CN113999235A - 含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有ATX抑制活性的式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，其中，所述固体形式包括晶型和/或无定形物。所述晶型包括两种非溶剂合物晶型：晶型A和晶型L；六种水合物晶型：晶型B(二水合物)、晶型D(三水合物)、晶型G(四水合物)、晶型H(一水合物)、晶型K(二水合物)和晶型M‑1(一水合物)；七种溶剂合物晶型：晶型C(半甲苯合物)、晶型E(一氯仿合物)、晶型N(一二氯甲烷合物)、晶型P(一异丙醇合物)晶型J‑1(半2‑甲基四氢呋喃合物)、晶型J‑2(一甲基异丁基酮合物)和晶型M‑2(一乙腈合物)。所述固体形式可用于治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病。
Description
本申请要求享有申请人于2020年7月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010742864.6，发明名称为“含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2，其还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。因此，预期ATX抑制剂可用于治疗与LPA水平升高相关的疾病，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒、纤维化疾病，如特发性肺纤维化(IPF)。
申请号为202010074393.6的中国发明专利申请描述了具有ATX抑制活性的式(I)化合物。
式(I)化合物的化学命名为(R)-2-((1-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮。在该化合物具有良好生物活性的基础上，寻找并获得更稳定的固体形式，例如晶型和无定形物，对改进该化合物的成药性、引湿性、稳定性、储存或称量等具有重要意义。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式：
其中，所述固体形式包括晶型和/或无定形物。
根据本发明的实施方案，所述溶剂合物中的溶剂可以选自水和/或非水溶剂。所述非水溶剂包括但不限于乙醇、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、丙二醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮等。
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物的固体形式可以包含或不包含吸附溶剂，例如包含或不包含结晶水。
本发明提供了式(I)化合物或其溶剂合物的晶型，包括：两种非溶剂合物晶型：晶型A和晶型L；六种水合物晶型：晶型B(二水合物)、晶型D(三水合物)、晶型G(四水合物)、晶型H(一水合物)、晶型K(二水合物)和晶型M-1(一水合物)；七种有机溶剂合物晶型：晶型C(半甲苯合物)、晶型E(一氯仿合物)、晶型N(一二氯甲烷合物)、晶型P(一异丙醇合物)、晶型J-1(半2-甲基四氢呋喃合物)、晶型J-2(一甲基异丁基酮合物)和晶型M-2(一乙腈合物)。
在本发明的上下文中，除非另有说明，X射线粉末衍射(XRPD)数据中2θ角度值的误差范围为±0.2°。
本发明提供式(I)化合物的晶型A，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°。
根据本发明的实施方案，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°。
根据本发明的实施方案，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、19.19±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、29.91±0.20°。
根据本发明的实施方案，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、18.19±0.20°、18.91±0.20°、19.19±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、29.91±0.20°。
根据本发明的实施方案，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、10.77±0.20°、12.95±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、17.35±0.20°、18.19±0.20°、18.91±0.20°、19.19±0.20°、20.93±0.20°、21.53±0.20°、21.85±0.20°、22.31±0.20°、22.73±0.20°、24.38±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、27.39±0.20°、28.44±0.20°、28.99±0.20°、29.20±0.20°、29.91±0.20°、32.77±0.20°、36.68±0.20°。
根据本发明的实施方案，所述晶型A采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表1所示：
表1晶型A的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型A具有以下的一个、两个、三个或四个特征：
(1)晶型A的TGA曲线在150.0±3℃处失重约2.59％；
(2)晶型A的DSC曲线在152.4±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型A的DSC曲线在155.3±3℃处有一个吸热峰；
(4)晶型A的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约1.2％，例如小于约1.1％，特别地小于约1.05％。
根据本发明的实施方案，所述晶型A具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型A具有基本上如图17所示的TGA曲线；
(2)晶型A具有基本上如图17所示的DSC曲线；
(3)晶型A具有基本上如图30所示的DVS曲线。
本发明还提供式(I)化合物的二水合物的晶型B，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、15.95±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、8.59±0.2°、14.04±0.2°、15.95±0.2°、24.15±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、8.59±0.2°、14.04±0.2°、15.95±0.2°、17.24±0.2°、23.33±0.2°、24.15±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型B采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表2所示：
表2晶型B的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型B具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型B具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型B的TGA曲线在150.0±3℃处失重约9.72％；
(2)晶型B的DSC曲线在96.8±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型B的DSC曲线在111.1±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型B的DSC曲线在111.1±5℃处有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型B具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型B具有基本上如图18所示的TGA曲线；
(2)晶型B具有基本上如图18所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的半甲苯溶剂合物的晶型C，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、21.49±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、7.58±0.2°、12.55±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、20.39±0.2°、21.49±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、7.58±0.2°、8.32±0.2°、12.55±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、17.73±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、20.39±0.2°、21.49±0.2°、23.44±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°、28.27±0.2°、30.25±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型C采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表3所示：
表3晶型C的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型C具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型C具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型C的TGA曲线在150.0±3℃处失重约12.89％；
(2)晶型C的DSC曲线在80.7±10℃和160.6±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型C的DSC曲线在80.7±5℃和160.6±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型C的1H NMR图谱中具有甲苯的特征氢信号。
更具体地，晶型C的DSC曲线在119.8±10℃和155.5±10℃处、更特别地是在119.8±5℃，155.5±5℃还有两个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型C具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型C具有基本上如图19所示的TGA曲线；
(2)晶型C具有基本上如图19所示的DSC曲线；
(3)晶型C具有基本上如图32所示的1H NMR图谱。
本发明还提供式(I)化合物的三水合物的晶型D，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.57±0.2°、14.31±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型D采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表4所示：
表4晶型D的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型D具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型D具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型D的TGA曲线在150.0±3℃处失重约12.93％；
(2)晶型D的DSC曲线在133.3±10℃和159.2±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型D的DSC曲线在133.3±5℃和159.2±5℃处有两个吸热峰。
更具体地，晶型D的DSC曲线在113.0±10℃和155.3±10℃处还有两个吸热峰；特别地，晶型D的DSC曲线在113.0±5℃和155.3±5℃处还有两个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型D具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型D具有基本上如图20所示的TGA曲线；
(2)晶型D具有基本上如图20所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一氯仿溶剂合物的晶型E，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、19.44±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、11.72±0.2°、14.66±0.2°、16.53±0.2°、19.44±0.2°、20.54±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、11.72±0.2°、14.66±0.2°、16.09±0.2°、16.53±0.2°、19.44±0.2°、20.54±0.2°、20.81±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、10.25±0.2°、11.72±0.2°、14.33±0.2°、14.66±0.2°、16.09±0.2°、16.53±0.2°、17.57±0.2°、18.14±0.2°、18.77±0.2°、19.44±0.2°、19.75±0.2°、20.54±0.2°、20.81±0.2°、22.06±0.2°、22.77±0.2°、23.19±0.2°、25.25±0.2°、26.04±0.2°、27.06±0.2°、27.35±0.2°、29.54±0.2°、30.41±0.2°、32.99±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型E采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表5所示：
表5晶型E的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型E具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型E具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型E的TGA曲线在90.0±3℃处失重约3.42％，在200.0±3℃处失重约19.74％；
(2)晶型E的DSC曲线在70.0±10℃和127.2±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型E的DSC曲线在70.0±5℃和127.2±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型E的1H NMR图谱中有氯仿的特征氢信号。
根据本发明的实施方案，所述晶型E具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型E具有基本上如图21所示的TGA曲线；
(2)晶型E具有基本上如图21所示的DSC曲线；
(3)晶型E具有基本上如图33所示的1H NMR图谱。
本发明还提供式(I)化合物的四水合物的晶型G，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、18.85±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、13.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、18.85±0.2°、21.34±0.2°、22.12±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、8.62±0.2°、11.82±0.2°、13.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、16.36±0.2°、18.05±0.2°、18.85±0.2°、19.49±0.2°、20.32±0.2°、21.34±0.2°、22.12±0.2°、22.74±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°、26.93±0.2°、28.57±0.2°、31.82±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型G采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表6所示：
表6晶型G的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型G具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所示晶型G具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型G的TGA曲线在150.0±3℃处失重约15.06％；
(2)晶型G的DSC曲线在74.6±10℃和90.1±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型G的DSC曲线在74.6±5℃和90.1±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型G的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约8.5％，例如小于约8.44％。
根据本发明的实施方案，所述晶型G具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型G具有基本上如图22所示的TGA曲线；
(2)晶型G具有基本上如图22所示的DSC曲线；
(3)晶型G具有基本上如图31所示的DVS曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一水合物的晶型H，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.76±0.2°、6.81±0.2°、11.54±0.2°、18.68±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型H的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.76±0.2°、6.81±0.2°、7.95±0.2°、8.74±0.2°、11.54±0.2°、13.86±0.2°、18.68±0.2°、19.90±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型H采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表7所示：
表7晶型H的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型H具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的实施方案，所述晶型H具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型H的TGA曲线在150.0±3℃处失重约3.62％；
(2)晶型H的DSC曲线在72.5±10℃和112.8±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型H的DSC曲线在72.5±5℃和112.8±5℃处有两个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型H具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型H具有基本上如图23所示的TGA曲线；
(2)晶型H具有基本上如图23所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的半2-甲基四氢呋喃合物的晶型J-1，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43±0.2°、8.73±0.2°、11.53±0.2°、15.72±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43±0.2°、8.73±0.2°、11.53±0.2°、15.72±0.2°、20.13±0.2°、21.93±0.2°、23.99±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-1采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表8-1所示：
表8-1晶型J-1的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型J-1具有基本上如图8-1所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-1的TGA曲线在150.0±3℃处失重约7.91％；
(2)晶型J-1的DSC曲线在96.6±3℃和157.6±3℃处有两个吸热峰。
更具体地，晶型J-1的DSC曲线在151.3±3℃处还有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-1具有基本上如图24-1所示的TGA曲线；
(2)晶型J-1具有基本上如图24-1所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一甲基异丁基酮合物的晶型J-2，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、15.44±0.2°、19.64±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、15.44±0.2°、19.64±0.2°、21.80±0.2°、23.90±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、14.84±0.2°、15.44±0.2°、16.46±0.2°、17.15±0.2°、19.64±0.2°、21.80±0.2、23.42±0.2°、23.90±0.2°、24.24±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表8-2所示：
表8-2晶型J-2的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2具有基本上如图8-2所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-2的TGA曲线在150.0±3℃处失重约19.07％；
(2)晶型J-2的DSC曲线在94.3±3℃处有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型J-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-2具有基本上如图24-2所示的TGA曲线；
(2)晶型J-2具有基本上如图24-2所示的DSC曲线。
本发明提供式(I)化合物的二水合物的晶型K，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、20.91±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型K的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、18.77±0.2°、20.91±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°、28.04±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型K的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、11.49±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、18.77±0.2°、20.05±0.2°、20.91±0.2°、21.87±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°、28.04±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型K采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表9所示：
表9晶型K的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型K具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型K具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型K的TGA曲线在150.0±3℃处失重约10.13％；
(2)晶型K的DSC曲线在104.5±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型K的DSC曲线在110.7±3℃处有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型K具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型K具有基本上如图25所示的TGA曲线；
(2)晶型K具有基本上如图25所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的晶型L，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、14.05±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、9.16±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、9.16±0.2°、10.22±0.2°、11.41±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、18.32±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、8.19±0.2°、9.16±0.2°、10.22±0.2°、11.41±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、18.32±0.2°、19.44±0.2°、20.55±0.2°、21.73±0.2°、24.21±0.2°、25.54±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型L采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表10所示：
表10晶型L的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型L具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型L具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型L的TGA曲线在150.0±3℃处失重约3.00％；
(2)晶型L的DSC曲线在114.6±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型L的DSC曲线在114.6±5℃处有一个吸热峰；
(3)晶型L的DSC曲线在62.3±10℃处、特别地在62.3±5℃处有吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型L具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型L具有基本上如图26所示的TGA曲线；
(2)晶型L具有基本上如图26所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一水合物的晶型M-1，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、10.05±0.2°、15.97±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.42±0.2°、10.05±0.2°、12.25±0.2°、15.97±0.2°、21.60±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.42±0.2°、10.05±0.2°、12.25±0.2°、13.31±0.2°、14.16±0.2°、15.97±0.2°、18.96±0.2°、20.02±0.2°、21.60±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表11-1所示：
表11-1晶型M-1的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1具有基本上如图11-1所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-1的TGA曲线在150.0±3℃处失重约4.31％；
(2)晶型M-1的DSC曲线在77.7±3℃和96.5±3℃处有两个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-1具有基本上如图27-1所示的TGA曲线；
(2)晶型M-1具有基本上如图27-1所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一乙腈合物的晶型M-2，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、15.94±0.2°、21.57±0.2°、23.51±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、15.94±0.2°、19.66±0.2°、21.57±0.2°、23.51±0.2°、24.30±0.2°、25.22±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、9.99±0.2°、15.94±0.2°、17.29±0.2°、19.66±0.2°、21.57±0.2°、22.48±0.2°、23.51±0.2°、24.30±0.2°、25.22±0.2°、27.14±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表11-2所示：
表11-2晶型M-2的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2具有基本上如图11-2所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-2的TGA曲线在150.0±3℃处失重约8.36％；
(2)晶型M-2的DSC曲线在124.6±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型M-2的DSC曲线在124.6±5℃处有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型M-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-2具有基本上如图27-2所示的TGA曲线；
(2)晶型M-2具有基本上如图27-2所示的DSC曲线。
本发明还提供式(I)化合物的一二氯甲烷溶剂合物的晶型N，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、19.46±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、19.46±0.2°、20.28±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、16.33±0.2°、19.46±0.2°、19.73±0.2°、20.28±0.2°、20.82±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、10.08±0.2°、13.75±0.2°、14.41±0.2°、14.41±0.2°、15.06±0.2°、16.33±0.2°、19.46±0.2°、19.73±0.2°、20.28±0.2°、20.82±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°、27.33±0.2°、28.53±0.2°、29.39±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型N采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和/或相对强度如下表12所示：
表12晶型N的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型N具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型N具有以下的一个、两个、三个或四个特征：
(1)晶型N的TGA曲线在90.0±3℃处失重约2.98％，在150.0±3℃处失重约13.10％；
(2)晶型N的DSC曲线在107.5±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型N的DSC曲线在118.9±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型N的DSC曲线在118.9±5℃处有一个吸热峰；
(4)晶型N的1H NMR图谱具有二氯甲烷的特征氢信号。
更具体地，晶型N的DSC曲线在69.9±10℃处、特别是69.9±5℃处还有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型N具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型N具有基本上如图28所示的TGA曲线；
(2)晶型N具有基本上如图28所示的DSC曲线；
(3)晶型N具有基本上如图34所示的1H NMR图谱。
本发明还提供式(I)化合物的一异丙醇溶剂合物的晶型P，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、14.43±0.2°、19.12±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型P的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、11.69±0.2°、13.59±0.2°、14.43±0.2°、19.12±0.2°、20.55±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°、27.03±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型P的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、11.69±0.2°、13.59±0.2°、14.43±0.2°、15.18±0.2°、16.35±0.2°、17.75±0.2°、19.12±0.2°、20.55±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、23.46±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°、27.03±0.2°、28.89±0.2°。
根据本发明的实施方案，所述晶型P采用Cu-Kα射线获得的X射线粉末图谱的2θ衍射角、D值和相对强度如下表13所示：
表13晶型P的XRPD衍射峰数据
根据本发明的实施方案，所述晶型P具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施方案，所述晶型P具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型P的TGA曲线在150.0±3℃处失重约10.85％；
(2)晶型P的DSC曲线在66.4±10℃和103.1±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型P的DSC曲线在66.4±5℃和103.1±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型P的1H NMR图谱具有异丙醇的特征氢信号。
更具体地，晶型P的DSC曲线在100.0±10℃处、特别是100.0±5℃处还有一个吸热峰。
根据本发明的实施方案，所述晶型P具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型P具有基本上如图29所示的TGA曲线；
(2)晶型P具有基本上如图29所示的DSC曲线；
(3)晶型P具有基本上如图35所示的1H NMR图谱。
本发明还提供式(I)化合物的无定形物，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供药物组合物，其包含上述式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，或它们任意两种以上的混合物。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物中，式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，或它们任意两种以上的混合物以治疗有效量存在。
本发明还提供上述式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，或它们任意两种以上的混合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病。
本发明还提供一种治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的上述式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式、或它们任意两种以上的混合物，或者所述药物组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式、或它们任意两种以上的混合物，其用于治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括选自下列的至少之一：癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、增殖性疾病、炎症性疾病、疼痛、自身免疫疾病、呼吸***疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括选自下列的至少之一：间质性肺病、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括特发性肺纤维化。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括II型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括神经性疼痛、炎症性疼痛。
根据本发明的实施方案，所述ATX相关的疾病包括骨关节炎相关的疼痛。
作为药物时，可按药物组合物的形式给予本发明的固体形式。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、***和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分(即本发明的固体形式)与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1200mg，更通常约50～800mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性成分。
活性成分的有效剂量的范围可以较大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗和/或预防的病症、所选择的给药途径、所给予的实际活性成分；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明活性成分的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明的固体形式和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的固体形式或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明固体形式的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明固体形式在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
术语定义和解释
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，两种以上代表2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种。当某些数值范围被定义或理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
本说明书和权利要求书记载“约”某个数值时，包括了该数值本身，以及本领域可接受的该数值前后范围内的数值，例如该数值±15％范围内的数值，该数值±10％范围内的数值，该数值±5％范围内的数值等。例如，约10，代表了包括：10±1.5范围内、即8.5～11.5范围内的数值；10±1.0范围内、即9.0～11.0范围内的数值；以及10±0.5范围内、即9.5～10.5范围内的数值。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、***、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症；(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
术语“药学上可接受的”是指处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“药学上可以接受的赋形剂或载体”意指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
有益效果
本发明的式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式具有良好的溶解度、稳定性和引湿性，因此具有良好的储存、称量和成药性。并且，所述固体形式还具有优异的药理活性。
附图说明
图1示出了晶型A的XRPD图谱(仪器1)；
图2示出了晶型B的XRPD图谱(仪器2)；
图3示出了晶型C的XRPD图谱(仪器3)；
图4示出了晶型D的XRPD图谱(仪器2)；
图5示出了晶型E的XRPD图谱(仪器3)；
图6示出了晶型G的XRPD图谱(仪器2)；
图7示出了晶型H的XRPD图谱(仪器2)；
图8-1示出了晶型J-1的XRPD图谱(仪器2)；
图8-2示出了晶型J-2的XRPD图谱(仪器2)；
图9示出了晶型K的XRPD图谱(仪器1)；
图10示出了晶型L的XRPD图谱(仪器3)；
图11-1示出了晶型M-1的XRPD图谱(仪器2)；
图11-2示出了晶型M-2的XRPD图谱(仪器2)；
图12示出了晶型N的XRPD图谱(仪器3)；
图13示出了晶型P的XRPD图谱(仪器2)；
图14示出了无定形物的XRPD图谱(仪器2)；
图15示出了多晶型相互转化关系图；
图16示出了晶型A稳定性评估样品的XRPD叠图(仪器2)；
图17示出了晶型A的TGA和DSC图谱；
图18示出了晶型B的TGA和DSC图谱；
图19示出了晶型C的TGA和DSC图谱；
图20示出了晶型D的TGA和DSC图谱；
图21示出了晶型E的TGA和DSC图谱；
图22示出了晶型G的TGA和DSC图谱；
图23示出了晶型H的TGA和DSC图谱；
图24-1示出了晶型J-1的TGA和DSC图谱；
图24-2示出了晶型J-2的TGA和DSC图谱；
图25示出了晶型L的TGA和DSC图谱；
图26示出了晶型K的TGA和DSC图谱；
图27-1示出了晶型M-1的TGA和DSC图谱；
图27-2示出了晶型M-2的TGA和DSC图谱；
图28示出了晶型N的TGA和DSC图谱；
图29示出了晶型P的TGA和DSC图谱；
图30示出了晶型A的DVS图谱；
图31示出了晶型G的DVS图谱；
图32示出了晶型C的核磁图谱；
图33示出了晶型E的核磁图谱；
图34示出了晶型N的核磁图谱；
图35示出了晶型P的核磁图谱；
图36示出了根据本发明的测试例7给药后，动物的体重变化曲线；
图37示出了根据本发明的测试例7给药后肺组织和肺泡灌洗液中TGF-β1的含量变化图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的的晶型及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
晶型的检测仪器和方法
1.X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图在PANalytacal生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如下表14-1所示：
表14-1
2.热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q5000/5500热重分析仪和TA 2500差示扫描量热仪上采集，下表14-2列出了测试参数。
表14-2
3.液态核磁(Solution NMR)：
液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
4.高效液相色谱(HPLC)：
试验中纯度测试、溶解度和稳定性测试是由安捷伦1260高效液相色谱仪测试，分析条件如下表14-3所示：
表14-3
5.动态水分吸附(DVS)：
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于下表14-4：
表14-4
6.偏光显微镜(PLM)
偏光显微数据通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行采集。
7.高效液相色谱/离子色谱(HPLC/IC)：
试验中纯度测试、动态溶解度和稳定性测试是由安捷伦1260高效液相色谱仪测试，离子的成盐摩尔比测试是由离子色谱测试，分析条件如下表14-5和表14-6所示：
表14-5高效液相色谱测试条件
表14-6离子色谱测试条件
实施例1：式(I)化合物的制备
(R)-2-((1-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(目标化合物I)
第一步：(R)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(5A)的合成
将三甲硅基乙炔(51.7g)，***(600mL)加入三口瓶中，氮气保护下，冷却至-78℃，慢慢滴加正丁基锂(2.5M，217mL)，滴加完毕后，保温-78℃反应1小时，加入三氟化硼四氢呋喃(50％，30mL)溶液，缓慢滴加(R)-环氧丙烷(30g)，滴加完毕后，保持温度搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭反应。升至室温后，分液，有机相干燥，拌硅胶，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得淡黄色液体化合物(R)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(5A)得产物(34g，收率42.1％)。
第二步：(R)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(5B)的合成
将原料(R)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(34g，218mmol)加入到340mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入60％NaH(10.44g，261mmol)，并搅拌30分钟，0℃下加入原料2-溴乙酸叔丁酯(46.7g，239mmol)，自然升至室温，搅拌16小时。0℃下将甲醇(20mL)加入到反应液中，拌硅胶，浓缩，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得淡黄色液体化合物(R)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(5B)(50g，产率85％)。
第三步：(R)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(5C)的合成
室温下将原料(R)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(50g,185mmol)加入到500mL四氢呋喃中，再加入四丁基氟化铵(53.2g，203mmol)，室温反应15小时。拌硅胶，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得标题黄色液体化合物(R)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(27g,73.7％)。
第四步：(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(5D)的合成
室温下将原料(R)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(27g，136mmol)加入到150mL DMF和20mL甲醇中，氮气保护下分别加入叠氮基三甲基硅烷(23.53g，204mmol)、碘化亚铜(2.08g，10.89mmol)，将反应液加热至90℃，搅拌15小时。将反应液冷却至40℃，浓缩干，二氯甲烷稀释拌硅胶，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得黄色油状化合物(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(14g，42.6％)。
第五步：(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(5E)的合成
室温下将原料(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(14g，58mmol)加入到1,4-二氧六环的氯化氢溶液中(4mol/L，70mL)，室温搅拌16小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得白色固体(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(9.2g,86％)。
第六步：(R)-2-((1-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮(目标化合物I)的合成
室温下将原料(R)-2-((1-(1H-1,2,3-***-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(9.41g，42.5mmol)，N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(9.2g，28.3mmol)加入到1000mL DMF中，0℃下加入T3P(50％DMF溶液)(27g,42.5mmol)和二异丙基乙胺(21.95g，170mmol)，自然升至室温，搅拌16小时，反应液过滤，滤液加入水(3mL)，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)得12g粗品，120mL乙酸异丙酯打浆10小时，过滤，干燥得到(R)-2-((1-(-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮(7.8g，HPLC纯度：98.63％，ee值>99％，收率65.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H),7.64(b,1H),7.57(t,1H),7.22-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),4.65-4.59(m,3H),4.52(s,1H),4.42(s,1H),4.25-4.17(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.27-3.21(m,2H),2.90-2.85(m,4H),1.19(t,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.4(M+1)。
实施例2：式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式的制备
2.1晶型A的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲苯(13mL)，室温缓慢挥发过夜，析出固体离心分离得到晶型A。
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加水(10mL)，室温缓慢挥发过夜，析出固体离心分离得到晶型A。
将式(I)化合物(15mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(13mL)，室温缓慢挥发过夜，析出固体离心分离得到晶型A。
将式(I)化合物(15mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加水(10mL)，冷却至5℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型A。
将式(I)化合物(15mg)溶于二甲基亚砜(0.2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加水(5mL)，冷却至5℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入乙酸乙酯(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入甲基叔丁基醚(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入2-甲基四氢呋喃(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入甲苯(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入正庚烷(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入水(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
往式(I)化合物(15mg)中加入水(0.4mL)和二甲基亚砜(0.1mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型A。
2.2晶型B的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(10mL)，冷却至-20℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型B。
将式(I)化合物(15mg)溶于四氢呋喃(2.4mL)中，瓶口用封口膜密封，并在上面扎4个针孔，放置室温下缓慢挥发7天，离心收集固体得到晶型B。
往式(I)化合物(15mg)中加入四氢呋喃和水(体积比1:1，0.5mL)混合溶剂，悬浮液搅拌下在50℃～5℃之间循环升降温2次(0.1℃/分钟)，离心收集固体得到晶型B。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL乙酸异丙酯的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型B。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL正庚烷的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型B。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL水的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型B。
2.3晶型C的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲苯(13mL)，冷却至-20℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型C。
2.4晶型D的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加正庚烷(13mL)，冷却至5℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型D。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于二甲基亚砜(0.2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL水的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型B。
2.5晶型E的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，室温搅拌下缓慢滴加正庚烷(13mL)，冷却至5℃缓慢搅拌1h，析出固体离心分离得到晶型E。
将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，瓶口用封口膜密封，并在上面扎4个针孔，放置室温下缓慢挥发7天，离心收集固体得到晶型E。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL乙酸异丙酯的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型E。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL正庚烷的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型E。
2.6晶型G的制备
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL水的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型G。
2.7晶型H的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入乙醇(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型H。
往式(I)化合物(15mg)中加入丙酮(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型H。
往式(I)化合物(15mg)中加入乙腈(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型H。
往式(I)化合物(15mg)中加入四氢呋喃和乙酸异丙酯混合溶剂(体积比1:1，0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体得到晶型H。
往式(I)化合物(15mg)中加入丙酮和水混合溶剂(体积比1:1，0.5mL)，悬浮液升温至50℃搅拌3天，离心收集固体得到晶型H。
2.8晶型J-1的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入2-甲基四氢呋喃(1mL)，升温至50℃搅拌3h，热过滤，清液缓慢冷却至5℃(0.1℃/分钟)，并在5℃下保持恒温挥发过夜，离心收集固体得到晶型J-1。
2.9晶型J-2的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入甲基叔丁基醚(1mL)，升温至50℃搅拌3h，热过滤，清液缓慢冷却至5℃(0.1℃/分钟)，并在5℃下保持恒温挥发过夜，离心收集固体得到晶型J-2。
2.10晶型K的制备
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL水的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，离心收集固体，加热至100℃后冷却至室温得到晶型K。
2.11晶型L的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入乙醇(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体，氮气氛围下加热至90℃然后冷却至30℃得到晶型L。
2.12晶型M-1的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入乙醇(0.5mL)，悬浮液室温搅拌3天，离心收集固体，干燥得到晶型M-1。
2.13晶型M-2的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入乙腈(0.5mL)，悬浮液室温搅拌7天，离心收集固体，干燥得到晶型M-2。
2.14晶型N的制备
在3mL小瓶中称取式(I)化合物(15mg)，敞口放置在一个20mL装有2mL二氯甲烷的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置8天，离心收集固体得到晶型N。
2.15晶型P的制备
往式(I)化合物(15mg)中加入异丙醇和水的混合溶剂(体积比0.98:0.02，1.0mL)，室温悬浮搅拌1h，使用PTFE滤膜过滤，滤液转移至装有各晶型(晶型A，B，G，K和L)的小瓶中，悬浮液室温搅拌20天，离心收集固体得到晶型P。
2.16无定形物的制备
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加乙酸异丙酯(10mL)，室温缓慢挥发过夜，析出固体离心分离得到式(I)化合物的无定形物。
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，室温搅拌下缓慢滴加正庚烷(10mL)，析出固体离心分离得到式(I)化合物的无定形物。
将式(I)化合物(15mg)溶于四氢呋喃(2.4mL)中，室温搅拌下缓慢滴加水(10mL)，冷却至5℃搅拌1h，析出固体离心分离得到式(I)化合物的无定形物。
将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，室温搅拌下缓慢滴加乙酸乙酯(10mL)，析出固体离心分离得到式(I)化合物的无定形物。
将式(I)化合物(15mg)溶于氯仿(1mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(10mL)，析出固体离心分离得到式(I)化合物的无定形物。
将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，瓶口用封口膜密封，并在上面扎4个针孔，放置室温下缓慢挥发7天，离心收集固体得到式(I)化合物的无定形物。
往式(I)化合物(15mg)中加入乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃搅拌3h，热过滤，清液缓慢冷却至5℃(0.1℃/分钟)，并在5℃下保持1h，离心收集固体得到式(I)化合物的无定形物。
往式(I)化合物(15mg)中加入丙酮和水的混合溶剂(体积比4:1，1mL)，升温至50℃搅拌3h，热过滤，清液缓慢冷却至5℃(0.1℃/分钟)，并在5℃下保持恒温挥发过夜，离心收集固体得到式(I)化合物的无定形物。
在3mL小瓶中，将式(I)化合物(15mg)溶于丙酮(2mL)中，将溶清样品的小瓶敞口放置在一个20mL装有3mL甲基叔丁基醚的大瓶中，将20mL大瓶密封，室温放置3天，析出固体离心收集得到晶型E。
实施例3：多晶型评估
3.1式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型之间的转变
通过室温下不同水活度的MeOH/H2O溶剂体系中的混悬竞争试验研究无水晶型和水合物晶型之间的相互转化关系，结果显示所有混悬试验中均得到晶型A。各晶型相互转化关系图列于图15，转化方法总结于表15-1。
表15-1多晶型转化方法总结
3.2式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型评估
根据混悬竞争结果，选择无水晶型晶型A，进行60℃/60％RH下放置24小时的物理化学稳定性评估。结果汇总如下表15-2，XRPD结果示于图16。结果表明，晶型A在60℃下放置24小时后未发现明显的纯度下降或晶型转变。
表15-2晶型A在60℃/60％RH条件下的稳定性数据
此外，晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH两种条件下的稳定性数据如表15-3所示。
表15-3晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下的稳定性数据
该结果表明，晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH两个条件下，存放1周稳定性良好，晶型和HPLC纯度没有变化。
实施例4：式(I)化合物的性能评估
4.1称取式(I)化合物晶型A样品20mg于5mL小瓶中，分别加入4mL以下溶剂，在37℃下旋转混合(25rpm)1小时，4小时，24小时，分别取约1mL离心过滤，固体检测XRPD确定晶型，液体检测HPLC浓度和pH值。结果如表15-4所示。
表15-4晶型A的动态溶解度评估
注：“S”代表：溶解度(mg/mL)“SGF”代表：模拟胃液“FaSSIF”代表：模拟禁食状态肠液以及“FeSSIF”代表：模拟喂食状态肠液。
4.2对式(I)化合物的晶型A进行了动态水分吸附(DVS)评估，结果如图30和表15-5所示。
表15-5晶型A的DVS评估
图30示出了晶型A的DVS图谱。结果表明，晶型A在25℃/80％RH条件下水分吸附约为1.03％引湿性良好。
4.3测试了式(I)化合物的晶型A在室温条件下在部分溶剂中的粗略溶解度，结果如表15-6所示。
表15-6晶型A在部分溶剂中的粗略溶解度
| 溶剂 | 溶解度(毫克/毫升) | 溶剂 | 溶解度(毫克/毫升) |
| 甲醇 | 2.1<S<5.3 | 1,4-二氧六环 | 20.0<S<40.0 |
| 乙醇 | 2.1<S<5.3 | 乙腈 | 2.0<S<5.0 |
| 异丙醇 | 1.0<S<2.0 | 氯仿 | 22.0<S<44.0 |
| 丙酮 | 5.0<S<10.0 | 二氯甲烷 | 11.5<S<23.0 |
| 甲基异丁基酮 | 1.1<S<2.2 | 正庚烷 | S<1.0 |
| 乙酸乙酯 | 1.1<S<2.2 | 甲苯 | S<1.1 |
| 乙酸异丙酯 | S<1.1 | 二甲基乙酰胺 | S>42.0 |
| 甲基叔丁基醚 | S<1.1 | 二甲基亚砜 | S>40.0 |
| 四氢呋喃 | 10.0<S<20.0 | N-甲基吡咯烷酮 | S>42.0 |
| 2-甲基四氢呋喃 | 2.2<S<5.5 | 水 | S<1.0 |
下面的测试例中所采用的式(I)化合物为上面实施例1制备得到的式(I)化合物，所用的对照化合物结构如下：
该对照化合物参考专利申请WO2014110000A1合成，HPLC纯度：99.88％。
测试例1：Autotaxin(ATX)酶活性抑制试验
化合物对Autotaxin酶的抑制活性采用Autotaxin Inhibitor Screening AssayKit(Cayman，700580)进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，然后使用DMSO梯度稀释8个浓度点，随后以试剂盒提供的Autotaxin Assay buffer(1×)将8个浓度点稀释成19×的化合物工作液(DMSO的含量为1.9％)。取出Autotaxin AssayReagent(10×)使用Autotaxin Assay Buffer(1×)稀释10倍。取出Autotaxin Substrate，加入1.2mL Autotaxin Assay Buffer(1×)溶解，混匀后室温静置。在96孔板中，每个浓度点所在的孔中，每孔加入150μL Autotaxin Assay Buffer(1×)，10μL稀释好的19×的化合物工作液，10μL Autotaxin Assay Reagent(1×)，20μL溶解的Autotaxin Substrate，混匀，37℃恒温震荡摇床，避光孵育30min；取出96孔板，置于酶标仪上读取OD405；实验结果输入GraphPad Prism软件，经拟合计算得到各化合物的IC50。
表16-1测试化合物对ATX酶活性抑制活性结果
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 对照化合物 | 2.60 |
| 式(I)化合物 | 1.59 |
实验结果表明，本发明的式(I)化合物对ATX酶具有很好的抑制活性；能有效抑制ATX酶活性。
测试例2：人肝微粒体稳定性试验
人肝微粒体稳定性试验采用化合物与人肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mM。使用PBS稀释人肝微粒体(Corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mM的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μM，人肝微粒体浓度为0.75mg/ml。取深孔板，每孔加入30μL工作溶液，然后加入15μL预热好的6mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μL乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Excel计算T1/2。
表16-2人肝微粒体稳定性试验结果
与对照化合物相比，本发明的式(I)化合物表现出更为优良的肝代谢稳定性，在人体内代谢更慢，暴露量更高，本发明的式(I)化合物肝微粒体稳定性的T1/2优于对照化合物，甚至可达到对照化合物的2倍以上，这可降低临床给药剂量和给药频次，降低临床给药的毒副作用，提高临床顺应性。
测试例3：全自动电生理膜片钳QPatch检测化合物对hERG的抑制作用
使用全自动电生理膜片钳QPatch检测化合物对hERG的抑制作用。本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系(由丹麦Sophion Bioscience公司提供)，细胞代数为P24。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于Invitrogen公司)：Ham’s F12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/ml潮霉素B，100μg/ml Geneticin。CHO hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。
配制细胞外液(2mM CaCl2、1mM MgCl2、4mM KCl、145mM NaCl、10mM Glucose、10mMHEPES，pH约7.4，渗透压约305mOsm)和细胞内液(5.374mM CaCl2、1.75mM MgCl2、120mM KCl、10mM HEPES、5mM EGTA、4mM Na-ATP，pH约7.25，渗透压约295mOsm)。
将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，并使用DMSO稀释化合物至3、1、0.3、0.1mM，然后使用细胞外液稀释化合物至30、10、3、1、0.3和0.1μM，除了30μM的化合物DMSO的最终浓度为0.3％外，其它浓度化合物溶液中DMSO的最终浓度都为0.1％。
将CHO hERG细胞经消化重悬后，加入全自动QPatch***(Sophion，丹麦)中，按照如下预设的程序进行试验。
在初始阶段达成破膜的全细胞配置状态后，室温环境下(约25℃)，记录全细胞电流，细胞记录至少120秒，以达到稳定，选取稳定细胞进行试验。在整个试验过程中，细胞钳制在-80mV的电压下，细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，2.5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生外向尾电流。尾电流峰值用作为hERG电流大小的数值。上述的电压模式每15秒被应用到细胞进行电生理试验。加含0.1％二甲基亚砜(溶剂)的外液到细胞，建立基线，再允许电流稳定3分钟。化合物溶液加入后细胞保持在测试环境中，直至该化合物的效果达到了稳定状态或以4分钟为限。在化合物不同浓度梯度的测试实验中，化合物由低到高浓度加至所钳制的细胞上。完成化合物测试后用外液清洗细胞直到电流恢复到稳定的状态。
试验数据由Sophion提供的Qpatch分析软件，Excel以及Graphpad Prism等进行分析。
表16-3化合物对hERG的抑制作用结果
| 化合物 | hERG IC<sub>50</sub>(μM) | hERG IC<sub>50</sub>/ATX IC<sub>50</sub> |
| 对照化合物 | 6.69 | 6.69/2.60＝2.6 |
| 式(I)化合物 | 9.48 | 9.48/1.59＝6.0 |
与对照化合物相比，本发明的式(I)化合物表现出更弱的hERG抑制活性，综合化合物对ATX酶活性抑制的IC50值，式(I)化合物对hERG的抑制表现出更优的安全窗口，具有明显的心脏安全优势。
测试例4：热力学溶解度试验
配制pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)、pH5.8的FeSSIF溶液(含牛黄胆酸钠10mM，卵磷脂2mM，氢氧化钠81.65mM，氯化钠125.5mM，油酸钠0.8mM，单油酸甘油酯5mM，马来酸55.02mM)、pH1.6的FaSSGF溶液(1L溶液含牛黄胆酸钠80μM，卵磷脂20μM，胃蛋白酶0.1g，氯化钠34.2mM)。
精确称取化合物，加入配制好的pH7.4的磷酸盐缓冲液、pH5.8的FeSSIF溶液和pH1.6的FaSSGF溶液，配制成浓度为4mg/mL的溶液，以1000rpm的转速振摇1小时，然后室温孵育过夜。孵育后的溶液以12000rpm转速离心10分钟，去除未溶解的颗粒，上清液转移至新的离心管中。将上清液进行适当的稀释后，加入含内标的乙腈溶液，采用相同基质配制的标曲进行定量。
表16-4热力学溶解度试验结果
实验结果表明，对照化合物的溶解度比较差，预计胃肠道的吸收会比较差，不利于开发成口服药。与对照化合物相比，本发明的式(I)化合物在模拟胃液和模拟肠液以及中性条件下的热力学溶解度均显著提高，因而预计在人体内肠道吸收程度会大大提高，口服给药暴露量较高，可降低临床给药剂量，提高临床顺应性。
测试例5：药代动力学试验
大鼠体内药代动力学试验，采用雄性SD大鼠6只，180-240g，禁食过夜。取3只大鼠，口服灌胃给药10mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。取另外3只大鼠，静脉注射给药1mg/kg，在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
小鼠体内药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠18只，20-25g，禁食过夜。取9只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg，每个采血时间点3只小鼠，共9只小鼠交替采血；取另外9只小鼠，静脉注射给药1mg/kg，每个采血时间点3只小鼠，共9只小鼠交替采血。其余操作同大鼠药代动力学试验。
表16-5小鼠体内药代动力学试验结果
表16-6大鼠体内药代动力学试验结果
实验结果表明，与对照化合物相比，本发明的式(I)化合物表现出更为优良的药代动力学性质。特别是大鼠体内，本发明式(I)化合物的清除率(CL)更低，约为对照化合物的1/6，说明式(I)化合物在体内比较稳定，其口服的Cmax和AUC0-t可分别达到对照化合物的6.1倍和4.2倍。
测试例6：人血浆中ATX酶活性抑制试验
采集健康志愿者的全血，使用肝素抗凝，采血管于3000rpm离心10分钟，取血浆存储在-80℃，备用。
化合物按照常规浓度要求使用DMSO进行系列稀释，然后取3μL加入96孔板，分别取147μL PBS加入含有3μL化合物的孔中，混匀后从中取出50μL加入新的96孔板。-80℃冰箱取出人血浆于37℃水浴锅中快速振荡解冻，取50μL人血浆加入含50μL稀释化合物的96孔板中(最终体系为1％DMSO)。设置不含有化合物的组别为阳性组。将96孔板振荡混匀，在37℃下孵育3小时；另设置空白组，空白组血浆保存在-80℃，空白组的作用是测定内源性LPA的基线浓度。
孵育结束后，将空白组在冰上解冻，并转移至孵育板中，在孵育板中加入过量的含有内标LPA17:0的乙腈沉淀血浆蛋白，涡旋离心后，取上清稀释，采用LC-MSMS质谱检测LPA18:2和内标LPA17:0的峰面积。
计算LPA18:2与内标LPA17:0的峰面积比，根据如下公式计算LPA18:2的生成抑制率：
抑制率(％)＝100-(不同浓度化合物组-空白组)/(阳性组-空白组)*100
根据化合物不同浓度的抑制率，计算化合物对人血浆中ATX酶活性的抑制IC50值。
表16-7测试化合物对人血浆中ATX酶活性抑制活性结果
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 对照化合物 | 13.0 |
| 式(I)化合物 | 4.7 |
实验结果表明，本发明的式(I)化合物对人血浆中ATX酶具有很好的抑制活性，能有效抑制ATX酶活性，且明显优于对照化合物。
测试例7：大鼠博来霉素诱导IPF模型
采用雄性BN大鼠，180-240g，以5U/kg的剂量进行博来霉素诱导IPF模型(特发性肺纤维化模型)。造模后动物随机分组，溶媒对照组、GLPG-1690组(Galapagos公司临床III期化合物)、对照化合物组和式(I)化合物，造模后第二天开始每天两次口服灌胃给药，给药组一次给药剂量30mg/kg，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药21天。
给药期间，每三天称量一次体重。在给药第21天，第一次给药后2h进行肺泡灌洗，进行灌洗液中炎症细胞计数，并检测灌洗液上清中的相关生物标志物；灌洗后取大鼠左肺固定，采用Masson三色染色，进行纤维化病理评分，其余肺叶冻存。取化合物3组的肺泡灌洗液上清和新鲜冻存的肺组织，使用ELISA方法进行TGF-β1蛋白含量和总蛋白量的检测，计算每毫克总蛋白中TGF-β1的量。
实验结果显示，式(I)化合物的动物体重降低明显少于对照化合物组，式(1)化合物的安全性更好(结果如图36所示)；式(I)化合物的肺泡灌洗液上清和新鲜冻存的肺组织中TGF-β1的含量显著低于溶媒对照组，式(I)化合物有显著的抗纤维化形成效果(结果如图37所示)。
以上对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本发明不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式：
其中，所述固体形式包括晶型和/或无定形物；所述溶剂合物中的溶剂可以选自水和/或非水溶剂；所述非水溶剂包括但不限于乙醇、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、丙二醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲基异丁基酮中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型A，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°；
优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°；
更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、19.19±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、29.91±0.20°；
还更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、18.19±0.20°、18.91±0.20°、19.19±0.20°、21.85±0.20°、22.73±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、29.91±0.20°；
还更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：8.05±0.20°、8.30±0.20°、10.77±0.20°、12.95±0.20°、14.11±0.20°、16.18±0.20°、16.65±0.20°、17.35±0.20°、18.19±0.20°、18.91±0.20°、19.19±0.20°、20.93±0.20°、21.53±0.20°、21.85±0.20°、22.31±0.20°、22.73±0.20°、24.38±0.20°、25.16±0.20°、26.23±0.20°、27.39±0.20°、28.44±0.20°、28.99±0.20°、29.20±0.20°、29.91±0.20°、32.77±0.20°、36.68±0.20°；
所述晶型A具有以下的一个、两个、三个或四个特征：
(1)晶型A的TGA曲线在150.0±3℃处失重约2.59％；
(2)晶型A的DSC曲线在152.4±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型A的DSC曲线在155.3±3℃处有一个吸热峰；
(4)晶型A的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约1.2％，例如小于约1.1％，特别地小于约1.05％。
3.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型B，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、15.95±0.2°；
优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、8.59±0.2°、14.04±0.2°、15.95±0.2°、24.15±0.2°；
更优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.93±0.2°、5.30±0.2°、7.37±0.2°、7.93±0.2°、8.59±0.2°、14.04±0.2°、15.95±0.2°、17.24±0.2°、23.33±0.2°、24.15±0.2°；
所述晶型B具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型B的TGA曲线在150.0±3℃处失重约9.72％；
(2)晶型B的DSC曲线在96.8±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型B的DSC曲线在111.1±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型B的DSC曲线在111.1±5℃处有一个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型C，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°；
优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、21.49±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°；
更优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、7.58±0.2°、12.55±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、20.39±0.2°、21.49±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°；
还更优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.80±0.2°、7.58±0.2°、8.32±0.2°、12.55±0.2°、13.65±0.2°、16.27±0.2°、17.73±0.2°、18.92±0.2°、19.32±0.2°、20.39±0.2°、21.49±0.2°、23.44±0.2°、24.69±0.2°、25.65±0.2°、28.27±0.2°、30.25±0.2°；
所述晶型C具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型C的TGA曲线在150.0±3℃处失重约12.89％；
(2)晶型C的DSC曲线在80.7±10℃和160.6±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型C的DSC曲线在80.7±5℃和160.6±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型C的1H NMR图谱中具有甲苯的特征氢信号。
5.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型D，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.57±0.2°、14.31±0.2°；
所述晶型D具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型D的TGA曲线在150.0±3℃处失重约12.93％；
(2)晶型D的DSC曲线在133.3±10℃和159.2±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型D的DSC曲线在133.3±5℃和159.2±5℃处有两个吸热峰。
6.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型E，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、19.44±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°；
优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、11.72±0.2°、14.66±0.2°、16.53±0.2°、19.44±0.2°、20.54±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°；
更优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、11.72±0.2°、14.66±0.2°、16.09±0.2°、16.53±0.2°、19.44±0.2°、20.54±0.2°、20.81±0.2°、22.06±0.2°、25.25±0.2°、29.54±0.2°；
还更优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.32±0.2°、10.25±0.2°、11.72±0.2°、14.33±0.2°、14.66±0.2°、16.09±0.2°、16.53±0.2°、17.57±0.2°、18.14±0.2°、18.77±0.2°、19.44±0.2°、19.75±0.2°、20.54±0.2°、20.81±0.2°、22.06±0.2°、22.77±0.2°、23.19±0.2°、25.25±0.2°、26.04±0.2°、27.06±0.2°、27.35±0.2°、29.54±0.2°、30.41±0.2°、32.99±0.2°；
所述晶型E具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型E的TGA曲线在90.0±3℃处失重约3.42％，在200.0±3℃处失重约19.74％；
(2)晶型E的DSC曲线在70.0±10℃和127.2±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型E的DSC曲线在70.0±5℃和127.2±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型E的1H NMR图谱中有氯仿的特征氢信号。
7.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型G，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、18.85±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°；
优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、13.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、18.85±0.2°、21.34±0.2°、22.12±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°；
更优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.08±0.2°、7.54±0.2°、8.62±0.2°、11.82±0.2°、13.54±0.2°、14.15±0.2°、15.10±0.2°、16.36±0.2°、18.05±0.2°、18.85±0.2°、19.49±0.2°、20.32±0.2°、21.34±0.2°、22.12±0.2°、22.74±0.2°、25.49±0.2°、26.06±0.2°、26.93±0.2°、28.57±0.2°、31.82±0.2°；
所示晶型G具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型G的TGA曲线在150.0±3℃处失重约15.06％；
(2)晶型G的DSC曲线在74.6±10℃和90.1±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型G的DSC曲线在74.6±5℃和90.1±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型G的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约8.5％，例如小于约8.44％。
8.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型H，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.76±0.2°、6.81±0.2°、11.54±0.2°、18.68±0.2°；
更优选地，所述晶型H的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.76±0.2°、6.81±0.2°、7.95±0.2°、8.74±0.2°、11.54±0.2°、13.86±0.2°、18.68±0.2°、19.90±0.2°；
所述晶型H具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型H的TGA曲线在150.0±3℃处失重约3.62％；
(2)晶型H的DSC曲线在72.5±10℃和112.8±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型H的DSC曲线在72.5±5℃和112.8±5℃处有两个吸热峰。
9.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为半2-甲基四氢呋喃合物的晶型J-1或一甲基异丁基酮合物的晶型J-2，
所述半2-甲基四氢呋喃合物的晶型J-1采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43±0.2°、8.73±0.2°、11.53±0.2°、15.72±0.2°；
优选地，所述晶型J-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43±0.2°、8.73±0.2°、11.53±0.2°、15.72±0.2°、20.13±0.2°、21.93±0.2°、23.99±0.2°；
所述晶型J-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-1的TGA曲线在150.0±3℃处失重约7.91％；
(2)晶型J-1的DSC曲线在96.6±3℃和157.6±3℃处有两个吸热峰；
所述一甲基异丁基酮合物的晶型J-2采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、15.44±0.2°、19.64±0.2°；
优选地，所述晶型J-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、15.44±0.2°、19.64±0.2°、21.80±0.2°、23.90±0.2°；
更优选地，所述晶型J-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.31±0.2°、8.56±0.2°、11.32±0.2°、14.84±0.2°、15.44±0.2°、16.46±0.2°、17.15±0.2°、19.64±0.2°、21.80±0.2、23.42±0.2°、23.90±0.2°、24.24±0.2°；
所述晶型J-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型J-2的TGA曲线在150.0±3℃处失重约19.07％；
(2)晶型J-2的DSC曲线在94.3±3℃处有一个吸热峰。
10.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型K，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、20.91±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°；
优选地，所述晶型K的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、18.77±0.2°、20.91±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°、28.04±0.2°；
更优选地，所述晶型K的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.93±0.2°、11.49±0.2°、13.89±0.2°、14.81±0.2°、18.77±0.2°、20.05±0.2°、20.91±0.2°、21.87±0.2°、25.00±0.2°、25.72±0.2°、28.04±0.2°；
所述晶型K具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型K的TGA曲线在150.0±3℃处失重约10.13％；
(2)晶型K的DSC曲线在104.5±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型K的DSC曲线在110.7±3℃处有一个吸热峰。
11.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型L，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、14.05±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°；
优选地，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、9.16±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°；
更优选地，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、9.16±0.2°、10.22±0.2°、11.41±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、18.32±0.2°、19.44±0.2°、21.73±0.2°；
还更优选地，所述晶型L的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：6.07±0.2°、7.01±0.2°、7.48±0.2°、8.19±0.2°、9.16±0.2°、10.22±0.2°、11.41±0.2°、12.13±0.2°、14.05±0.2°、14.44±0.2°、16.49±0.2°、18.32±0.2°、19.44±0.2°、20.55±0.2°、21.73±0.2°、24.21±0.2°、25.54±0.2°；
所述晶型L具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型L的TGA曲线在150.0±3℃处失重约3.00％；
(2)晶型L的DSC曲线在114.6±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型L的DSC曲线在114.6±5℃处有一个吸热峰；
(3)晶型L的DSC曲线在62.3±10℃处、特别地在62.3±5℃处有吸热峰。
12.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为一水合物的晶型M-1或一乙腈合物的晶型M-2，
所述一水合物的晶型M-1采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、10.05±0.2°、15.97±0.2°；
优选地，所述晶型M-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.42±0.2°、10.05±0.2°、12.25±0.2°、15.97±0.2°、21.60±0.2°；
优选地，所述晶型M-1的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.02±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.42±0.2°、10.05±0.2°、12.25±0.2°、13.31±0.2°、14.16±0.2°、15.97±0.2°、18.96±0.2°、20.02±0.2°、21.60±0.2°；
所述晶型M-1具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-1的TGA曲线在150.0±3℃处失重约4.31％；
(2)晶型M-1的DSC曲线在77.7±3℃和96.5±3℃处有两个吸热峰；
所述一乙腈合物的晶型M-2采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、15.94±0.2°、21.57±0.2°、23.51±0.2°；
优选地，所述晶型M-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、15.94±0.2°、19.66±0.2°、21.57±0.2°、23.51±0.2°、24.30±0.2°、25.22±0.2°；
优选地，所述晶型M-2的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.01±0.2°、7.10±0.2°、7.45±0.2°、7.96±0.2°、8.63±0.2°、9.41±0.2°、9.99±0.2°、15.94±0.2°、17.29±0.2°、19.66±0.2°、21.57±0.2°、22.48±0.2°、23.51±0.2°、24.30±0.2°、25.22±0.2°、27.14±0.2°；
所述晶型M-2具有以下的一个或两个特征：
(1)晶型M-2的TGA曲线在150.0±3℃处失重约8.36％；和
(2)晶型M-2的DSC曲线在124.6±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型M-2的DSC曲线在124.6±5℃处有一个吸热峰。
13.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型N，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、19.46±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°；
优选地，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、19.46±0.2°、20.28±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°；
更优选地，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、14.41±0.2°、16.33±0.2°、19.46±0.2°、19.73±0.2°、20.28±0.2°、20.82±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°；
还更优选地，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.07±0.2°、7.21±0.2°、10.08±0.2°、13.75±0.2°、14.41±0.2°、14.41±0.2°、15.06±0.2°、16.33±0.2°、19.46±0.2°、19.73±0.2°、20.28±0.2°、20.82±0.2°、21.30±0.2°、21.93±0.2°、25.37±0.2°、26.04±0.2°、27.33±0.2°、28.53±0.2°、29.39±0.2°。
所述晶型N具有以下的一个、两个、三个或四个特征：
(1)晶型N的TGA曲线在90.0±3℃处失重约2.98％，在150.0±3℃处失重约13.10％；
(2)晶型N的DSC曲线在107.5±3℃处有一个吸热峰的起始点；
(3)晶型N的DSC曲线118.9±10℃处有一个吸热峰；特别地，晶型N的DSC曲线在118.9±5℃处有一个吸热峰；
(4)晶型N的1H NMR图谱具有二氯甲烷的特征氢信号。
14.根据权利要求1所述的固体形式，所述晶型为晶型P，其采用Cu-Kα射线获得的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、14.43±0.2°、19.12±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°；
优选地，所述晶型P的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、11.69±0.2°、13.59±0.2°、14.43±0.2°、19.12±0.2°、20.55±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°、27.03±0.2°；
更优选地，所述晶型P的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.13±0.2°、9.63±0.2°、11.69±0.2°、13.59±0.2°、14.43±0.2°、15.18±0.2°、16.35±0.2°、17.75±0.2°、19.12±0.2°、20.55±0.2°、21.03±0.2°、21.53±0.2°、23.46±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°、27.03±0.2°、28.89±0.2°；
所述晶型P具有以下的一个、两个或三个特征：
(1)晶型P的TGA曲线在150.0±3℃处失重约10.85％；
(2)晶型P的DSC曲线在66.4±10℃和103.1±10℃处有两个吸热峰；特别地，晶型P的DSC曲线在66.4±5℃和103.1±5℃处有两个吸热峰；
(3)晶型P的1H NMR图谱具有异丙醇的特征氢信号。
15.根据权利要求1所述的固体形式，其为无定形物，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图谱。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述式(I)化合物或其溶剂合物的固体形式，或它们任意两种以上的混合物。
17.权利要求1-15中任一项所述的固体形式或它们任意两种以上的混合、或权利要求16所述的药物组合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防自分泌运动因子ATX相关的疾病；
例如，所述ATX相关的疾病包括选自下列的至少之一：癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、增殖性疾病、炎症性疾病、疼痛、自身免疫疾病、呼吸***疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病；
例如，所述ATX相关的疾病包括选自下列的至少之一：间质性肺病、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化；例如，所述ATX相关的疾病包括特发性肺纤维化、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、神经性疼痛、炎症性疼痛；例如，所述ATX相关疾病包括骨关节炎相关的疼痛。
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