN114010621 A CN 114010621A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cerebral infarction
hemorrhage
alpha
asarone
treating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111633109.5A
Other languages
English (en)
Inventor
毛声俊
罗丽君
张迪
高小凤
胡钦蕊
刘琪
张检
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Priority to CN202111633109.5A priority Critical patent/CN114010621A/zh
Publication of CN114010621A publication Critical patent/CN114010621A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及α‑细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的新用途，尤其是在制备治疗或预防脑梗死因溶栓治疗导致出血转化药物中的新用途。α‑细辛脑能抑制电压门控型钠离子通道电流，且可选择性作用于失活态钠离子通道并延长钠离子通道的复活时间。据此，本发明发现α‑细辛脑可显著改善脑梗死出血转化模型大鼠的神经功能评分，减小脑梗死体积，减轻脑水肿，改善血脑屏障通透性（减少脑组织中伊文思蓝的含量），从而减轻脑梗死出血转化所导致的神经损伤。预期临床使用α‑细辛脑将有助于改善脑卒中患者的预后，延长其溶栓治疗时间窗；减轻脑卒中患者的神经损伤，降低死亡率，提高生活质量。

Description

细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，主要涉及α-细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用，特别是α-细辛脑在制备治疗或预防因溶栓治疗脑梗死所导致的出血转化药物中的应用。
背景技术
脑卒中是一种急性脑血管疾病，已超越恶性肿瘤和心血管疾病，成为我国居民首位致死和致残原因。具有发病率高、死亡率高、致残率高和复发率高等特点。最新流行病学调查研究结果显示，脑卒中发病率以年均8.7%的比例迅速增长。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，前者又称脑梗死，是脑卒中最常见的类型，约占全部脑卒中的80%。其是由各种脑血管因素所致的脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血缺氧性坏死，而迅速出现神经功能损伤的一类临床综合征。
出血转化 (Hemorrhagic Transformation, HT) 是指急性脑梗死后发生脑内出血的现象, 是脑卒中常见的严重并发症。HT的发生主要是由于使用静脉溶栓剂和抗凝药物等原因引起，自发性出血转化率低于1%。静脉溶栓，即静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant tissue plasminogen activator, rtPA），其可迅速恢复血供、改善循环，是美国FDA唯一批准用于治疗脑梗死的有效治疗方式。然而，临床上使用rtPA等溶栓剂治疗脑梗死有严格的时间窗限制，该类药物应于发病后4.5小时内使用；另一方面，应用rtPA等溶栓剂治疗脑梗死会增加出血转化的风险。上述溶栓疗法存在的问题，使其临床应用受限。有文献报道静脉溶栓使HT的发生率增加近十倍，死亡率高达60%（参见D Tanne, Kasner S-E,Demchuk A-M, et al. Markers of increased risk of intracerebral hemorrhageafter intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acuteischemic stroke in clinical practice: the Multicenter rt-PA Stroke Survey.[J]. Circulation, 2002, 105(14): 1679-1685.和刘翠红，荣阳，荣根满. 急性脑梗死后出血转化的危险因素和特征分析与临床研究[J]. 中国医药指南, 2017, 15(28): 75-76.）。
目前对于脑梗死出血转化的发生机制与治疗靶点尚不明确，临床亦无有效的防治药物。无论是脑梗死还是出血转化，都会导致脑组织缺血缺氧。当脑组织缺氧时，脑损伤以神经元去极化为起点，钠离子（Na+）内流，进而引起继发性脑水肿、钙超载及血脑屏障通透性的改变等。此外，Na+通道阻滞剂已被证明具有一定的神经保护作用。
发明人经研究发现，α-细辛脑（Alpha-asarone, ASA）可通过多途径（协同激动GABAA受体、阻断钠离子通道、降低炎症因子的表达、促进神经祖细胞增殖、抑制神经元过度自噬等）发挥对神经***的保护作用。然而迄今为止，对于其在脑梗死出血转化方面的保护作用尚未见报道。发明人应用膜片钳技术意外地发现，ASA能抑制电压门控钠离子通道电流，且可选择性作用于失活态钠离子通道，显著延长钠离子通道的复活时间。基于ASA对上述钠离子通道调控作用的新发现，本发明提供了一种新的用于治疗或预防脑梗死出血转化的技术方案，即ASA在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用。
发明内容
为了克服现有技术中尚无有效治疗或预防脑梗死出血转化药物的问题，本发明提供了α-细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的新用途。
为此，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了式I所示化合物（反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，又称α-细辛脑、α-细辛醚）在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用；
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
本发明意外地发现，将式I所示化合物（α-细辛脑）用于治疗rtPA所导致的脑梗死出血转化模型大鼠，结果显示：ASA可显著改善rtPA引起的出血转化模型大鼠的神经功能，降低脑梗死体积和脑含水量，改善血脑屏障通透性（减少脑组织中伊文思蓝的含量）。上述结果表明，使用α-细辛脑可有效治疗或预防脑梗死出血转化。本发明的动物实验结果提示：ASA有助于改善脑卒中患者的预后，延长其rtPA溶栓治疗时间窗；减轻脑卒中患者的神经损伤，降低死亡率，提升生活质量。
本发明中，所述的式I所示化合物可具有如下药理作用：（1）抑制电压门控钠离子通道电流；（2）选择性作用于失活态钠离子通道；（3）延长钠离子通道的复活时间。
本发明中，所述的药物可具有如下药理作用：（1）抑制电压门控钠离子通道电流；（2）选择性作用于失活态钠离子通道；（3）延长钠离子通道的复活时间。
本发明中，所述的药物可通过（1）抑制电压门控钠离子通道电流；（2）选择性作用于失活态钠离子通道；（3）延长钠离子通道的复活时间；阻断神经元钠离子内流，减轻继发性脑损伤，进而显著改善模型大鼠的神经功能评分、降低脑梗死体积和脑含水量，改善血脑屏障通透性（减少脑组织中伊文思蓝的含量），从而减轻使用溶栓药物所导致的脑梗死出血转化的风险及程度，发挥治疗或预防脑梗死出血转化的作用。
在一些实施方案中，所述的药物用于下列用途中的至少一种：改善神经或运动功能的损伤，改善继发性早期脑损伤（例如急性期脑水肿、脑梗死、血脑屏障损伤等）。
在一些实施方案中，所述的脑梗死出血转化为脑梗死自发性出血转化或静脉溶栓、抗凝、抗血小板药物引起的出血转化。
其中，所述的脑梗死自发性出血是指在脑梗死发病期间，由于栓子移动等原因造成的缺血区血管重新恢复血流灌注所导致的梗死区内的血管继发性出血。
其中，所述的因静脉溶栓药物引起的出血转化，是指使用组织型纤溶酶原激活剂、重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、替奈普酶等治疗脑梗死时发生的出血转化。
其中，所述的因抗凝药物引起的出血转化，是指使用普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝药和凝血酶抑制剂等治疗脑梗死时发生的出血转化。
其中，所述的因抗血小板药物引起的出血转化，是指使用阿司匹林、氯吡格雷等治疗脑梗死时发生的出血转化。
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物为所述药物中的唯一有效成分。
在一些实施方案中，所述的药物可含有药用辅料。较佳地，所述的式I所示化合物与药用辅料的总重量比例为1：20~1000，例如1：20~200。更佳地，所述的式I所示化合物为所述药物中的唯一有效成分，其与药用辅料的总重量比例为1：20~1000，例如1：20~200。
在一些实施方案中，所述的药物的给药对象可以是人或动物。当所述的药物用于治疗脑梗死出血转化模型大鼠时，所述的药物中式I所示化合物的每日有效剂量可为5mg~40mg/kg体重。当所述的药物用于治疗患有脑梗死出血转化的人时，所述的药物中式I所示化合物的每日给药剂量范围可为0.15mg~5.0mg/kg体重，优选为0.3mg~3.0mg/kg体重。例如，每日给药1~3次，每次给药剂量范围为0.15mg~3.0mg/kg体重，优选为0.3mg~1.5mg/kg体重。上述剂量可根据不同种属动物之间的剂量换算关系得到。
在一些实施方案中，所述的药物的给药途径是注射、口服、皮下植入、吸入、透皮、黏膜等。优选地，所述的药物的给药途径为注射（优选静脉注射给药）或口服。
本发明中，所述的药物可制成适宜于人和/或动物使用的剂型，例如与不同给药途径相适应的任何剂型，只要该剂型可使式I所示化合物进入脑内并达到有效治疗浓度即可。在一些实施方案中，所述的药物为乳剂（例如乳状注射液、口服乳剂）。乳剂与目前的市售注射剂（溶液型注射剂）相比，其安全性更优；与经口服给药的片剂、胶囊剂相比，其生物利用度更高。
在一些实施方式中，所述的乳剂可含有式I所示化合物、可药用的油、可药用的乳化剂以及水。
其中，所述的可药用的油可由大豆油、中链油、橄榄油和鱼油中的至少一种组成。
其中，所述的可药用的乳化剂可由蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、普朗尼克F-68和聚乙二醇硬脂酸-15（Solutol HS15）中的至少一种组成。
其中，所述的水可为注射用水或纯化水。
其中，根据乳化性能的需要，所述的乳剂还可含有油酸和油酸钠中的至少一种。配制时油酸溶于油相，油酸钠溶于水相，二者的混合物则可分别溶于油、水两相。
其中，所述的乳剂还可含有甘油。
其中，所述的乳剂还可含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为亚硫酸氢钠、维生素E、焦性没食子酸酯等。
其中，当口服给药时，所述的乳剂还可含有其它适宜的添加剂如防腐剂和矫味剂中的至少一种。所述的防腐剂可为本领域常规的防腐剂，如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、尼泊金乙酯、丙酯及丁酯等。所述的矫味剂可为本领域常规的矫味剂，例如可为甜味剂、芳香剂、胶浆剂或泡腾剂。其中的甜味剂可为单糖浆、甜菊苷、阿司帕坦等；其中的芳香剂可为水果香精，如苹果香精、草莓香精等；其中的胶浆剂可为明胶、甲基纤维素胶浆等；其中的泡腾剂可为枸橼酸、酒石酸与碳酸氢钠的混合物。
在一些实施方案中，以重量百分比计，所述的乳剂可含有式I所示化合物0.5%~5%、可药用的油5%~30%、乳化剂0.6%~1.8%、甘油0%~2.5%、以及余量的水（例如纯化水或注射用水）。式I所示化合物在乳剂中的浓度可在一定范围内变化，浓度变化范围取决于给药量、给药体积和式I所示化合物在油相中的溶解度。
在一些实施方案中，所述的乳剂为乳状注射液。优选地，所述的乳状注射液中，式I所示化合物与药用辅料（包括注射用水）的总重量比例为1：20~1000，例如1：20~200。
其中，所述的乳剂的制备方法可包括以下步骤：将式I所示化合物、可药用的油、可药用的乳化剂以及水经高速剪切混合，得到初乳；将初乳经高压均质处理，得到乳剂。
在一些实施方式中，所述的乳剂的制备方法可包括以下步骤：
步骤1：在氮气或惰性气体保护条件下，将式I所示化合物溶解于60~80℃的可药用的油中，得到油相；再将乳化剂和甘油溶解或分散于60~80℃的水中，得到水相；或者，在氮气或惰性气体保护条件下，将式I所示化合物和乳化剂溶解或分散于60~80℃的可药用的油中，得到油相；再将甘油溶解于60~80℃的水中，得到水相；
步骤2：将上述油相和水相经高速剪切混合，使油相分散于水相中，得到初乳；
步骤3：将初乳经高压均质（均质次数例如可为高压均质1~3次），使乳滴平均粒径值不大于0.5μm，过滤，在氮气或惰性气体保护条件下，灌装于玻璃安瓿、输液瓶、西林瓶、软袋等药用容器中；根据给药途径的需要，采用旋转式热压灭菌或不经灭菌而添加防腐剂，得到乳剂。
所述高速剪切的剪切速率可为本领域小量试制或大生产制备乳剂时所采用的常规的剪切速率，例如实验室小量试制可为10000~20000 r·min-1，又例如大生产制备为2000~4000 r·min-1，实际剪切速率的大小取决于剪切半径，二者决定了剪切力的大小。
所述高速剪切的剪切时间可为本领域制备乳剂所采用的常规的剪切时间，例如可为3~10分钟，又例如为5~8分钟。
所述的高压均质的均质压力可为本领域制备乳剂所采用的常规的均质压力，例如可为500~1500 bar，又例如为500~1000 bar。
所述的高压均质的循环次数可为本领域制备乳剂所采用的常规的循环次数，例如可为1~3次。
本发明还提供了一种用于治疗或预防脑梗死出血转化的药物组合物，其中，所述的药物组合物含有式I所示化合物以及药用辅料。
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物为所述药物组合物中的唯一有效成分。
在一些实施方案中，所述的药物组合物为乳剂。
本发明还提供了一种治疗或预防受试者脑梗死出血转化的方法，其包括：给予所述受试者治疗或预防有效量的如式I所示化合物。
优选地，所述的方法用于治疗或预防受试者脑梗死出血转化。
定义与说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另有说明，本发明中，术语“可药用的”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
除非另有说明，本发明中，术语“药学上可接受量的”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型的量而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
除非另有说明，术语 “药用辅料”，是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典（2020年版）四部、或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009Sixth Edition)。
除非另有说明，术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：（1）缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，（2）干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，（3）改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或（4）减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
除非另有说明，术语“预防”是指获得或发生疾病、障碍或病症的风险降低。
除非另有说明，术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。给药对象不同（如人或动物），该有效量也不同。
除非另有说明，术语“预防有效量”是指足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。
除非另有说明，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本发明中未指明反应温度的，其反应温度为室温，室温一般为20~35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明首次公开了α-细辛脑具有治疗或预防脑梗死出血转化的作用，药效学及其相关机制研究结果表明：α-细辛脑可抑制电压门控钠离子通道电流，选择性作用于失活态钠离子通道并延长钠离子通道的复活时间，减轻继发性脑损伤，进而显著改善模型大鼠的神经功能评分、降低脑梗死体积和脑含水量，改善血脑屏障通透性（减少脑组织中伊文思蓝的含量），从而减轻脑梗死因使用溶栓药物发生出血转化所导致的神经损伤。本发明提示：临床使用α-细辛脑有助于改善脑卒中患者的预后，延长其rtPA溶栓治疗时间窗；减轻脑卒中患者的神经损伤，降低死亡率，提升生活质量。
据此，α-细辛脑有望成为极具应用前景的治疗或预防脑梗死出血转化的药物。α-细辛脑安全、有效，在本发明的全部实验过程中未发现其有明显的毒副作用。
附图说明
图1：ASA对出血转化模型大鼠的保护作用。A：TTC染色代表性图片；B：ASA对出血转化模型大鼠神经功能评分的影响；C：ASA对出血转化模型大鼠脑梗死体积的影响；D：ASA对出血转化模型大鼠脑含水量的影响；E：ASA对出血转化模型大鼠血脑屏障（脑组织中伊文思蓝含量）的影响，与rtPA组相比，* P<0.05，** P<0.01。
图2：ASA对电压门控型钠离子电流的影响。A：钳制原代培养的皮层神经元电压为-80mV，在不同药物浓度下，给与细胞相同的去极化刺激，记录到钠离子电流随药物浓度增加而降低；B：统计分析钠离子电流，10μM以上浓度的ASA均能显著性抑制电压门控型钠离子通道电流( *P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)；C：ASA抑制钠离子电流的量效曲线。钳制电压-80mV下，ASA对电压门控型钠离子电流半数抑制浓度(IC50)为105.2μM。
图 3： ASA对电压门控型钠离子通道备用态和失活态的亲和力。A：在不同药物浓度下，给与细胞时程500ms，从-120mV到0mV，步阶为10mV的预脉冲后，再给与-10mV的刺激得到去极化电流。将不同预脉冲电压下的电流标准化到最大电流得到失活曲线; B：ASA对备用态钠离子通道的亲和力为148.7μM，对失活态钠离子通道的亲和力为7.5μM。ASA对失活态钠离子亲和力远大于备用态钠离子通道。
图 4：ASA对电压门控型钠离子通道复活的影响。A：给与细胞一次刺激后，间隔不同的时间，再次给与细胞相同刺激，记录不同间隔时间下第二次电流恢复的比例，得到空白组和ASA组的复活曲线; B：与空白组相比，ASA能显著延长电压门控型钠离子通道复活的时间（***P<0.001）。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下制备实施例1-8所用到的主要实验材料如下：
α-细辛脑（2883-98-9，武汉拉那白医药化工有限公司）；
注射用大豆油（DD20200603，山东瑞生药用辅料有限公司）；
蛋黄卵磷脂（202008013，上海太伟药业股份有限公司）；
油酸（160907，西安力邦制药有限公司）；
油酸钠（143-19-1，上海Macklin）；
甘油（20191213，浙江遂昌惠康药业有限公司）；
注射用中链甘油三酯（20181102，威海药用油厂）；
维生素E（59-02-9，上海Macklin）；
尼泊金乙酯（120-47-8，上海Macklin）。
制备实施例1 α-细辛脑注射乳剂的制备
称取α-细辛脑0.50~50.0g、注射用大豆油50.0~300.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂6.0~18.0g，加入其中，搅拌使溶解（必要时加入油酸、油酸钠或二者的混合物0.10~0.50g），制得油相，备用。另称取普朗尼克（F68）0~3.0g、甘油0~25.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，高速剪切5~15分钟，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于5mL~20mL玻璃安瓿中，旋转式热压灭菌121℃×8~12min，即得α-细辛脑注射乳剂，其中含α-细辛脑的浓度为0.5~50mg/mL。
制备实施例2 α-细辛脑注射乳剂的制备
称取α-细辛脑10.0g、注射用大豆油50.0g、注射用中链甘油三酯（MCT）50.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸钠0.3g，加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，高速剪切5~15分钟，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于5mL或10mL玻璃安瓿中，旋转式热压灭菌121℃×8min，即得α-细辛脑注射乳剂，其中含α-细辛脑的浓度为10mg/mL。
制备实施例3 α-细辛脑注射乳剂的制备
称取α-细辛脑20.0g、注射用大豆油100.0g、注射用中链甘油三酯（MCT）100.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸0.3g，加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；制得水相。将上述油相加入水相，高速剪切5~15分钟，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于5mL或10mL玻璃安瓿中，旋转式热压灭菌121℃×8min，即得α-细辛脑注射乳剂，其中含α-细辛脑的浓度为20mg/mL。
制备实施例4 α-细辛脑注射乳剂的制备
称取α-细辛脑1.0g、注射用大豆油100.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸0.3g，加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，高速剪切5~15分钟，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于50mL输液瓶中，旋转式热压灭菌121℃×12min，即得α-细辛脑注射乳剂，其中含α-细辛脑的浓度为1mg/mL。
制备实施例5 α-细辛脑口服乳剂的制备
制备方法同实施例1，油相可加入药学上可接受量的抗氧剂如维生素E、焦性没食子酸酯等，油相还可加入药学上可接受量的防腐剂，如尼泊金乙酯等；水相可加入药学上可接受量的矫味剂，如具有芳香味的果汁糖浆；水相还可加入药学上可接受量的防腐剂，如苯甲酸、苯甲酸钠等。同法制备成初乳，续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于10μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于适宜药用包装中，流通蒸汽灭菌100℃×30min，或121℃×8min，即得α-细辛脑口服乳剂。
制备实施例6 α-细辛脑注射乳剂的制备
称取α-细辛脑1.0g~20.0g、注射用大豆油50.0g~200.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸0~0.3g，加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，高速剪切5~15分钟，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机均质1~3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于2mL、5mL、10mL玻璃安瓿中，旋转式热压灭菌121℃×8~12 min，即得α-细辛脑乳状注射液，其中α-细辛脑的含量为1mg/mL~20mg/mL。
制备实施例7 α-细辛脑注射乳剂（又称乳状注射液）的制备
称取α-细辛脑10.0g、注射用大豆油100.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸0.3g，加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，以19000 r/min高速剪切10分钟，使油相分散于水相中，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机以1000bar压力均质3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于2mL、5mL、10mL玻璃安瓿中，旋转式热压灭菌121℃×8min，即得α-细辛脑乳状注射液，其中α-细辛脑的含量为10mg/mL，批号20210618。
制备实施例8 α-细辛脑口服乳剂的制备
称取α-细辛脑10.0g、药用大豆油100.0g，置适宜容器中，在充氮气保护条件下加热至80℃，搅拌使溶解；续称取蛋黄卵磷脂12.0g、油酸0.3g、抗氧剂维生素E10.0g、尼泊金乙酯2.0g加入其中，搅拌使溶解，制得油相，备用。另称取甘油22.0g，量取水约800mL，在充氮气保护条件下加热至80℃，搅拌使溶解，制得水相。将上述油相加入水相，以19000 r/min高速剪切10分钟，使油相分散于水相中，补加水至1000mL，制备成初乳。续将初乳采用高压均质机以1000bar 压力均质3次，使均质后的乳滴平均粒径不大于0.5μm，滤膜过滤，滤液在充氮气保护条件下灌装于10mL口服西林瓶中，流通蒸汽灭菌100℃×30 min，或旋转式热压灭菌121℃×8min，即得α-细辛脑口服乳剂，其中α-细辛脑的含量为10mg/mL，批号为20210705。
效果实施例1：α-细辛脑对脑梗死出血转化模型大鼠的保护作用
实验材料：
SPF级Sprague Dawley (SD) 雄性大鼠，体重220～250g，购于四川成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
α-细辛脑原料药购于武汉拉那白医药化工有限公司（规格：2kg；批号：2883-98-9），其乳状注射液为自制（来源于制备实施例7），批号20210618；
孟加拉玫瑰红（MKCK6707，Sigma Aldrich）；
TTC染液（918F032，Solarbio）；
三氯乙醛水合物（C11916119，上海Macklin）；
伊文思蓝（C11891158，上海Macklin）；
甲酰胺（20190716，天津博迪化工）；
注射用阿替普酶rtPA (S20160055，Boehringer Ingelheim)；
小动物麻醉机（ZS-MV 北京众实迪创科技发展有限责任公司）；
高速颅骨钻（ZS-GSZ 北京众实迪创科技发展有限责任公司）；
单臂数显恒温脑立体定位仪（ZS-FD/S 北京众实迪创科技发展有限责任公司）；
561nm黄绿激光器（R-LG561-100-A5 瑞沃德生命科技有限公司）。
光化学法诱导缺血性脑卒中模型的建立
大鼠术前禁食12小时，4%异氟烷诱导麻醉，2%异氟烷维持麻醉。仰卧位固定大鼠，剪掉大鼠后肢腿部的毛发，碘伏消毒，剪一个2cm的切口，可见股静脉，从股静脉缓慢静注40mg/kg 10%的孟加拉玫瑰红。俯卧位将SD大鼠的头部固定在脑立体定位仪上，维持动物体温37℃左右。头部剃毛，碘伏消毒，纵向切开头皮2-3cm，暴露颅骨，用镊子和棉签分离包裹在颅骨上的筋膜，使冠状面、矢量中线和前囟点清晰可见。将波长为561nm的光纤至于前囟点右3.5mm，下0.5mm即（AP:0.5mm, ML:3.5mm），打开激光光源，调节出一个直径约为8mm的光斑，并记录下光斑的位置，关掉激光器，用高速颅骨钻磨薄颅骨（光斑所在位置），但需要保持软脑膜的完整。打开激光器，561nm激光光源照射10min，关闭光源，清理创口，缝合皮肤并消毒，放回笼中饲养观察。大鼠清醒后，用Zea Longa神经功能评分评价造模是否成功。将造模成功的SD大鼠随机分为模型组、rtPA、α-细辛脑+rtPA。缺血6小时后，rtPA组和α-细辛脑+rtPA组尾静脉注射10mg/kg rtPA(10%快推，90%慢推，给药时间15min)，模型组给予相同体积的生理盐水。α-细辛脑+rtPA组静脉注射完rtPA之后，再腹腔给予40mg/kg的ASA，rtPA组则给予相同体积的空白乳剂。
模型入选标准
参照Zea Longa神经功能评分（表1），待大鼠麻醉清醒后进行评分，评分为1～3分者入组。
表 1 Zea Longa神经功能评分
表现 得分
没有神经功能缺失现象，正常活动者 0
不能充分伸展左前肢 1
动物行走时出现转圈（左侧追尾现象） 2
躯干向左侧倾倒 3
无法自主爬行，失去意识 4
实验分组：
假手术组（除股静脉不注射孟加拉玫瑰红，其余操作与模型组相同）、模型组（造模后6小时静注生理盐水）、rtPA组（造模后6小时按10mg/kg静注rtPA，再腹腔注射空白乳）、α-细辛脑+rtPA组（造模后6小时静注rtPA 10mg/kg，再腹腔注射α-细辛脑乳剂40mg/kg）。
神经功能评分
造模24小时后采用mNSS评分，mNSS评分标准见表2，评分范围为0～18分，得分越高，神经功能损伤越重，评分由未参与造模和给药的不知情者独立完成。由表3可见，α-细辛脑能显著改善给药rtPA后脑梗死出血转化模型大鼠的神经功能评分。
表2 改良大鼠神经功能缺损评分mNSS
实验项目 得分
提尾试验 3
前肢屈曲 1
后肢屈曲 1
头部在30 s内偏离垂直轴>10° 1
平地行走（正常值=0；最大值 =3） 3
正常行走 0
不能直线行走 1
向轻瘫侧转圈 2
向轻瘫侧倾倒 3
感觉试验 2
放置试验（视觉和触觉测试） 1
本体感觉（深感觉，用镊子压左肢刺激肢肌肉） 1
平衡木试验（正常值 =0；最大值 =6） 6
稳定平衡状态 0
紧抓平衡木边缘 1
紧抓平衡木，一肢体从平衡木垂落 2
紧抓平衡木，两肢体从平衡木垂落或在平衡木上旋转（>60 秒） 3
试图平衡但跌落（>40 秒） 4
试图平衡但跌落（>20 秒） 5
跌落 ; 未试图平衡（<20 秒） 6
反射消退和异常运动 4
耳廓反射（触碰外耳道，不摇头） 1
角膜反射（棉球轻碰眼角膜，不眨眼） 1
惊恐反射（不躲避敲打硬纸板的噪音） 1
癫病、肌阵挛、肌张力障碍 1
最高分数 18
表3 ASA对脑梗死出血转化模型大鼠神经功能评分的影响
组别 模型组 rtPA α-细辛脑+rtPA组
mNSS 7.01 ± 1.41 8.87±1.51 6.82±0.89**
注：与rtPA比较，**P＜0.01。相比数据用x±SD表示，用ANOVA和Tukey-post-hoc进行多组比较分析。
脑梗死体积
造模后24小时，腹腔注射10%水合氯醛4 ml/kg，观察翻正反射消失后，心脏灌注取脑。将取出的脑置于-20 ℃冰箱，冷冻至适宜硬度后切片。去除嗅球、低位脑干和小脑，按照冠状位将脑组织均匀切成5片，厚度约为2 mm，置于2% TTC染液中，37 ℃水浴锅避光染色20min，注意每5 min轻晃培养皿。染色结束后用4%多聚甲醛固定24h后拍照。用Image J图像分析***测量梗死面积及全脑面积，计算大脑梗死体积。脑梗死体积比=（脑梗死总面积/全脑面积）×100%。由表4可见，α-细辛脑可显著降低给药rtPA后脑梗死出血转化模型大鼠的脑梗死体积。
表4 ASA对脑梗死出血转化模型大鼠脑梗死体积的影响
组别 模型组 rtPA α-细辛脑+rtPA组
脑梗死体积（%） 10.26 ± 0.54 15.23 ± 3.53 9.84 ± 1.24*
注：与rtPA比较，*P＜0.05。相比数据用x±SD表示，用ANOVA和Tukey-post-hoc进行多组比较分析。
脑含水量
造模后24h，心脏灌注取脑。分离缺血侧即右脑半球，放在锡纸上称取脑湿重。将脑组织至于110℃干燥箱中至恒重，获取干重，采用干湿重法测脑含水量。计算脑含水量公式为：脑含水量=（湿重-干重）/湿重×100%。由表5可见，α-细辛脑能显著降低给药rtPA后脑梗死出血转化模型大鼠的脑含水量。
表5 ASA对脑梗死出血转化模型大鼠脑含水量的影响
组别 假手术 模型组 rtPA α-细辛脑+rtPA组
脑含水量（%） 79.17±0.58 81.16±0.41 81.60±0.65 80.23±0.58**
注：与rtPA比较，**P＜0.01。相比数据用x±SD表示，用ANOVA和Tukey-post-hoc进行多组比较分析。
血脑屏障通透性
造模后24h将2%的伊文思蓝按5ml/kg 尾静脉注射，循环30分钟后，腹腔注射10%水合氯醛4 ml/kg，心脏灌注取脑，分离缺血侧脑组织，置入离心管，加入1.5ml甲酰胺，45℃避光水浴 72h，离心 ( 5000rpm，10min)，取上清液再次离心( 5000rpm，10min)。两次离心后将离得的上清液测定吸光度，检测波长为 625.5 nm。通过 EB 标准曲线，计算出 EB 含量，结果以 EB 含量/脑湿重( μg /g) 表示。由表6可见α-细辛脑能显著降低给药rtPA后脑梗死出血转化模型大鼠的脑组织伊文思蓝的含量。
表6 ASA对脑梗死出血转化模型大鼠脑组织伊文思蓝含量的影响
组别 假手术 模型组 rtPA α-细辛脑+rtPA组
伊文思蓝 (μg /g) 4.07±0.16 9.15±1.41 13.27±1.17 9.29±2.59*
注：与rtPA比较，*P＜0.05。相比数据用x±SD表示，用ANOVA和Tukey-post-hoc进行多组比较分析。
机制研究实施例1：α-细辛脑对电压门控钠离子通道的影响
实验材料：
NeurobasalTM-A培养基（美国Gibco）；
DMEM/F12细胞培养级（美国Gibco）；
B27（美国Gibco）；
胎牛血清（FBS）（美国Gibco）；
EPC-10 膜片钳放人器（德国HEKA）；
P-97 微电极拉制仪（美国Sutter）；
BF-150-86-10 微电极玻璃毛细管（美国Sutter）；
VM4 灌流给药***（美国ALA）；
Eclipse Ts2R 倒置显微镜（日本Nikon）；
MC 1000e 微操纵器（美国Siskiyou）；
FE28 雷磁pH计（上海精密科学仪器有限公司）；
ALC-110.4 电子天平（德国Sartorius）；
PatchMaster数据采集和分析软件（德国HEKA）。
溶液配制：
细胞浴液配方如下：NaCl 140mM，CsCl 5mM，CaCl2 2mM，MgCl2 1mM，TEA-Cl 20mM，HEPES 10mM，D-Glucose 10mM，4-氨基吡啶2mM，CdCl2 0.2mM，溶剂为超纯水，利用NaOH调节其pH为7.4，利用蔗糖调节其渗透压为290 ~ 310mOsm/L。
玻璃微电极配方如下：NaCl 10mM，CsCl 100mM，HEPES 10mM，EGTA 5mM，MgCl25mM，Na2-ATP 2mM，溶剂为超纯水，利用CsOH调节其pH为7.2，利用蔗糖调节其渗透压为290mOsm/L，比细胞浴液略小。
细胞培养：
取新生24h内的SD大鼠，酒精消毒后无菌断头取脑。将脑组织置于冰浴的PBS中剥离血管膜，取出大脑皮层，剪碎成约0.5mm3小组织块，0.25%胰酶37℃下消化30min后，FBS终止消化。细胞悬液经70μm细胞筛过滤，获得的单细胞悬液以1000 r/min, 37℃离心5min，收集细胞沉淀重悬于种植培养基（DMEM/F12培养基+20%FBS），调整细胞浓度为5×105个/mL后，接种细胞到多聚赖氨酸包被过的爬片上，置于37℃，5% CO2的培养箱中培养。4h细胞贴壁后，将原来的培养基更换为饲养培养基（Neurobasal培养基+2%B27）。每36h半量更换饲养培养基，7d后进行全细胞膜片钳实验。
实验方案：
微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极，电极入液后电阻在3-8MΩ可用。在显微镜下将电极置于原代培养的海马神经元上，给予负压抽吸，形成GΩ封接后进行快速电容补偿，继续给予负压，吸破细胞膜后形成全细胞记录模式。然后进行慢电容补偿并记录膜电容及串联电阻。采用PatchMaster软件进行P/4减漏。在电压钳模式下按设计好的方案，给与刺激并记录数据。
α-细辛脑能抑制电压门控型钠离子通道电流
钳制电压为-80mV，给与时程100ms，电压为-10mV的去极化刺激，记录空白、10μM、50μM、100μM、200μM以及500μM ASA下的钠离子电流。标准化电流=（各组电流/空白组电流）×100%。由表7可见10μM以上浓度的α-细辛脑均能抑制电压门控钠离子通道电流。绘制ASA抑制钠离子电流的量效曲线（图2C）。用Hill方程对剂量依赖效应进行非线性拟合得到半数抑制浓度IC50值，即抑制剂抑制通道最大电流一半所需剂量。计算得到ASA在-80mV下对钠电流半数抑制浓度(IC50)为105.2μM。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
α-细辛脑对备用态和失活态电压门控型钠离子通道亲和力的影响
为了得到ASA对备用态和失活态钠离子通道的亲和力，检测不同浓度ASA下钠离子通道的失活曲线。给与细胞时程500ms，从-120mV到0mV，步阶为10mV的预脉冲后，再给与-10mV的刺激得到去极化电流。将不同预脉冲电压下的电流标准化到最大电流（I/Imax）得到失活曲线（图3A）。V1/2为I/Imax=0.5时的预脉冲电压，即此电压下，备用态钠离子通道占总钠离子通道数目的一半。根据失活曲线得到各组的V1/2，见表8。根据Hondeghem和Katzung的理论，化合物对备用态和失活态钠离子的亲和力可以用以下公式计算：
exp(∆V 1/2 /k) = (1+D/K I )/ (1+D/K R )
其中D表示给药浓度，k表示失活曲线的斜率因子，∆V1/2表示给药后失活曲线V1/2的改变量，KI表示化合物对备用态钠离子通道的亲和力，KR表示化合物对失活态钠离子通道的亲和力。将表8数据拟合进公式，得到KR=148.7μM，KI=7.5μM，可见α-细辛脑对失活态钠离子亲和力远大于备用态钠离子通道。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
α-细辛脑能延长钠离子通道的复活时间
将细胞分为空白组和α-细辛脑组，其中α-细辛脑组的细胞浴液种ASA浓度为100μM。钳制神经元电压为-80mV，给与时程100 ms，电压为-10 mV的去极化刺激，记录到激活电流（I1），然后给与细胞0.5ms到19.5ms，步阶为1ms的预刺激脉冲（电压为-80mV）后，再次给与相同的去极化刺激，记录到复活电流（I2）。复活电流（I2）与激活电流（I1）的比值（I2/I1）即为电流恢复比例，以电流恢复比例对应预刺激脉冲间隔时间用单指数方程：I = A*exp(t/ τ) + C 拟合得到复活曲线（图4A），其中t表示时间, τ表示复活时间常数，即钠离子通道电流恢复至50%时的预脉冲时间，A和C均为常数。计算得到各组的复活时间常数（τ）。由表9可见α-细辛脑能延长电压门控钠离子通道复活的时间。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
综上体内药效学研究结果，α-细辛脑可显著改善脑梗死出血转化模型大鼠的神经功能评分，降低脑梗死体积和脑水肿，改善血脑屏障通透性（减少脑组织中伊文思蓝的含量）。
机制研究结果表明：α-细辛脑可抑制电压门控型钠离子通道电流，选择性作用于失活态钠离子通道并延长钠离子通道的复活时间，从而发挥神经保护作用。据此，α-细辛脑有望成为极具应用前景的治疗脑梗死出血转化的药物。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.如式I所示化合物（α-细辛脑），其特征在于，用于制备治疗或预防在脑梗死出血转化药物中的应用，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的式I所示化合物可通过选择性作用于失活态钠离子通道，延长钠离子通道的复活时间，进而改善脑梗死出血转化引起的神经功能损伤，改善脑梗死出血转化所致的早期脑损伤，包括急性期脑水肿、脑梗死或血脑屏障功能障碍所导致的脑损伤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脑梗死出血转化包括脑梗死自发性出血和因治疗引起的出血转化。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的脑梗死自发性出血是指在脑梗死发病期间，由于栓子移动等原因造成的缺血区血管重新恢复血流灌注所导致的梗死区内的血管继发性出血；所述的治疗引起的出血转化包括使用溶栓、抗凝、抗血小板等药物治疗引起的出血转化。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的使用溶栓药物治疗引起的出血转化，是指使用组织型纤溶酶原激活剂、重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、替奈普酶等治疗脑梗死时发生的出血转化；所述的使用抗凝药物治疗引起的出血转化，是指使用普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝药和凝血酶抑制剂等治疗脑梗死时发生的出血转化；所述的使用抗血小板药物治疗引起的出血转化，是指使用阿司匹林、氯吡格雷等治疗脑梗死时发生的出血转化。
6.根据权利要求1-5所述的应用，其特征在于，所述的式I所示化合物为所述治疗或预防脑梗死出血转化药物中的唯一有效成分。
7.根据权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述的药物含有药用辅料；较佳地，所述的式I所示化合物与药用辅料的总重量比例为1：20~1000。
8.根据权利要求1-7所述的应用，其特征在于，当所述的药物用于治疗脑梗死出血转化的患者时，所述的药物中式I所示化合物的每日给药剂量范围为0.15mg~5.0mg/kg体重，优选为0.3mg~3.0mg/kg体重。
9.根据权利要求1-8所述的应用，其特征在于，所述的药物的给药途径是注射或口服，优选的药物剂型为注射或口服乳剂。
10.一种治疗或预防受试者脑梗死出血转化的方法，其特征在于，包括：给予所述受试者治疗或预防有效量的如式I所示化合物。
CN202111633109.5A 2021-12-29 2021-12-29 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用 Pending CN114010621A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111633109.5A CN114010621A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111633109.5A CN114010621A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114010621A true CN114010621A (zh) 2022-02-08

Family

ID=80069205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111633109.5A Pending CN114010621A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114010621A (zh)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG KUN等: "Neuroprotective Effect of Alpha-asarone on the Rats Model of Cerebral Ischemia-Reperfusion Stroke via Ameliorating Glial Activation and Autophagy", 《NEUROSCIENCE》 *
徐飞飞等: "石菖蒲挥发油中主要成分α-和β-细辛醚的神经药理学作用及机制研究进展", 《天然产物研究与开发》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018295944B2 (en) Topical formulations comprising montelukast and combinations with mussel adhesive proteins
US11059859B2 (en) Anti-inflammatory use of peptide
JP5968865B2 (ja) 局所コエンザイムｑ１０製剤、及び疼痛、疲労、並びに創傷の治療
KR101875984B1 (ko) 매스틱 검의 산성 추출물을 포함하는 조성물
US6248732B1 (en) Ophthalmological composition comprising activated vitamin D
WO2021213484A1 (zh) 秦艽及其单体化合物在杀螨中的应用
JP3603129B2 (ja) 糖尿病性角膜症の治療剤
TW201902474A (zh) 用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途
CN114010621A (zh) 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用
TWI736173B (zh) 牛樟芝菌絲體的液態培養萃取物、牛樟芝菌絲體的液態培養萃取物的化合物及其用於治療缺血性腦中風的用途
CN106456606A (zh) 吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于治疗神经退化病症或认知缺乏的用途
US9364510B2 (en) Botanical composition and methods of manufacture and use
CN111939158A (zh) 光千金藤碱及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用
EP1948217A2 (en) Use of nerve growth factor in eye-drops for therapy of pathologies of the central nervous system, such as alzheimer&#39;s and parkinson&#39;s disease
WO2023020178A1 (zh) 无细胞脂肪提取物用于治疗***萎缩
CN113980068B (zh) 一种老鹳草素及其在制备防治脑缺血再灌注损伤药物中的应用
WO2022170939A1 (zh) 无细胞脂肪提取物对视神经损伤的治疗用途
JP7338895B2 (ja) 皮膚創傷や熱傷の治療のための薬剤
EP4205734A1 (en) Application of ?-asarone in preparation of medicine for preventing or treating hemorrhagic stroke
WO2022194094A1 (zh) 无细胞脂肪提取物用于治疗脊髓损伤
WO2022135545A1 (zh) 〈无细胞脂肪提取物对***功能障碍的治疗用途〉
CZ307851B6 (cs) Léčebný přípravek k prevenci a léčení zánětlivých a degenerativních onemocnění
KR101709732B1 (ko) 데옥시시코닌을 포함하는 상처 또는 흉터 치료를 위한 조성물
TW202339711A (zh) 預防或治療心血管疾病的高穿透性的阿司匹靈和其他非類固醇抗發炎藥的前藥
CN114533708A (zh) Boropinol-B在制备治疗脑卒中药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination