CN114008047B - 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物 - Google Patents

作为XIa因子抑制剂的大环衍生物 Download PDF

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Abstract

大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途，具体公开了式(I)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。

Description

作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
本申请主张如下优先权：
申请号：CN201910668575.3，申请日：2019年07月23日。
技术领域
本发明涉及一类新的大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
抗血栓药物主要分为抗血小板药品(如氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等)、抗凝血药品(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等)和溶血栓药物(如尿激酶、链激酶、纤溶酶等)。在临床应用之中，抗血小板药品和抗凝血药品主要用于预防动脉和静脉血栓，溶血栓药物用于血栓的溶解。由于近年来我国心脑血管疾病发病率持续上升，抗血栓药物的销售额也稳步增长，增速一直维持在15-20％之间，2016年的销售额已经接近200亿元，未来随着老龄化的加剧，预计心脑血管疾病的发病率仍将居高不下，抗血栓药物市场规模仍将持续增长。
抗凝血药物可广泛用于急性冠脉综合症、脑卒中、短暂性脑缺血、深静脉栓塞、肺静脉栓塞、外周动脉粥样硬化闭塞症等多种动脉和静脉血栓的治疗和预防，在各项权威指南中具有重要地位。特别是近年上市的新型口服抗凝药也陆续进入权威指南，并凭借在临床试验中表现出的较好疗效和安全性取代华法林、肝素等传统抗凝药成为指南推荐首选药物。
人体凝血过程包含两个过程：内源性途径和外源性途径及一个共同途径。外源性途径是指在损伤和各种外来刺激下，组织因子和活化的因子VII(FVIIa)结合形成复合物，然后该复合物再激活因子X(FX)形成活化的FX(FXa)。FXa再将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自于血液。通过级联反应激活因子XI(FXII)，活化的FXII(FXIIa)激活因子XI(FXI)，活化的FXI(FXIa)激活因子IX(FIX)，活化的FIX(FIXa)进而激活FX。后面通过共同途径产生凝血酶，凝血酶又反过来可以激活FXI。
出血风险是抗血栓药物的主要问题。因此，针对内源性途径，而对外源性和共同途径无影响的凝血因子是理想的抗血栓药物靶点。鉴于FXI/FXIa在凝血途径和凝血过程中的独特作用，以及FXI基因缺陷可防止血栓形成，并不显著增加出血风险的重要特征，FXI/FXIa已成为新型抗凝血药物研发的重要靶点。FXI酶原蛋白是1个160-kDa、通过二硫键连接的具有相同亚基的二聚体，每个亚基包括4个“苹果域”和1个C末端催化域，FXI被激活后成为具有酶活性的FXIa，通过催化域对下游的酶原蛋白FIX进行剪切，使之激活。
以FXI/FXIa为靶点的抗血栓药物包括反义药物、单抗和小分子抑制剂，分别有药物进入临床研究阶段，其中，反义药物进展最快，已完成了关键的临床II期试验并取得阳性结果，在人体中证实了以FXI/FXIa为靶点的抗血栓药物的有效性和安全性。
目前，有多家公司有大环类衍生物做为FXIa抑制剂的专利报道，例如BMS的专利WO2011100401，WO2011100402，WO2013022814，WO2013022818，WO2014022766，WO2014022767，WO2015116882，WO2015116885，WO2015116886和WO2016053455；Merck公司的专利WO2017074832和WO2017074833；东阳光药业有限公司的WO2018133793。这些专利报道的大环化合物活性普遍较高，但是由于分子量较大，在体内的药代动力学结果均不理想。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003976273480000021
其中，R1为***基或四唑基，其中所述***基和四唑基任选被Ra所取代；
Ra为F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-4环烷基；
R2为H或F；
T1为-O-或-N(Rb)-；
Rb为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；
环A为任选被1、2或3个Rc所取代的苯基或任选被1或2个Rd所取代的吡唑基；
Rc为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Rd为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、D、C1-3烷氧基和C3-4环烷基的取代基所取代；
环B为
Figure GDA0003976273480000022
T2为N或CR4；
T3为N或CR5；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
本发明又提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003976273480000023
其中，R1为***基或四唑基，其中所述***基和四唑基任选被Ra所取代；
Ra为F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-4环烷基；
R2为H或F；
T1为-O-或-N(Rb)-；
Rb为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；
环A为任选被1、2或3个Rc所取代的苯基或任选被1或2个Rd所取代的吡唑基；
Rc为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Rd为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基和C3-4环烷基的取代基所取代；
环B为
Figure GDA0003976273480000031
T2为N或CR4；
T3为N或CR5；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述Rb为-CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)所示结构：
Figure GDA0003976273480000032
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；R1、R2、T1、环A和环B如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B为
Figure GDA0003976273480000033
Figure GDA0003976273480000034
R3、R4和R5以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B为
Figure GDA0003976273480000041
Figure GDA0003976273480000042
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B为
Figure GDA0003976273480000043
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)所示结构：
Figure GDA0003976273480000044
其中，环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-6)、(I-7)、(I-8)或(I-9)所示结构：
Figure GDA0003976273480000045
Figure GDA0003976273480000051
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-10)、(I-11)、(I-12)或(I-13)所示结构：
Figure GDA0003976273480000052
其中，环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc为H、F、Cl或-CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd为
Figure GDA0003976273480000053
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd为
Figure GDA0003976273480000054
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd为
Figure GDA0003976273480000055
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为
Figure GDA0003976273480000061
Rc和Rd以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为
Figure GDA0003976273480000062
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为
Figure GDA0003976273480000063
Figure GDA0003976273480000064
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为
Figure GDA0003976273480000065
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-14)～(I-21)任一结构式所示结构：
Figure GDA0003976273480000066
Figure GDA0003976273480000071
其中，R1、R2、R3、T2、T3、Rb、Rc和Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-22)～(I-29)任一结构式所示结构：
Figure GDA0003976273480000072
Figure GDA0003976273480000081
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；R1、R2、R3、T2、T3、Rb、Rc和Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-30)～(I-37)任一结构式所示结构：
Figure GDA0003976273480000082
其中，R1、R2、R3、T2、T3、Rb、Rc和Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-38)或(I-39)所示结构：
Figure GDA0003976273480000091
其中，R1、R2和Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra为F、Cl、-CH3或
Figure GDA0003976273480000092
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra为F、Cl、CN、-CH3或
Figure GDA0003976273480000093
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra为Cl或CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure GDA0003976273480000094
Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure GDA0003976273480000095
其他变量如本发明所定
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure GDA0003976273480000096
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure GDA0003976273480000097
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3为H、F、Cl、Br、
Figure GDA0003976273480000098
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3为H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、
Figure GDA0003976273480000101
Figure GDA0003976273480000102
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T2为N、CH或CF，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T2为CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T3为N、CH或CF，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T3为N，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物为下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003976273480000103
在本发明的一些方案中，上述化合物为下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003976273480000111
Figure GDA0003976273480000121
在本发明的一些方案中，上述化合物为下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003976273480000122
Figure GDA0003976273480000131
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及上述药物组合物在制备XIa因子抑制剂药物中的应用。
技术效果
本发明的目的在于提供一种适用于FXIa酶抑制剂的大环化合物、其类似物以及包含所述大环化合物的药物组合，该类化合物或药物组合物可以有效治疗和预防血栓栓塞性疾病。该类化合物不仅具有较高的FXIa酶活性和人血体外抗凝血作用，同时具备较好的体内药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GDA0003976273480000151
和楔形虚线键
Figure GDA0003976273480000152
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure GDA0003976273480000153
和直形虚线键
Figure GDA0003976273480000154
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure GDA0003976273480000155
表示楔形实线键
Figure GDA0003976273480000156
或楔形虚线键
Figure GDA0003976273480000157
或用波浪线
Figure GDA0003976273480000158
表示直形实线键
Figure GDA0003976273480000159
和直形虚线键
Figure GDA00039762734800001510
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GDA0003976273480000161
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GDA0003976273480000162
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GDA0003976273480000163
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure GDA0003976273480000164
直形虚线键
Figure GDA0003976273480000165
或波浪线
Figure GDA0003976273480000166
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure GDA0003976273480000167
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure GDA0003976273480000168
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“5元环”表示由5个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，“D”表示氘(2H)。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3卤代烷基”表示包含1至3个碳原子的单卤代烷基和多卤代烷基。所述C1-3卤代烷基包括C1-2、C2-3、C3、C2和C1卤代烷基等。C1-3卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、3-溴丙基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-4环烷基”表示由3至4个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，可以是一价、二价或者多价。C3-4环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基等。
除非另有规定，术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure GDA0003976273480000171
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：EtOH代表乙醇；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N’-二甲基甲酰胺；DMA代表N,N’-二甲基乙酰胺；DMAC代表N,N’-二甲基乙酰胺；TBSCl代表叔丁基二甲基氯化硅；LiCl代表氯化锂；K2CO3代表碳酸钾；Na2CO3代表碳酸钠；T3P代表1-丙基磷酸三环酸酐；DMSO代表二甲亚砜；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；Pd(OAc)2代表醋酸钯；NH4Cl代表氯化铵；HCl代表盐酸；IBX代表2-碘酰基苯甲酸；MeCN代表乙腈；KF代表氟化钾；XPhos代表2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯；TLC代表薄层色谱；HPLC代表高压液相色谱；SFC指超临界流体色谱；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；DBU指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；iPrOH代表异丙醇；TFAA代表三氟乙酸酐；Tris代表三羟甲基氨基甲烷。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体化合物A1的合成
Figure GDA0003976273480000181
第一步
将A1-1(25g,249.71mmol)溶于甲苯(250mL)，然后加入四醋酸铅(110.72g,249.71mmol)。将反应混合液加热到50℃，搅拌反应12小时，再加入四醋酸铅(60g,135.32mmol)，继续在50℃下反应12小时。然后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得到粗产品。将粗产品在高真空下减压蒸馏，收集90-100℃馏分，得到产物A1-2。
第二步
将A1-2(20g,91.66mmol)加入吡啶(7.40mL,91.66mmol)中，加热到115℃，搅拌反应4小时，然后将反应液减压浓缩。往残余物中加入MeOH(7mL)，冷却到0℃，过滤，滤饼干燥得到产物A1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(s,1H),3.92(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H)。
中间体化合物A2的合成
Figure GDA0003976273480000191
第一步
将化合物A2-1(60g,423.86mmol)溶于THF(600mL)和水(300mL)中，在15℃下加入烯丙基溴(76.92g,635.80mmol)和金属铟(73.00g,635.80mmol)。将反应混合物在15℃搅拌12小时，然后过滤。往滤液中加入乙酸乙酯(1L)，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(1L×2)。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤(1L×3)，再用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得到化合物A2-2。LCMS m/z(ESI):184.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(d,J＝4.4Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),5.15-5.11(m,2H),4.80-4.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.50-2.45(m,1H)。
第二步
将A2-2(62g,337.63mmol)溶于DMF(500mL)，然后加入咪唑(57.46g,844.07mmol)和TBSCl(61.07g,405.15mmol)。将此混合物在15℃搅拌12小时，然后加入水(1.5L)，用乙酸乙酯萃取(1L)。有机相分离后用饱和食盐水洗涤(300mL×4)，再用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A2-3。LCMS m/z(ESI):298.1(M+1)。
第三步
将A2-3(80g,268.55mmol)，1-二氟甲基-4-硝基吡唑(43.80g,268.55mmol)，K2CO3(74.23g,537.10mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(9.63g,26.86mmol)和2,2-二甲基丙酸(8.23g,80.57mmol)加入到1,4-二氧六环(800mL)中，用氮气置换3次，然后加入Pd(OAc)2(3.01g,13.43mmol)。将此反应混合物加热到80℃搅拌12小时，过滤。往滤液中加入乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝3:1(V:V))纯化，得到化合物A2-4。LCMS m/z(ESI):425.3(M+1)。
第四步
将A2-4(36g,84.80mmol)溶于MeOH(400mL)，在0℃下加入锌粉(55.45g,848.02mmol)和固体NH4Cl(45.36g,848.02mmol)，然后搅拌2小时，过滤。将滤饼用MeOH洗涤(100mL×3)，收集滤液，减压浓缩除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A2-5。LCMS m/z(ESI):395.3(M+1)。
第五步
将A2-5(46g,116.59mmol)，(2R)-2-甲基-3-丁烯酸(11.67g,116.59mmol)和吡啶(8.45g,233.19mmol)溶于THF(500mL)，用氮气置换3次后，冷却到0℃加入T3P(111.29g,174.89mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将反应混合物缓慢升至20℃，搅拌12小时。往反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水洗涤(200mL×3)。有机相分离后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经过柱层析(PE:EA＝3:1(V:V))纯化得到化合物A2-6。LCMS m/z(ESI):477.3(M+1)。
第六步
将A2-6(26.00g,54.55mmol)溶于乙酸乙酯(4L)，加入Hoveyda-Grubbs 2代催化剂(10.25g,16.36mmol)，用氮气置换3次，然后加热到90℃搅拌12小时。将反应液用饱和Na2CO3水溶液(500mL)淬灭。有机相分离后，用饱和食盐水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝1:1(V:V))纯化得到化合物A2-7。LCMS m/z(ESI):449.3(M+1)。
第七步
将A2-7(21.00g,46.81mmol)溶于MeOH(1L)，加入钯碳(10g,46.81mmol,10％含量)，在氢气(15psi)，20℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到化合物A2-8。LCMS m/z(ESI):451.3(M+1)。
第八步
将A2-8(20.00g,44.39mmol)溶于1,4-二氧六环(250mL)，然后加入HCl/1,4-二氧六环(263.16mL,4M)。将反应混合物在15℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。往残余物中加入饱和Na2CO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A2-9。LCMS m/z(ESI):337.2(M+1)。
第九步
将A2-9(8.5g,25.27mmol)溶于DMSO(50mL)，在20℃下加入IBX(14.15g,50.54mmol)，然后搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A2-10。LCMS m/z(ESI):335.3(M+1)。
第十步
将A2-10(8.5g,25.42mmol)溶于DMF(100mL)和甲苯(100mL)中，氮气保护下冷却到-78℃，加入LiHMDS(63.56mL,1M)。反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后加入全氟丁基磺酰氟(22.74g,76.27mmol)。缓慢升温至15℃搅拌0.5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝1:1(V:V))纯化得到化合物A2。LCMS m/z(ESI):617.0(M+1)。
中间体化合物A3的合成
Figure GDA0003976273480000211
第一步
在预先干燥过的烧瓶中加入EtOH(120mL)和金属钠(3.96g,172.22mmol)，在25℃下搅拌0.5小时，向混合物中加入原料A3-1(30g,172.22mmol)和5-溴-1-戊烯(25.67g,172.22mmol)。抽换三次氮气后，在95℃下搅拌5小时，将反应液降到室温。向反应液中倒入饱和柠檬酸水溶液(200mL)，再加入乙酸乙酯(100mL)，分出有机相后，水相再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相合并，用水洗涤(100mL×2)。合并有机相后，减压浓缩，粗产品经过柱层析(PE:EA＝300:1至100:1(V:V))纯化，得到化合物A3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(tdd,J＝6.6,10.2,17.0Hz,1H),5.06-4.93(m,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,4H),2.11-2.03(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.40(s,3H),1.39-1.30(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,6H)。
第二步
在500mL的三口瓶中加入A3-2(43g,177.46mmol)，随后加入MeOH(120mL)和DCM(240mL)，在-70℃条件下向该反应液中通入臭氧(8.52g,177.46mmol)，直到溶液颜色变蓝。在-70℃条件下搅拌0.5小时后，向体系中通10分钟氮气，并加入PPh3(51.20g,195.20mmol)升温至25℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，粗产品经过柱层析(PE:EA＝100:1至20:1(V:V))纯化，得到化合物A3-3。
第三步
在预先干燥过的烧瓶中加入2-溴-4-氯吡啶(28.60g,148.60mmol)和甲苯(500mL)，并将温度降至-78℃，向其中加入n-BuLi(59.44mL,2.5M)。在另一个烧瓶中加入A3-3(33g,135.09mmol)和甲苯(500mL)，在-78℃条件下往此溶液中缓慢滴加前面的锂试剂溶液，并在该温度下搅拌0.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中，并向其中加入乙酸乙酯(200mL)，静置分层。有机相分离后，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩。粗产品经过柱层析(PE:EA＝100:1至3:1(V:V))纯化，得到化合物A3-4。LCMSm/z(ESI):358.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝2.0,5.5Hz,1H),4.73(td,J＝4.6,8.8Hz,1H),4.23-4.11(m,4H),3.78(d,J＝5.6Hz,1H),2.07-1.80(m,3H),1.68(dt,J＝8.0,14.3Hz,1H),1.46-1.36(m,4H),1.28-1.19(m,6H)。
第四步
在预先干燥过的烧瓶中加入DMSO(120mL)，A3-4(38g,106.20mmol)，LiCl(9.00g,212.39mmol)和水(1.91g,106.20mmol)，抽换三次氮气后，加热至180℃搅拌24小时。将反应液倒入水(200mL)中，并加入乙酸乙酯(200mL)。将有机相分离，用饱和食盐水(200mL×3)洗涤后，减压浓缩得到化合物A3-5。LCMS m/z(ESI):286.1(M+1)。
第五步
在预先干燥的烧瓶中加入A3-5(27g,94.48mmol)和DCM(200mL)，向其中加入TBSCl(28.48g,188.97mmol)，DMAP(8.66g,70.86mmol)和咪唑(16.08g,236.21mmol)，并在20℃下搅拌2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物经过柱层析(PE:EA＝300:1至10:1(V:V))纯化，得到化合物A3-6。LCMS m/z(ESI):400.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.16(dd,J＝2.0,5.4Hz,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),2.39(qd,J＝6.8,13.7Hz,1H),1.78-1.58(m,2H),1.49-1.30(m,2H),1.26-1.20(m,5H),1.11(d,J＝7.6Hz,3H),0.99-0.90(m,9H),0.07(s,3H),-0.07(s,3H)。
第六步
在预先干燥过的烧瓶中加入A3-6(11g,27.50mmol)，1-二氟甲基-4-硝基吡唑(4.48g,27.50mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(2.96g,8.25mmol)，K2CO3(9.50g,68.75mmol)，2,2-二甲基丙酸(842.53mg,8.25mmol)和1,4-二氧六环(220mL)，氮气抽换气三次后加入Pd(OAc)2(1.23g,5.50mmol)。将反应混合物加热至100℃，搅拌13小时。将反应液过滤，直接向滤液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机相，水相再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩。粗产品经过柱层析(PE:EA＝300:1至10:1(V:V))，纯化得到化合物A3-7。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.57(s,1H),7.25(s,1H),7.10(t,J＝57.2Hz,1H),4.98-4.86(m,1H),4.21-4.03(m,2H),2.45-2.33(m,1H),1.87-1.74(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.29-1.20(m,5H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),-0.07(s,3H)。
第七步
在预先干燥过的烧瓶中加入A3-7(11g,20.89mmol)，EtOH(110mL)和水(30mL)，氮气抽换气三次之后加入NH4Cl(5.59g,104.43mmol)和铁粉(5.83g,104.43mmol)，反应在80℃条件下反应1小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。合并滤液，减压浓缩得到化合物A3-8。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.26-6.95(m,2H),4.94-4.83(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.18(br s,2H),2.45-2.32(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.54(m,1H),1.47-1.32(m,3H),1.24-1.17(m,3H),1.10(dd,J＝1.0,6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.09(s,3H),-0.07(s,3H)。
第八步
在预先干燥的烧瓶中加入A3-8(8g,16.11mmol)，THF(100mL)和水(50mL)，向该混合物中加入KOH(1.81g,32.21mmol)，然后在30℃条件下搅拌12小时。将反应液减压除去大部分的有机溶剂。向剩下的水相中加入饱和的氢氧化钠溶液直至pH＝13，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相减压浓缩得到化合物A3-9。LCMS m/z(ESI):469.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.45(m,1H),7.57(br d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.26-6.89(m,2H),4.79(br d,J＝2.9Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.56-1.41(m,1H),1.32-1.12(m,3H),0.95-0.80(m,12H),0.06--0.02(m,3H),-0.10--0.18(m,3H)。
第九步
在预先干燥的烧瓶中加入A3-9(2.5g,5.33mmol)和DMA(2.5L)，在20℃条件下向其中加入HATU(4.06g,10.67mmol)和DIEA(1.38g,10.67mmol)，反应液在100℃条件下搅拌24小时，将反应液直接减压浓缩。粗产品经过柱层析(PE:EA＝100:1至1:1(V:V))纯化，得到化合物A3-10。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),8.66-8.60(m,1H),7.82-7.61(m,2H),7.54-7.42(m,1H),5.13(td,J＝4.6,11.4Hz,1H),2.59-2.47(m,0.5H),2.36-2.23(m,0.5H),2.14-1.66(m,4H),1.43-1.14(m,2H),1.13-0.95(m,3H),0.92(d,J＝2.4Hz,9H),0.12(d,J＝6.0Hz,3H),0.01(d,J＝13.6Hz,3H)。
第十步
在预先干燥的烧瓶中加入MeOH(35mL)，A3-10(3.8g,8.43mmol)和HCl的MeOH溶液(6.32mL,4M)，在30℃条件下搅拌10小时，然后减压浓缩。将得到的粗品溶于水(20mL)中，向其中加入乙酸乙酯(20mL)，并搅拌5分钟，将有机相分出以除掉杂质。向水相中加入饱和碳酸钠溶液，直至pH＝8，再向其中加入乙酸乙酯(20mL)，分出有机相。水相再用乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相后减压浓缩得到化合物A3-11。LCMS m/z(ESI):337.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66(t,J＝5.4Hz,1H),7.81-7.48(m,3H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),2.53-2.36(m,1H),1.98-1.71(m,3H),1.61-1.45(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.10-1.01(m,3H),0.94-0.72(m,1H)。
第十一步
在预先干燥的烧瓶中加入A3-11(1.9g,5.65mmol)和DCM(20mL)和戴斯-马丁试剂(2.88g,6.78mmol)，加热到40℃搅拌12小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)，并搅拌10分钟。将有机相分离，水相用DCM萃取(20mL×3)。合并有机相后，减压浓缩。粗产品经过柱层析(DCM:MeOH＝100:1至0:1(V:V))纯化，得到化合物A3-12。LCMS m/z(ESI):335.1(M+1)。
第十二步
将A3-12(7.00g,20.94mmol)溶于DMF(140mL)，在0℃下加入DBU(9.56g,62.81mmol)和全氟丁基磺酰氟(15.81g,52.35mmol)，然后在0℃反应1小时。将反应液用水(600mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(400mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经柱层析层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物A3。LCMS m/z(ESI):617.4(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(t,J＝56Hz,1H),7.94(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.50(br s,1H),6.44-6.40(m,1H),2.54(br s,1H),2.18(br s,2H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.63(m,1H),1.05(d,J＝8.0Hz,3H)。
中间体化合物A4的合成
Figure GDA0003976273480000241
第一步
将化合物A4-1(11g,97.28mmol)溶于DMF(110mL)，在5℃下加入碳酸钾(14.79g,107.01mmol)和氘代碘甲烷(15.51g,107.01mmol)，然后自然升温至25℃搅拌反应1小时。将反应液用水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A4-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.05(s,1H)。
第二步
将A2-3(24g,80.57mmol)，A4-2(8.39g,64.45mmol)，K2CO3(27.84g,201.41mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(2.89g,8.06mmol)，Pd(OAc)2(1.81g,8.06mmol)和2,2-二甲基丙酸(1.65g,16.11mmol)加入到1,4-二氧六环(300mL)中，氮气保护下加热到90℃搅拌反应12小时，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(PE:EA＝6:1)纯化，得到化合物A4-3。
第三步
将A4-3(8g,20.43mmol)和固体氯化铵(8.96g,167.54mmol)加入到MeOH(400mL)中，在0℃下分三次加入锌粉(10.96g,167.54mmol)，然后在20℃下搅拌1小时，过滤。滤液减压浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯萃取(100mL)，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物A4-4。
第四步
将A4-4(10g,27.66mmol)，(2R)-2-甲基-3-丁烯酸(3.05g,30.42mmol)和吡啶(6.56g,82.97mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，加入T3P(35.20g,55.31mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在25℃下搅拌反应2小时。反应液用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物A4-5。
第五步
将A4-5(3.4g,7.66mmol)溶于甲苯(1.5L)，加入Hoveyda-Grubbs 2代催化剂(1.44g,2.30mmol)，在氮气保护下加热到130℃搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，残余物经柱层析(EA)纯化得到化合物A4-6。
第六步
将A4-6(2.4g,5.77mmol)溶于MeOH(50mL)，氮气保护下加入钯碳(1g,10％含量)，然后用氢气置换数次，最后在氢气(15psi)，20℃下搅拌反应48小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到化合物A4-7。LCMS m/z(ESI):418.3(M+1)。
第七步
将A4-7(1.7g,4.07mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，然后加入HCl的1,4-二氧六环溶液(2.04mL,4M)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH(6mL)，然后加入乙酸乙酯萃取(30mL)，过滤。滤饼减压干燥得到化合物A4-8。
第八步
将碳酸氢钠(830.72mg,9.89mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁试剂(2.10g,4.94mmol)和A4-8(1g,3.30mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌反应1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物A4-9。
第九步
将A4-9(0.65g,2.16mmol)溶于DMF(15mL)，0℃下加入DBU(1.05g,6.90mmol)，然后加入全氟丁基磺酰氟(1.82g,6.04mmol)。将反应液在0℃搅拌反应2小时，然后用水(15mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝1:3)纯化得到化合物A4。LCMS m/z(ESI):616.9(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(t,J＝57.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.50(br s,1H),6.44-6.40(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.18(br s,2H),1.86(br s,1H),1.70-1.64(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体化合物A5的合成
Figure GDA0003976273480000261
第一步
将A2-3(21g,70.49mmol)，1-甲基-4-硝基吡唑(8.96g,70.49mmol)，K2CO3(24.36g,176.24mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(8.96g,70.49mmol)，Pd(OAc)2(3.17g,14.10mmol)和2,2-二甲基丙酸(2.16g,21.15mmol)加入到1,4-二氧六环(250mL)中，氮气保护下加热到80℃搅拌反应24小时，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(PE:EA＝8:1)纯化，得到化合物A5-1。LCMS m/z(ESI):389.2(M+1)。
第二步
将A5-1((14g,36.03mmol)溶于MeOH(140mL)中，在0℃下加入锌粉(23.56g,360.33mmol)和固体氯化铵(19.27g,360.33mmol)，然后在20℃下搅拌2小时，过滤。滤饼用MeOH洗涤(300mL×3)，合并滤液减压浓缩。往残余物中加入乙酸乙酯萃取(500mL)，然后用饱和食盐水洗涤(300mL×3)。有机相分离后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A5-2。LCMS m/z(ESI):359.3(M+1)。
第三步
将A5-2(11.4g,31.79mmol)，(2R)-2-甲基-3-丁烯酸(3.18g,31.79mmol)和吡啶(5.03g,63.59mmol)溶于THF(120mL)，用氮气置换3次后，在氮气保护下冷却到0℃，然后加入T3P(30.35g,47.69mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。往反应液中加入乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水洗涤(200mL×3)。有机相分离后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物A5-3。LCMSm/z(ESI):441.2(M+1)。
第四步
将A5-3(7.3g,16.57mmol)溶于甲苯(1.5L)，加入Hoveyda-Grubbs 2代催化剂(3.11g,4.97mmol)，用氮气置换3次后，在氮气保护下加热到130℃搅拌反应3小时。往反应液中加入饱和Na2CO3溶液(800mL)，搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1000mL×3)，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(EA)纯化得到化合物A5-4。
第五步
将A5-4(3.6g,8.73mmol)溶于MeOH(150mL)，氮气保护下加入钯碳(3g,10％含量)，然后用氢气置换数次，最后在氢气(15psi)，20℃下搅拌反应12小时。将反应混合物过滤，滤饼用MeOH洗涤(50mL×3)，滤液减压浓缩得到化合物A5-5。LCMS m/z(ESI):415.1(M+1)。
第六步
将A5-5(3.6g,8.68mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，然后加入HCl的1,4-二氧六环溶液(30mL,4M)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物加水(20mL)，然后用饱和碳酸钠溶液调到pH＝8，再用乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂萃取(EA:iPrOH＝10:1,50mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物A5-6。LCMSm/z(ESI):301.1(M+1)。
第七步
将A5-6(2.2g,7.32mmol)溶于DCM(100mL)，然后在0℃下加入碳酸氢钠(3.08g,36.62mmol)和戴斯-马丁试剂(4.66g,10.99mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，然后在20℃下搅拌反应12小时。往反应混合物中加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)，视为搅拌0.5小时。有机相分离后，水相再用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到化合物A5-7。LCMS m/z(ESI):299.2(M+1)。
第八步
将A5-7(1g,3.35mmol)溶于DMF(20mL)，0℃下加入DBU(1.53g,10.06mmol)，然后加入全氟丁基磺酰氟(2.53g,8.38mmol)。将反应液在0℃搅拌反应1小时，然后用水(30mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(EA)纯化得到化合物A5。
实施例1：化合物1-1和化合物1-2
Figure GDA0003976273480000271
Figure GDA0003976273480000281
第一步
在预先干燥过的1升三口烧瓶中加入1a(100g,630.69mmol)，DMF(400mL)和NaN3(41.82g,643.30mmol)，加热到55℃搅拌24小时。将反应液倒入水(1L)中，加入乙酸乙酯(1L)，分出有机相。水相再用乙酸乙酯萃取(1L×2)，合并有机相，减压浓缩得到化合物1b。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H)。
第二步
在预先干燥的2升烧瓶中加入1b(110g,605.80mmol)，三甲基硅基乙炔(178.50g,1.82mol)和甲苯(1.1L)，该混合物在110℃搅拌21小时，将反应液减压浓缩。粗产品经过柱层析(PE:EA＝20:1至2:1)纯化，得到化合物1c。LCMS m/z(ESI):280.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),0.41(s,9H)。
第三步
在预先干燥过的5升烧瓶中加入1c(130g,464.62mmol)和MeCN(3.5L)，在25℃条件下加入NCS(744.49g,5.58mol)和KF(161.97g,2.79mol)。加热到90℃反应40小时。将反应液直接过滤，并将滤液旋干，得到粗产物。向该粗产物中加入NaOH水溶液直至混合物的pH大于13，再向该混合物中加入乙酸乙酯(1L)，并在25℃搅拌半小时。分离有机相后，水相再用乙酸乙酯萃取(1L×3)。合并有机相后减压浓缩，残余物经过柱层析(DCM)纯化，得到化合物1d。LCMS m/z(ESI):241.9(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H)。
第四步
将化合物1d(10g,41.31mmol)和NaH2PO4(14.87g,123.94mmol)溶于叔丁醇(100mL)和水(100mL)的混合溶剂中，然后加入2-甲基-2-丁烯(57.94g,826.24mmol)和亚氯酸钠(11.21g,123.94mmol)。将混合物在20℃下搅拌反应2小时，然后用NaOH水溶液洗涤(40mL×2,1M)。合并水相后，用稀盐酸(2M)酸化到pH＝3～4左右，再用乙酸乙酯萃取(60mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物1e。LCMS m/z(ESI):258.0(M+1)。
第五步
将化合物1e(10.84g,42.01mmol)溶于DCM中，在0℃加入草酰氯(10.66g,84.01mmol)和催化量的DMF(307.03mg,4.20mmol)。将反应液升温至20℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩得到化合物1f。
第六步
将中间体A1(5.66g,35.80mmol)溶于THF(60mL)，冷却到-70℃后加入LiHMDS(43.76mL,1M)。在-70℃搅拌反应0.5小时后，滴加入化合物1f(11g,39.78mmol)的THF溶液(120mL)。将反应液缓慢升温至20℃搅拌反应15小时后，倒入盐酸水溶液中(300mL,2M)，加入乙酸乙酯(100mL)，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相依次用水(500mL)和饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物1g。
第七步
将化合物1g(16g,40.18mmol)溶于甲苯(350mL)，加入对甲苯磺酸吡啶盐(1.01g,4.02mmol)，加热到120℃搅拌反应5小时后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用水(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物1h。
第八步
将化合物1h(14.1g,38.51mmol)溶于MeOH(150mL)，加入K2CO3(10.64g,77.02mmol)，在20℃下搅拌反应1小时，过滤。滤饼依次用MeOH(10mL×5)和乙酸乙酯(10mL×5)洗涤。收集洗涤液，减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，再依次用稀盐酸(200mL,1M)，水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压浓缩，往所得残余物中加入MeOH(20mL)，充分搅拌后过滤，干燥得到化合物1i。LCMS m/z(ESI):323.9(M+1)。
第九步
将化合物1i(2g,6.17mmol)溶于DMF(30mL)，加入三乙胺(936.60mg,9.26mmol)和三氟甲磺酸酐(2.20g,6.17mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌反应2小时，加入水(120mL)，在20℃下搅拌0.5小时。过滤，滤饼干燥得到化合物1j。
第十步
将化合物1j(2.2g,4.82mmol)，六丁基二锡(3.62g,6.24mmol)，Pd(OAc)2(108.27mg,482.27μmol)，XPhos(229.90mg,482.27μmol)和LiCl(1.02g,24.11mmol)溶于DMF(40mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到60℃反应2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝5:1至3:1)纯化得到化合物1k。
第十一步
将化合物1k(0.8g,1.34mmol)，化合物A2(825.78mg,1.34mmol)，Pd(PPh3)4(77.40mg,66.98μmol)，LiCl(283.94mg,6.70mmol)和CuCl(663.14mg,6.70mmol)溶于DMSO(30mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到80℃反应2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL)，过滤。滤液分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(DCM:EA＝1:0至1:1)纯化得到化合物1l。LCMS m/z(ESI):624.0(M+1)。
第十二步
将化合物1l(0.22g,352.32μmol)溶于THF(20mL)，加入氯仿(4.21mg,35.23μmol)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(30.18mg,352.32μmol)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，20℃条件下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备TLC(PE:EA:MeOH＝4:4:1)分离得到异构体1(Rf＝0.51)和异构体2(Rf＝0.47)。
异构体1经制备HPLC纯化，得到化合物1-1。LCMS m/z(ESI):626.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.81-7.83(m,1H),7.69-7.74(m,2H),7.64(t,J＝56.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(d,J＝0.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.29-4.34(m,1H),2.72(br s,1H),2.07(br s,1H),1.75-1.95(m,2H),1.55(br s,1H),1.35(br s,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.44(br s,1H)。
异构体2经制备HPLC纯化，得到化合物1-2。LCMS m/z(ESI):626.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.81-7.84(m,1H),7.76(s,1H),7.70-7.72(m,1H),7.65(t,J＝56.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J＝0.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.30(t,J＝8.4Hz,1H),2.29(br s,1H),1.76-1.95(m,3H),1.50(br s,1H),1.34(br s,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),0.69(br s,1H)。
实施例2：化合物2-1和化合物2-2
Figure GDA0003976273480000301
第一步
将化合物2a(15g,74.42mmol)溶于DCM(150mL)中，在0℃加入草酰氯(18.89g,148.84mmol)和催化量的DMF(543.95mg,7.44mmol)。将反应液升温至15℃搅拌反应1小时，然后减压浓缩得到化合物2b。
第二步
将中间体A1(10.35g,65.45mmol)溶于THF(160mL)，冷却到-78℃后加入LiHMDS(72.72mL,1M)。在-78℃搅拌反应0.5小时后，滴加入化合物2b(16g,72.72mmo)的THF溶液(50mL)。将反应液缓慢升温至15℃搅拌反应12小时后，倒入盐酸水溶液中(500mL,2M)，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物2c。
第三步
将化合物2c(11g,32.19mmol)溶于甲苯(500mL)，加入对甲苯磺酸吡啶盐(808.99mg,3.22mmol)，加热到120℃搅拌反应1小时后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝2:1至1:1)纯化得到化合物2d。LCMS m/z(ESI):310.0(M+1)。
第四步
将化合物2d(14g,45.21mmol)溶于MeOH(140mL)，加入K2CO3(12.50g,90.42mmol)，在15℃下搅拌反应1小时，过滤。往滤液中加入水(50mL)，用稀盐酸(2M)调节pH＝7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并萃取液，用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得残余物用MeOH(5mL)在-30℃充分搅拌后，过滤。滤饼干燥得到化合物2e。LCMS m/z(ESI):268.0(M+1)。
第五步
将化合物2e(2g,7.47mmol)溶于DMF(20mL)，加入三乙胺(1.13g,11.21mmol)和三氟甲磺酸酐(2.67g,7.47mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，加入水(200mL)，在15℃下搅拌0.5小时。过滤，滤饼干燥得到化合物2f。LCMS m/z(ESI):400.0(M+1)。
第六步
将化合物2f(2.5g,6.25mmol)，六丁基二锡(7.26g,12.51mmol)，Pd(PPh3)4(722.80mg,625.49μmol)和LiCl(1.33g,31.27mmol)溶于甲苯(160mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到120℃反应8小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝5:1至3:1)纯化得到化合物2g。
第七步
将化合物2g(0.75g,1.39mmol)，化合物A2(877.26mg,1.39mmol)，Pd(PPh3)4(160.30mg,138.72μmol)，LiCl(588.08mg,13.87mmol)和CuCl(1.37g,13.87mmol)溶于DMSO(15mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护下加热到50℃反应2小时。将反应混合物用水(40mL)淬灭，加入乙酸乙酯(40mL)，过滤。滤液分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(DCM:EA＝1:1)纯化得到化合物2h。LCMS m/z(ESI):568.0(M+1)。
第八步
将化合物2h(0.28g,493.02μmol)溶于MeOH(20mL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(211.19mg,2.47mmol)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，15℃条件下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备TLC(PE:EA:MeOH＝4:4:1)纯化得到化合物2i。LCMS m/z(ESI):540.0(M+1)。
第九步
将化合物2i(0.11g,203.72μmol)溶于醋酸(10mL)和甲苯(10mL)，加入原甲酸甲酯(216.19mg,2.04mmol)和三甲基硅基叠氮(234.70mg,2.04mmol)。将反应混合物加热到90℃反应5小时，然后减压浓缩。残余物经SFC分离得到异构体1(tR(保留时间)＝1.95min)和异构体2(tR(保留时间)＝2.15min)，再分别经制备HPLC纯化得到化合物2-1和2-2。
化合物2-1:LCMS m/z(ESI):593.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.57(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.79-7.49(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.40(s,1H),4.29(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.74-2.69(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.95-1.75(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.29-1.27(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.48-0.42(m,1H)。
化合物2-2:LCMS m/z(ESI):593.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.58(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.80-7.51(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.57(s,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.54-1.43(m,1H),1.34-1.29(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.74-0.61(m,1H)。
实施例3：化合物3-1和化合物3-2
Figure GDA0003976273480000321
将化合物1-1(50mg,79.82μmol)和甲胺(61.97mg,798.16μmol)混合，加热到100℃反应1小时。将反应液倒入水中(20mL)，用EtOAc(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经制备薄层色谱(PE:EtOAc:MeOH＝4:4:1)纯化得到化合物3-1。LCMS m/z(ESI):639.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.72-8.57(m,1H),8.51-8.32(m,1H),8.16-8.06(m,1H),7.88-7.74(m,4H),7.71-7.64(m,1H),7.42(br d,J＝4.8Hz,1H),6.21-6.07(m,1H),4.60-4.42(m,1H),3.64(d,J＝17.3Hz,3H),2.81-2.73(m,1H),2.20-1.98(m,2H),1.90-1.77(m,1H),1.66-1.50(m,1H),1.40-1.31(m,1H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.57-0.30(m,1H)。
用上述相同的方法，以化合物1-2为原料，得到化合物3-2。LCMS m/z(ESI):639.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68-8.57(m,1H),8.50-8.34(m,1H),8.22-8.09(m,1H),7.88-7.76(m,4H),7.68-7.63(m,1H),7.44-7.38(m,1H),6.19-6.09(m,1H),4.53-4.42(m,1H),3.69-3.62(m,3H),2.37-2.25(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.44-1.40(m,2H),1.34-1.31(m,1H),1.30(s,3H),0.75-0.58(m,1H)。
实施例4：化合物4
Figure GDA0003976273480000331
第一步
将化合物1b(10g,55.07mmol)，丙炔酸甲酯(6.95g,82.61mmol)，三乙胺(111.46mg,1.10mmol)和碘化亚铜(209.77mg,1.10mmol)溶于MeCN(100mL)中，用氮气置换3次，然后在氮气保护下，将反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，然后用石油醚(150mL)打浆1小时，过滤，干燥得到化合物4a。LCMS m/z(ESI):266.1(M+1)。
第二步
将化合物4a(6g,22.59mmol)和磷酸二氢钠(8.13g,67.76mmol)溶于叔丁醇(50mL)和水(50mL)，然后加入2-甲基-2-丁烯(31.68g,451.72mmol)和亚氯酸钠(6.13g,67.76mmol)。将反应混合物在25℃搅拌反应1小时，过滤。滤饼用水洗涤(10mL×5)，滤液用稀盐酸(1M)酸化到pH 3～4，然后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合并萃取液，用饱和食盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4b。LCMS m/z(ESI):282.5(M+1)。
第三步
将化合物4b(6.2g,20.63mmol)溶于二氯甲烷(65mL)，加入DMF(150.76mg,2.06mmol)，然后冷却到0℃，再加入草酰氯(5.24g,41.25mmol)。将反应液缓慢升温至25℃反应3小时，减压浓缩得到化合物4c。
第四步
将中间体A1(2.61g,16.50mmol)溶于THF(30mL)，冷却到-70℃后加入LiHMDS(24.75mL,1M)。在-70℃搅拌反应0.5小时后，滴加入化合物4c(6.19g,20.63mmol)的THF溶液(60mL)。将反应液缓慢升温至25℃搅拌反应15小时后，倒入盐酸水溶液中(150mL,2M)，加入乙酸乙酯(50mL)，再用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合并有机相依次用水(150mL)和饱和食盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4d。LCMS m/z(ESI):422.1(M+1)。
第五步
将化合物4d(7.9g,18.73mmol)溶于甲苯(150mL)，加入对甲苯磺酸吡啶盐(470.68mg,1.87mmol)，加热到120℃搅拌反应4小时后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(60mL)，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4e。LCMS m/z(ESI):390.0(M+1)。
第六步
将化合物4e(7.07g,18.14mmol)溶于MeOH(70mL)，加入K2CO3(2.51g,18.14mmol)，在25℃下搅拌反应0.5小时，过滤。滤饼依次用乙酸乙酯(10mL×3)和MeOH(10mL×3)洗涤。收集洗涤液，减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(80mL)和MeOH(10mL)，再依次用稀盐酸(100mL,1M)，水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压浓缩，往所得残余物中加入MeOH(20mL)，25℃搅拌15分钟后过滤，干燥得到化合物4f。LCMS m/z(ESI):348.4(M+1)。
第七步
将化合物4f(2.4g,6.90mmol)溶于DMF(25mL)，加入三乙胺(838.13mg,8.28mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(2.47g,6.90mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌反应1小时，加入水(100mL)和乙酸乙酯(40mL)，分出水相再用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到化合物4g。
第八步
将化合物4g(3.5g,7.30mmol)，六丁基二锡(6.35g,10.94mmol)，Pd(OAc)2(163.78mg,729.51μmol)，XPhos(521.66mg,1.09mmol)和LiCl(618.54mg,14.59mmol)溶于DMF(35mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到60℃反应1小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(40mL)，分出水相后再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝10:1至5:1)纯化得到化合物4h。LCMS m/z(ESI):564.1(M+1)。
第九步
将化合物4h(1.31g,2.11mmol)，化合物A2(1.11g,1.79mmol)，Pd(PPh3)4(243.86mg,211.03μmol)，LiCl(357.86mg,8.44mmol)和CuCl(835.68mg,8.44mmol)溶于DMSO(15mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到80℃反应1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL)，过滤。滤液分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝1:1至DCM:EA＝1:1)纯化得到化合物4i。LCMS m/z(ESI):648.3(M+1)。
第十步
将化合物4i(700mg,1.08mmol)溶于水(2.5mL)，加入一水合氢氧化锂(135.99mg,3.24mmol)，然后在0℃反应1小时。往反应液中加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)，分出有水相，用稀盐酸(1M)调节pH值到4，再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4j。LCMS m/z(ESI):634.1(M+1)。
第十一步
将化合物4j(550mg,867.52μmol)溶于DMF(6mL)，在25℃下加入三乙胺和HATU(494.79mg,1.30mmol)，搅拌10分钟后加入固体氯化铵(185.62mg,3.47mmol)。反应混合物在25℃下继续反应10小时，然后加水(30mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(15mL)。分出水相后再用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物4k。
LCMS m/z(ESI):633.3(M+1)。
第十二步
将化合物4k(650mg,1.03mmol)溶于THF(20mL)，加入氯仿(0.1mL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(87.98mg,1.03mmol)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，25℃条件下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物4l。LCMSm/z(ESI):635.1(M+1)。
第十三步
将化合物4l(330mg,519.67μmol)和三乙胺(210.34mg,2.08mmol)溶于THF(8mL)，冷却到0℃加入三氟乙酸酐(327.44mg,1.56mmol)。反应混合物在0℃下反应1小时，减压浓缩。残余物经过柱层析(DCM:EA＝1:1)纯化，再经制备HPLC(分离柱:UniSil 3-100 C18UItra(150×25mm×3μm)；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:35％-65％,10min)纯化得到化合物4。LCMS m/z(ESI):617.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.11-9.08(m,1H),8.68-8.57(m,1H),8.18-8.13(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),4.34-4.27(m,1H),2.72(br s,1H),2.11-2.03(m,1H),1.94-1.78(m,3H),1.53(s,2H),1.34(br s,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5：化合物5-1、化合物5-2、化合物5-3和化合物5-4
Figure GDA0003976273480000351
Figure GDA0003976273480000361
第一步
将化合物5a(10.0g,68.70mmol)在0℃加入到TFAA(30mL)中，然后自然升温至25℃，搅拌反应12小时。将反应混合物倒入冰水中(200mL)，搅拌0.5小时，然后过滤。滤饼用水(30mL×2)洗涤后，再溶于乙酸乙酯(150mL)，依次用饱和NaHCO3水溶液(80mL×2)和饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5b。
第二步
将化合物5b(10.0g,41.40mmol)溶于THF(100mL)，冷却到-78℃，滴加入n-BuLi(34.77mL,2.5M)。在-78℃搅拌反应10分钟后，再滴加入DMF(9.08g,124.19mmol)，继续在-78℃下反应20分钟。将反应液用水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5c。
第三步
将化合物5c(7.0g,40.33mmol)溶于乙腈(100mL)，在0℃下加入亚硝酸异戊酯(7.09g,60.49mmol)。在0℃下反应0.5小时后，加入三甲基硅基叠氮(6.97g,60.49mmol)，然后慢慢升至25℃，继续反应11.5小时。将反应液倒入饱和食盐水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分离后，再用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5d。
第四步
将化合物5d(8.0g,40.09mmol)溶于甲苯(30mL)中，在25℃下加入三甲基硅基乙炔(19.69g,200.43mmol)。然后加热到120℃反应1.5小时，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱(PE:EA＝20:1到3:1)纯化得到化合物5e。MS(ESI)m/z:298.0(M+1)。
第五步
将化合物5e(4.0g,13.43mmol)溶于乙腈(100mL)，在25℃下加入NCS(10.76g,80.59mmol)和一水合对甲苯磺酸(511.01mg,2.69mmol)。将反应混合物加热到50℃反应12小时，减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(50mL)萃取一次。合并有机相，依次用水(80mL×2)和饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压，残余物经硅胶柱层析色谱(PE:EA＝20:1到3:1)纯化得到化合物5f。MS(ESI)m/z:259.9(M+1)。
第六步
将化合物5f(50g,192.27mmol)溶于叔丁醇(500mL)和水(500mL)，然后加入2-甲基-2-丁烯(269.69g,3.85mol)，磷酸二氢钠(69.20g,576.81mmol)和亚氯酸钠(52.17g,576.81mmol)。将反应混合物在20℃搅拌反应2小时，然后用NaOH溶液洗涤(500mL×2,1M)。合并水相用盐酸(2M)酸化到pH 3～4，然后用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)。合并萃取液，用饱和食盐水洗涤(1000mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5g。LCMS m/z(ESI):276.0(M+1)。
第七步
将化合物5g(55g,199.24mmol)溶于二氯甲烷(550mL)，加入DMF(1.46g,19.92mmol)，然后冷却到0℃，再加入草酰氯(50.58g,398.48mmol)。将反应液在15℃反应1小时，减压浓缩得到化合物5h。
第八步
将中间体A1(28.03g,177.25mmol)溶于THF(600mL)，冷却到-78℃后加入LiHMDS(196.95mL,1M)。在-78℃搅拌反应0.5小时后，滴加入化合物5h(58g,196.95mmol)的THF溶液(300mL)。将反应液缓慢升温至20℃搅拌反应12小时后，倒入盐酸水溶液中(500mL,2M)，用乙酸乙酯萃取(1000mL×2)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(1000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5i。LCMS m/z(ESI):415.8(M+1)。
第九步
将化合物5i(80g,192.22mmol)溶于甲苯(2000mL)，加入对甲苯磺酸吡啶盐(4.83g,19.22mmol)，加热到120℃搅拌反应2小时后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到化合物5j。LCMS m/z(ESI):384.1(M+1)。
第十步
将化合物5j(64g,166.60mmol)溶于MeOH(500mL)，加入K2CO3(27.63g,199.92mmol)，在20℃下搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩。往残余物加入水(50mL)，然后用盐酸溶液(2M)调节pH到7，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物5k。LCMS m/z(ESI):342.0(M+1)。
第十一步
将化合物5k(8.1g,23.68mmol)溶于DMF(80mL)，加入三乙胺(3.59g,35.51mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(8.46g,23.68mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌反应2小时，加入水(100mL)，然后在20℃下搅拌0.5小时。过滤，滤饼减压干燥得到化合物5l。
第十二步
将化合物5l(0.5g,1.05mmol)，六丁基二锡(734.04mg,1.27mmol)，Pd(OAc)2(23.67mg,105.45μmol)，XPhos(50.27mg,105.45μmol)和LiCl(223.50mg,5.27mmol)溶于DMF(10mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护加热到60℃反应2小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(PE:EA＝5:1至3:1)纯化得到化合物5m。LCMS m/z(ESI):616.1(M+1)。
第十三步
将化合物5m(0.36g,585.22μmol)，化合物A3(360.73mg,585.22μmol)，Pd(PPh3)4(33.81mg,29.26μmol)和CuI(11.15mg,58.52μmol)溶于DMF(8mL)，经氮气置换3次后，在氮气保护下加热到80℃反应3小时。往反应混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分出水相，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析(DCM:EA＝1::0至1:1)纯化得到化合物5n。LCMS m/z(ESI):642.1(M+1)。
第十四步
将化合物5n(250.00mg,389.16μmol)溶于MeOH(25mL)，加入氯仿(3.14μL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(33.34mg)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，20℃条件下搅拌反应5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品混合物。该混合物经SFC分离(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm,5μm)；流动相:乙醇(0.1％氨水)；乙醇％:40％-40％,9min)得到化合物5-1粗品(tR＝1.763min)，化合物5-2粗品(tR＝1.775min)，化合物5-3和5-4的混合物。
5-1粗品经制备HPLC(分离柱:Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:35％-65％,10min)纯化得到化合物5-1。LCMS m/z(ESI):644.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.51(m,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),6.45(s,1H),4.36-4.26(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.97-1.76(m,3H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.75-0.61(m,1H)。
5-2粗品经制备HPLC(分离柱:Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:35％-65％,10min)纯化得到化合物5-2。LCMS m/z(ESI):644.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.80-7.51(m,1H),7.63(s,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(s,1H),4.32(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.42-1.27(m,1H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H),0.50-0.35(m,1H)。
5-3和5-4的混合物经SFC(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm,5μm)；流动相:乙醇(0.1％氨水)；乙醇％:50％-50％,3.75min)分离得到化合物5-3(tR＝1.855min)和化合物5-4(tR＝1.937min)。
化合物5-3：LCMS m/z(ESI):644.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.51(m,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),6.45(s,1H),4.36-4.26(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.97-1.76(m,3H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.75-0.61(m,1H)。
化合物5-4：LCMS m/z(ESI):644.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.80-7.51(m,1H),7.63(s,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(s,1H),4.32(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.42-1.27(m,1H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H),0.50-0.35(m,1H)。
实施例6：化合物6-1和化合物6-2
Figure GDA0003976273480000391
第一步
将化合物1K(358.23mg,599.89μmol)，化合物A4(0.35g,599.89μmol)，Pd(PPh3)4(34.66mg,29.99μmol)和CuI(11.42mg,59.99μmol)溶于DMF(6mL)，在氮气保护下加热到80℃反应2小时，用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经薄层制备色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物6a。LCMS m/z(ESI):591.1(M+1)。
第二步
将化合物6a(0.17g,287.42μmol)溶于MeOH(25mL)，加入氯仿(23.18μL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(0.05g)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，20℃条件下搅拌反应5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经SFC(分离柱:DAICELCHIRALPAK AD(250mm×30mm,10μm)；流动相:异丙醇(0.1％氨水)；异丙醇％:40％-40％,5.3min)分离得到化合物6-1粗品(tR＝0.964)和化合物6-2粗品(tR＝1.506)。
化合物6-1粗品再经薄层制备色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物6-1。LCMS m/z(ESI):593.3(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.40(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),6.31(s,1H),4.29(dd,J＝4.7,12.2Hz,1H),2.78-2.65(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.63-1.47(m,1H),1.41-1.32(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.59-0.37(m,1H)。
将化合物6-1加入乙腈中(5mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,96.89μL)，然后将混合物在15℃下搅拌5分钟，减压浓缩得到化合物6-1的盐酸盐。LCMS m/z(ESI):593.4(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(d,J＝6.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.01-8.05(m,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),6.48(s,1H),4.45-4.41m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.17-2.16(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.62(br s,1H),1.42(br s,1H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H),0.69(br s,1H)。
化合物6-2粗品再经薄层制备色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物6-2。LCMS m/z(ESI):593.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.62-8.54(m,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝3.9Hz,1H),6.32(s,1H),4.36-4.19(m,1H),2.38-2.24(m,1H),1.97-1.72(m,3H),1.50(dt,J＝8.2,11.1Hz,1H),1.35-1.29(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.64(m,1H)。
实施例7：化合物7-1和化合物7-2
Figure GDA0003976273480000401
第一步
将化合物A5(0.9g,1.55mmol)，化合物5m(953.85mg,1.55mmol)，Pd(PPh3)4(89.59mg,77.53μmol)和CuI(29.53mg,155.06μmol)溶于DMF(30mL)，用氮气置换3次，然后在氮气保护下加热到80℃反应3小时。用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)淬灭反应，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，依次用饱和碳酸钠水溶液(100mL×2)和饱和食盐水洗涤(100mL×3)，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经过柱层析(EA)纯化得到化合物7a。LCMS m/z(ESI):606.2(M+1)。
第二步
将化合物7a(0.5g,824.49μmol)溶于MeOH(50mL)，加入氯仿(98.43mg,824.49μmol,66.51μL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(70.63mg)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，20℃条件下搅拌反应5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经SFC分离(分离柱:DAICEL CHIRALPAK IE(250mm×30mm,10μm)；流动相：乙醇(0.1％氨水)；乙醇％:60％-60％,16min)得到化合物7-1粗品和化合物7-2粗品。
化合物7-1粗品再经制备HPLC(分离柱:3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：28％-48％,8min)纯化得到化合物7-1。LCMS m/z(ESI):608.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.96(t,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.48(s,1H),7.41(br d,J＝3.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.30(br d,J＝10.8Hz,1H),4.05(s,3H),2.72(br s,1H),2.10(br s,1H),1.95-1.80(m,2H),1.58(br s,1H),1.36(br s,1H),0.99(br d,J＝6.8Hz,3H),0.50(br s,1H)。
化合物7-2粗品再经制备HPLC(分离柱:3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:27％-47％,8min)纯化得到化合物7-2。LCMS m/z(ESI):608.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.50(s,1H),7.40(br d,J＝4.8Hz,1H),6.44(s,1H),4.28(br d,J＝9.2Hz,1H),4.05(s,3H),2.33(br s,1H),1.91-1.80(m,3H),1.52(br s,1H),1.31(br s,1H),1.23(br d,J＝6.8Hz,3H),0.74(br s,1H)。
实施例8：化合物8-1和化合物8-2
Figure GDA0003976273480000411
第一步
将化合物A4(0.25g,428.49μmol)，化合物5m(263.59mg,428.49μmol)，Pd(PPh3)4(24.76mg,21.42μmol)和CuI(8.16mg,42.85μmol)溶于DMF(5mL)，在氮气保护下加热到80℃反应2小时。用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(5mL)，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱(EA：MeOH＝10:1)纯化得到化合物8a。LCMS m/z(ESI):609.2(M+1)。
第二步
将化合物8a(0.1g,164.08μmol)溶于MeOH(25mL)，加入氯仿(19.59mg,164.08μmol,13.24μL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(28.54mg)。将反应混合物用氢气置换数次，然后在氢气(15psi)，28℃条件下搅拌反应36小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经SFC分离(分离柱:DAICEL CHIRALPAK IE(250mm×30mm,10μm)；流动相：乙醇(0.1％氨水)；乙醇％:60％-60％,18.6min)得到化合物8-1粗品(tR＝6.851min)和化合物8-2粗品(tR＝10.543min)。
化合物8-1粗品再经薄层色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物8-1。LCMS m/z(ESI):611.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.96(dd,J＝7.8,8.6Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.48(s,1H),7.41(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),6.44(d,J＝0.6Hz,1H),4.31(dd,J＝4.3,12.3Hz,1H),2.71(dt,J＝3.2,6.5Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.63-1.48(m,1H),1.42-1.30(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.61-0.38(m,1H)；
化合物8-2粗品再经薄层色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到化合物8-2。LCMS m/z(ESI):611.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.64-8.57(m,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J＝7.8,8.6Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),6.47-6.42(m,1H),4.39-4.16(m,1H),2.39-2.25(m,1H),1.98-1.78(m,3H),1.50(dt,J＝8.6,11.1Hz,1H),1.38-1.29(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),0.83-0.60(m,1H)。
活性测试
1.hFXIa(人XIa因子)酶抑制活性筛选实验
实验目的：
检测本发明化合物对人XIa因子的抑制活性
实验材料：
1)实验缓冲液pH 7.4
100mM Tris–HCl(Sigma,目录号：T2663，批次号：SLBG2775)
200mM NaCl(Sigma,目录号：13423，批次号：SZBB2360V)
0.02％tween20(Sigma-P1379)
2)酶和底物
酶，人凝血十一因子(Human Factor XIa,Abcam,Cat#ab62411):总量:50μg。使用实验缓冲液溶解并分装。
底物S-2366(DiaPharma,目录号：S821090):25mg
3)仪器及耗材
SpectraMax 340PC多功能酶标仪(Molecular Devices)
384-孔黑色透明反应板(Corning Cata#3712)
Echo液体工作站(Labcyte)
Echo使用384孔聚丙烯化合物板(Labcyte-P-05525)
Echo使用384浅孔聚丙烯化合物版(Labcyte-LP-0200，2.5-12μL)
Mutidrop自动分液器(Thermo Scientific)
Mutidrop耗材(Thermo Scientific-24073290)
4)化合物
待测化合物用DMSO溶解成10mM的溶液，储存在氮气柜中。
实验方法：
1)化合物准备
所有测试化合物使用Echo准备，梯度稀释并转移100nL到384孔反应板。参照化合物及待测样品200μM起始(反应终浓度1μM起始)，3倍稀释，10个点。高信号孔为DMSO，低信号孔为100μM的参照化合物。样品及对照分布见样品分布。
2)人XIa因子酶准备
使用实验缓冲液稀释人XIa因子酶到0.5μg/mL。
3)底物S-2306准备
使用实验缓冲液配制S-2306，浓度为1mM。
4)使用Mutidrop自动分液器加10μL 0.5μg/mL的人XIa因子酶到反应板中，终浓度为5ng/孔
5)使用Mutidrop自动分液器加10μL 1mM的S-2306到反应板中，终浓度为0.5mM。
6)离心，1000rpm，10s。
7)反应板放入SpectraMax 340PC中37℃孵育10分钟，在405nm检测吸光值。
8)数据使用GraphPad Prism 5.0分析
％抑制率＝100％×[1-(样品读值–低信号平均值)/(高信号平均值–低信号平均值)]
IC50使用4因子线性回归分析：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Y是％抑制率，X是样品浓度的对数。
实验结果：
本发明化合物对hFXIa的酶抑制活性IC50的数据在下面表1中展示：
表1本发明化合物对hFXIa抑制的IC50
化合物 hFXIa IC<sub>50</sub>(nM)
1-1 3.34
2-1 5.21
3-1 9.2
4 2.28
5-1 9.56
5-2 3.94
6-1 6.1
7-1 2.9
8-1 3.5
结论：本发明化合物对人XIa因子的酶具有很好的抑制活性。
2.人血浆体外aPTT(活化部分凝血活酶时间)的测定
实验目的：
检测本发明化合物在体外对人血浆的抗凝血作用
材料和试剂：
1)凝血质控血浆：德国TECO公司生产，批号：093B-J186A
2)aPTT试液：德国TECO公司生产，批号：20002745；CaCl2：德国TECO公司生产，批号：031N-J073A；
DMSO：生工生物工程(上海)股份有限公司，批号：BB02BA0001
3)仪器：德国美创MC-4000血凝仪
检测步骤：
1)样品溶液配制：用DMSO配制10mM化合物母液，然后以DMSO分别梯度稀释，按照如下稀释：1000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44μM；然后系列浓度再分别用pH7.4，0.02M三羟甲基氨基甲烷缓冲液(含5％吐温80)稀释10倍待用，检测时按药物与血浆体积比为1：9进行。
2)阳性对照：依诺肝素(Enoxaparin，葛兰素史克，批号4SH69)，用pH7.4，0.02M三羟甲基氨基甲烷缓冲液(含5％吐温80)按160、80、40、20、10μg/mL梯度稀释备用。
3)空白对照：pH7.4，0.02M三羟甲基氨基甲烷缓冲液(含5％吐温80和10％ DMSO)。
4)试验检测：按试剂盒说明书进行，在37℃预温比色杯中加入待测样品溶液或对照品溶液，37℃下预热2min，加入aPTT试剂，37℃下孵育3min后，加入0.02M CaCl2(37℃预温)，记录凝血时间。
表2本发明化合物对aPTT的作用
化合物 aPTT<sub>2x</sub>(μM)
依诺肝素 4.61
6-1 2.69
8-1 4.94
结论：本发明化合物体外对人血浆具有明显的抗凝血作用。
3.大鼠体内药代动力学评价
实验目的：
检测本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数
实验方案：
1)实验药品：化合物6-1；
2)实验动物：4只7-9周龄的雄性SD大鼠，随机分为2组，每组2只；
3)药物配制：称取适量药物，溶于DMAC：slolutol：水＝10:10:80的混合溶剂中，配置成0.2mg/mL和
0.5mg/mL的两种溶液；
实验操作：
第1组动物通过尾静脉单次注射给予剂量为0.5mg/kg、浓度为0.2mg/mL的药物，第2组动物通过灌胃给予剂量为3mg/kg、浓度为0.5mg/mL的化合物。动物于给药后0.0833(仅尾静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采集血浆样品。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的药物浓度，得出测试药物的动力学参数见表3：
表3
Figure GDA0003976273480000441
结论：本发明化合物在大鼠体内具有良好的药代动力学性质。
4.食蟹猴体内药代动力学评价
实验目的：
检测本发明化合物在食蟹猴体内的药代动力学参数
实验方案：
实验药品：化合物6-1(盐酸盐)；
实验动物：4只雄性食蟹猴，随机分为2组，每组2只；
药物配制：称取适量药物，溶于DMAC：slolutol：水＝10:10:80的混合溶剂中，配置成1mg/mL和2
mg/mL的两种溶液；
实验操作：
第1组动物通过尾静脉单次注射给予剂量为1mg/kg、浓度为1mg/mL的药物，第2组动物通过灌胃给予剂量为10mg/kg、浓度为2mg/mL的化合物。动物于给药后0.0833(仅尾静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采集血浆样品。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的药物浓度，得出测试药物的动力学参数见表4：
表4
Figure GDA0003976273480000451
结论：本发明化合物在食蟹猴体内具有良好的药代动力学性质。

Claims (25)

1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004053405770000011
其中，R1为***基或四唑基，其中所述***基和四唑基任选被Ra所取代；
Ra为F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-4环烷基；
R2为H或F；
T1为-O-或-N(Rb)-；
Rb为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；
环A为任选被1或2个Rd所取代的吡唑基；
Rd为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、D、C1-3烷氧基和C3-4环烷基的取代基所取代；
环B为
Figure FDA0004053405770000012
T2为CR4；
T3为N；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-1)所示结构：
Figure FDA0004053405770000013
其中，R1、R2、T1、环A和环B如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B为
Figure FDA0004053405770000021
Figure FDA0004053405770000022
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B为
Figure FDA0004053405770000023
Figure FDA0004053405770000024
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)所示结构：
Figure FDA0004053405770000025
其中，环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如权利要求1所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-6)、(I-7)、(I-8)或(I-9)所示结构：
Figure FDA0004053405770000031
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如权利要求5所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-10)、(I-11)、(I-12)或(I-13)所示结构：
Figure FDA0004053405770000032
其中，环A、R1、R2、R3、T2、T3和Rb如权利要求6所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rd为
Figure FDA0004053405770000033
Figure FDA0004053405770000041
9.根据权利要求1、2或5～8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A为
Figure FDA0004053405770000042
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A为
Figure FDA0004053405770000043
Figure FDA0004053405770000044
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-16)～(I-17)和(I-20)～(I-21)中任一结构式所示结构：
Figure FDA0004053405770000045
其中，R1、R2、R3、T2、T3、Rb和Rd如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-24)～(I-25)和(I-28)～(I-29)中任一结构式所示结构：
Figure FDA0004053405770000051
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；R1、R2、R3、T2、T3、Rb和Rd如权利要求11所定义。
13.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-32)～(I-33)和(I-36)～(I-37)中任一结构式所示结构：
Figure FDA0004053405770000052
其中，R1、R2、R3、T2、T3、Rb和Rd如权利要求12所定义。
14.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-38)或(I-39)所示结构：
Figure FDA0004053405770000061
其中，R1、R2和Rd如权利要求13所定义。
15.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ra为F、Cl、CN、-CH3或
Figure FDA0004053405770000062
16.根据权利要求1、2、5～7或11～15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0004053405770000063
17.根据权利要求16所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0004053405770000064
Figure FDA0004053405770000065
18.根据权利要求1、2、5～7或11～15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为H、F、Cl、Br、
Figure FDA0004053405770000066
19.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4为H、F、Cl、Br、
Figure FDA0004053405770000067
20.根据权利要求1、2、5～7、11～15或19任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中T2为CH或CF。
21.下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004053405770000068
Figure FDA0004053405770000071
22.下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004053405770000072
Figure FDA0004053405770000081
23.下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004053405770000091
Figure FDA0004053405770000101
24.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～23任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
25.根据权利要求1～23任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备XIa因子抑制剂药物中的应用。
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