CN113995720B - 一种乳剂包被型益生菌制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种乳剂包被型益生菌制剂及其制备方法与应用，包括以下重量体积计的组分：模型药0.1%‑30%、油相5%‑80%、乳化剂5%‑80%、助乳化剂5%‑50%、内水相0.5%‑25%和按活菌数计的益生菌1×106‑1×1010 CFU/g；乳剂包被型益生菌制剂的制备方法，包括：（1）、取按重量体积计的模型药、油相、乳化剂、助乳化剂、内水相和按活菌数计的益生菌；（2）、制混合表面活性剂；（3）、制模型药口服自乳化剂；（4）、将内水相重悬益生菌，并逐滴加入模型药口服自乳化剂中，涡旋4‑6min，得乳剂包被型益生菌制剂。本发明制备方法简单，保护益生菌在肠道更多的定殖，改善肠道菌群紊乱，实现模型药和益生菌在治疗Ⅱ型糖尿病药物中的联合应用，是治疗Ⅱ型糖尿病药物上的创新，有巨大的社会和经济效益。

Description

一种乳剂包被型益生菌制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种乳剂包被型益生菌制剂及其制备方法与应用。
背景技术
糖尿病 (DM) 是一种以葡萄糖稳态受损为特征的慢性疾病，其特点是血糖水平异常升高，又称为高血糖症，分为Ⅰ型糖尿病（T1DM）和Ⅱ型糖尿病（T2DM）。T2DM主要特征在于胰岛素敏感性降低，导致周围组织吸收葡萄糖的能力存在缺陷，随后由于胰岛β细胞的逐渐衰竭而导致胰岛素分泌不足。为保护患者免受疾病并发症，药物的干预措施最初应旨在改善组织胰岛素敏感性。一般而言，胰岛细胞衰竭或死亡常常是在氧化应激和/或炎症应激后发生的，抗炎、抗氧化多酚如姜黄素、苦苣、白藜芦醇在修复胰腺内环境保护胰岛β细胞正常功能和完整性方面显示出良好的治疗效果。然而，此类脂溶性药物都存在生物利用度差、血液循环时间短、胃肠道吸收不良和代谢快的不足，因此其效力受到限制。将此类药物的口服吸收提高一直是一个亟待解决的目标。
另一方面，越来越多的研究表明，微生物群和宿主环境之间的恒稳失衡或紊乱，可能在许多疾病的发病机制中发挥重要作用，包括肥胖、Ⅱ型糖尿病和心血管疾病等。在普遍报道的发现中，双歧杆菌属、拟杆菌属、粪杆菌属和阿克曼氏菌属与 T2DM呈负相关。将益生菌输送到微生物组是一种很有前景的预防和治疗疾病的方法。引入的微生物可在肠道部位积累，抑制病原菌定植，正向调节细菌组成平衡，发挥有益作用。考虑到口服益生菌在很大程度上受到了其低生物利用度和胃肠道内滞留不足造成的治疗效果有限的限制，常常对其进行化学表面修饰和包封，以防止益生菌在胃肠道中受到酸和酶的伤害，从而提高生存能力和稳定性。
因此，为了避免这些生物可及性相关问题，将二者联合用于治疗疾病，构建个性化的既能载药又能包被益生菌的递药***尤为重要。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种乳剂包被型益生菌制剂及其制备方法与应用，可有效解决治疗Ⅱ型糖尿病的用药稳定性差，生物相容性差的问题。
为实现上述目的，本发明解决的技术方案是，一种乳剂包被型益生菌制剂，包括以下重量体积计的组分：模型药0.1%-30%、油相5%-80%、乳化剂5%-80%、助乳化剂5%-50%、内水相0.5%-25%和按活菌数计的益生菌1×106-1×1010 CFU/g；
所述的重量体积为固体以g计，液体以mL计；
所述的模型药为姜黄素、四氢姜黄素、苦苣、类黄酮、白藜芦醇、叶绿素、维生素K、α-生育酚、异黄酮、根皮苷、茶多酚、虾青素、黄豆苷元或石斛中的一种；
所述的油相为大豆油、葵花籽油、中链甘油三酯、油酸或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或按任意比混合的两种；
所述的乳化剂为吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油-40、司盘-80或蓖麻油聚氧乙烯醚-35中的一种或按任意比混合的两种；
所述助乳化剂为1%十二烷基硫酸钠、甘油、异丙醇或聚乙二醇-400中的一种或按任意比混合的两种；
所述的内水相为双蒸水、10%脱脂奶粉或pH7.4的磷酸盐缓冲液PBS中的一种；
所述的益生菌为双歧杆菌、乳杆菌、丁酸梭菌、嗜粘蛋白阿克曼菌或大肠杆菌1917中的一种或按任意比混合的两种。
所述的乳剂包被型益生菌制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的模型药0.1%-30%、油相5%-80%、乳化剂5%-80%、助乳化剂5%-50%、内水相0.5%-25%和按活菌数计的益生菌1×106-1×1010 CFU/g；
（2）、将乳化剂和助乳化剂涡旋28-32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声8-15min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将油相与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为油相与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入模型药，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声28-32min使其充分溶解，室温下4500-5500rpm/min离心15-25min，得模型药口服自乳化剂；
（4）、将内水相重悬益生菌，并逐滴加入内水相10倍重量体积的模型药口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型益生菌制剂。
所述方法制备的乳剂包被型益生菌制剂在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
所述方法制备的乳剂包被型益生菌制剂在制备保护益生菌避免胃肠道破坏药物中的应用。
所述方法制备的乳剂包被型益生菌制剂在制备促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物递送至胰腺治疗糖尿病药物中的应用。
本发明制备方法简单，制备所得产品理化性质稳定，可促进肠道淋巴转运，将药物递送至胰腺，大大提高治疗效果，另一方面保护益生菌在肠道更多的定殖，改善肠道菌群紊乱，实现模型药和益生菌在治疗Ⅱ型糖尿病药物中的联合应用，是治疗Ⅱ型糖尿病药物上的一大创新，有巨大的社会和经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明采用自乳化给药***(self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)将药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成均一稳定的油包水（W/O）给药体系。该体系在体外37℃水浴温和搅拌下，或在胃肠蠕动下自发形成粒径为100 nm左右的水包油型乳剂。因而，脂溶性模型药溶于油相中口服后可以在胃中乳化，油滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，由于自乳化给药体系形成的乳剂粒子细小，有较大的比表面积，可提高药物吸收并更好地促进了淋巴转运，实现药物在体内更多的积累。则益生菌在这一转相过程中，从内水相剥离出来沿胃肠道定殖，受到乳剂在外层对菌的保护，更多的益生菌在胃肠道存活，正向改善肠道菌群紊乱，调节肠道菌群丰度。两者联合不仅有望矫正体内微生物群失衡紊乱，而且改善胰岛素敏感性刺激胰岛素释放从而降低血糖水平，最终达到联合治疗Ⅱ型糖尿病作用。在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
一种乳剂包被型益生菌制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的类黄酮1%、中链甘油三酯40%、30%的蓖麻油聚氧乙烯醚-35、异丙醇20%、双蒸水9%和按活菌数计的丁酸梭菌1×107 CFU/g；
（2）、将蓖麻油聚氧乙烯醚-35和异丙醇涡旋28s混匀，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声8min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将中链甘油三酯与混合表面活性剂混合均匀，然后加入类黄酮，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声28min使其充分溶解，室温下4500rpm/min离心25min，得类黄酮口服自乳化剂；
（4）、将双蒸水重悬丁酸梭菌，并逐滴加入双蒸水10倍重量体积的类黄酮口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型丁酸梭菌制剂。
实施例2
一种乳剂包被型益生菌制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的茶多酚25%、葵花籽油10%、40%的吐温80、甘油:异丙醇按体积比45:55的混合物5%、20%的10%脱脂奶粉和按活菌数计的益生菌乳杆菌1×1010 CFU/g；
（2）、将吐温80和甘油:异丙醇按体积比45:55的混合物涡旋32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声15min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将葵花籽油与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为葵花籽油与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入茶多酚，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声32min使其充分溶解，室温下5500rpm/min离心15min，得茶多酚口服自乳化剂；
（4）、将10%脱脂奶粉重悬乳杆菌，并逐滴加入10%脱脂奶粉10倍重量体积的茶多酚口服自乳化剂中，涡旋6min，即得乳剂包被型乳杆菌制剂。
实施例3
一种乳剂包被型益生菌制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的姜黄素30%、肉豆蔻酸异丙酯40%、吐温-80：司盘-80按体积比56:44的混合物10%、10%的聚乙二醇-400、10%的10%脱脂奶粉和按活菌数计的双歧杆菌1×109 CFU/g；
（2）、将吐温-80：司盘-80按体积比56:44的混合物和聚乙二醇-400涡旋28-32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声10min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将肉豆蔻酸异丙酯与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为肉豆蔻酸异丙酯与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入姜黄素，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声30min使其充分溶解，室温下5000rpm/min离心20min，得姜黄素口服自乳化剂（CUR-SEDDS）；
（4）、将10%脱脂奶粉重悬双歧杆菌，并逐滴加入10%脱脂奶粉10倍重量体积的模型药口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型姜黄素制剂（CUR-BI-SEDDS）。
本发明制备方法简单，克服了在体内代谢快，生物利用度不高的缺陷，另外乳剂在外层对益生菌的包裹增加了其存活率，实验证明该制剂有效地促进了药物的肠道吸收，有利于促进肠淋巴转运，将药物靶向递送到胰腺中积聚；体外具有良好的抗氧化作用；并且体内体外实验均证实双益生菌存活率更高，经多次反复试验，均取得了一致的结果，以实施例3为例，有关试验资料如下：
首先，选择姜黄素作为模型药，姜黄素多酚具有抗氧化和抗炎作用。在体内和体外它通过抗氧化应激作用来抑制炎症和活性氧的产生，保护胰岛细胞免受糖脂毒性，进而提高胰岛素敏感性，降低血糖。但姜黄素存在水溶性差，中性、碱性环境下不稳定，生物利用度不高等缺陷。双歧杆菌作为最早一批定殖肠道的益生菌，也是文献中最一致支持的对T2DM具有保护作用的微生物，表现出良好的改善葡萄糖耐量的优势。因此，选择双歧杆菌作为包被益生菌，选择内水相为10%的脱脂奶粉，一方面是脱脂奶粉常常被用作微生物培养的一种营养成分，这对保护细菌更好存活有帮助；另一方面脱脂奶粉所含成分为机体所能吸收和消化的，是糖尿病患者补充蛋白质和钙质很好的食物来源。
那么，如何充分发挥姜黄素的优势，又要保护双歧杆菌经过胃肠道保持更高活性，以更好联合用于治疗Ⅱ型糖尿病，如下：
实施案例1：油相，乳化剂，助乳化剂的种类对姜黄素口服自乳化制剂载药量的影响：
本发明在研究过程中发现，油相，乳化剂，助乳化剂的种类对于姜黄素口服自乳化制剂的载药量有较大影响。因此，本研究对姜黄素在不同油相，乳化剂，助乳化剂中的溶解度进行了比较，结果显示姜黄素（CUR）在中链甘油三脂（MCT）、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）中的溶解度明显高于其他油相，对于乳化剂，姜黄素在蓖麻油聚氧乙烯醚-35（EL-35）和吐温-80（Tween-80）的溶解度最大，但由于本发明所形成初乳剂需要有相对的载水量，因此乳化剂选择蓖麻油聚氧乙烯醚-35（EL-35），吐温-80（Tween-80），司盘-80（Span-80）中的一种或两种；助乳化剂中PEG-400对于姜黄素的溶解性最强，所以助乳化剂选择PEG-400。
实施案例2：配伍实验对口服自乳化制剂质量的影响：
将筛选出的油相，乳化剂和助乳化剂进行配伍试验，以蓖麻油聚氧乙烯醚-35作为乳化剂，PEG-400作为助乳化剂为例。将油相，乳化剂，助乳化剂按照一定的比例混合均匀，然后加入100倍体积的纯化水搅拌乳化，观察乳化结果。不管中链甘油三脂（MCT）还是肉豆蔻酸异丙酯（IPM）与蓖麻油聚氧乙烯醚-35（EL-35）和PEG-400配伍都可以形成澄清蓝色透明乳液，粒径小于100nm，这得益于乳化剂蓖麻油聚氧乙烯醚-35（EL-35）乳化效果极好。但由于制剂需要包裹益生菌，需要有一定的载水量，因此本配伍方法不可取。然后选择了中链甘油三脂（MCT）和肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为油相分别和复配乳化剂（吐温80：司盘80=56：44）进行配伍实验，总体上肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为油相时，形成乳液均一，粒径也符合乳化后范围，且初乳剂的承水量更多。考虑到容纳益生菌能力，最终选择肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为油相。
实施案例3：复配乳化剂（吐温80：司盘80=56：44）与PEG-400不同Km（1：1；2：1；3：1；3：2）下，与油相按照1：9；2：8；3：7…9：1的质量比混合均匀，采用滴水法，乳剂经历浑浊-澄清-再混浊的现象，当达到再混浊时记录滴水量即为最大载水量。结合每个比例下粒径大小，形成乳液稳定程度。得出当Km=1：1时，整体乳液载水量较大，当与油相比例为6：4时，粒径在100nm左右，符合转相后形成纳米乳的范围。且当用此载水量包裹用吖啶橙标记的菌时，荧光显微镜内显示绿色的荧光标记的菌被成功包裹在内水相中。
具体处方工艺：取干净EP管，配制复配乳化剂吐温80：司盘80=56：44，称取相同质量的复配乳化剂和PEG-400涡旋30s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声10min使其充分混匀，得混合表面活性剂，备用；称取肉豆蔻酸异丙酯（IPM）0.4g与混合表面活性剂0.6g，置于洁净EP管中，混合均匀后再加入姜黄素，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声30min使其充分溶解，室温下以5000rpm/min离心20min，取上清破乳，得载药量为21.08mg/g的姜黄素口服自乳化剂（CUR-SEDDS）。取100μL的10%的脱脂奶粉重悬109 CFU的双歧杆菌并逐滴加入1g制备的CUR-SEDDS乳剂中涡旋5min，即得终制剂CUR-BI-SEDDS。
在确定本发明最终技术方案时，均经上述实验案例筛选给出，制备得出的口服自乳化剂更好的促进肠道淋巴转运，成功包裹益生菌提高了菌经过胃肠道存活率，实现在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的联合应用，以实施例3为例，有关试验资料如下：
实验1：姜黄素口服自乳化剂（CUR-SEDDS）制剂形态表征实验：
取1g CUR-SEDDS置于西林瓶中，观察其在不同温度（4℃和25℃）下的外观性状。同时称取适量CUR-SEDDS，37℃去离子水稀释500倍乳化，然后取少量乳，滴到200目铜网表面，用3%磷钨酸负染3min，滤纸吸取多余液体，自然晾干，在透射电镜下观察大小、形态。
结果：观察CUR-SEDDS浓缩液在低温（4℃）和室温（25℃）时，表现为流动性相对较好、粘稠且透明的深红色液体。透射电镜显示乳滴呈类圆形，粒径大小均一，粒径约为80nm。
实验2： 乳剂包被型姜黄素制剂（CUR-BI-SEDDS）制剂形态表征实验：
称取适量CUR-BI-SEDDS，少量37℃去离子水乳化，然后取少量乳，滴到200目铜网表面，用3%磷钨酸负染3min，滤纸吸取多余液体，自然晾干，在透射电镜下观察大小、形态。使用吖啶橙标记菌，在荧光显微镜下观察制剂形态。
结果：观察CUR-BI-SEDDS在经少量水乳化后透射电镜下表现为，菌的外面有乳剂包被，呈不规则圆形，说明乳剂对菌的有保护作用，在少量水乳化条件下，菌并不会完全泄露，而是逐渐随乳化脱离内水相的一个过程。在光学显微镜下，CUR-BI-SEDDS表现为绿色荧光的菌被完整包裹在乳滴内部，随着滴加水乳化，乳滴不断游动合并，并破裂，随时间和加水量逐渐变大，绿色荧光的菌逐渐剥离内水相。
实验3：CUR-SEDDS在不同介质中乳化后的稳定性实验：
称取6份质量相同的CUR-SEDDS，分别用pH 1.2盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液（模拟胃肠液）稀释100倍，涡旋使其乳化充分，37℃避光放置，由于机体胃排空需2h，经肠道转运需6h。于0 h、0.5h、1h、2 h、4 h、6 h观察乳液状态，并于乳液上层取适量乳液进行粒径电位和药物含量测定。
结果：在37℃乳化过程中，pH 1.2下粒径从0 h的166.6nm±1.78nm到3 h的165.9±6.40 nm，pH 6.8下粒径从0 h的128.0±1.69 nm到6 h的137.3±3.80 nm，说明制剂在胃肠道pH环境下的物理稳定性良好。将0 h时CUR含量定义为100%，pH 1.2下3 h CUR的含量为（94.6±1.82）%，pH 6.8下6 h CUR的含量为（95.5±1.66）%。因此，从化学稳定性来看，6 h内制剂中药物含量保持稳定。
实验4：CUR-BI-SEDDS在肠道和MLN中的生物分布：
选用6-8周龄的C57BL/6雄鼠，口服IR780溶液和IR780标记的CUR-BI-SEDDS在肠道和MLN中的生物分布，剂量为1.0mg/kg。为了研究MLN内积累的增加是否由淋巴运输介导，小鼠进行了腹腔注射给予环己酰亚胺阻断乳糜微粒流动，1h后口服IR780标记的CUR-BI-SEDDS。分别在2、4、8h时，手术收集小鼠肠道和MLN。使用InVivo IVIS光谱成像***，拍摄肠道和MLN的荧光图像，统计其荧光强度。
结果：体外肠道荧光图像显示，口服IR780-SEDDS处理组在口服后的所有时间点(2、4、8h)均明显高于游离IR780处理组。更值得注意的是，IR780-SEDDS处理小鼠MLN中的荧光强度在2h达到最强，且都高于游离IR780处理组。此外，环己酰亚胺预处理显著降低了IR780-SEDDS在MLN中的荧光积累（p≤0.001）。结果表明，CUR-BI-SEDDS通过淋巴运输途径有效地促进了在MLN内的积累。
实验5：CUR-BI-SEDDS的肠道淋巴转运实验：
采用腹腔注射STZ构建Ⅱ型糖尿病鼠模型，连续三天测定空腹血糖浓度≥11.1mmol/L，即为建模成功。使用疏水性物质香豆素（COU），代替药物CUR即制备COU-BI-SEDDS，使制剂能观察到荧光。使用环己酰亚胺（CXI）预处理干扰肠细胞乳糜微粒的分泌过程，阻断淋巴转运途径。具体分组为：①糖尿病鼠-游离香豆素组（T2DM-COU）；②糖尿病鼠-香豆素-菌自乳化制剂组（T2DM-COU-BI-SEDDS）；③糖尿病鼠-香豆素-菌自乳化制剂+环己酰亚胺组（T2DM-COU-BI-SEDDS+CXI）。
结果：相应时间点截取小鼠肠道和胰腺组织进行冷冻切片，荧光显微镜结果显示COU-BI-SEDDS在正常小鼠相较于糖尿病小鼠肠段里荧光分布游离COU增多，且小肠部位和胰腺部位荧光明显增强。经CXI预处理后T2DM-COU-BI-SEDDS+CXI组内肠道和胰腺荧光减弱（p≤0.01），说明在CXI抑制了肠道淋巴转运途径后，进而抑制了COU-BI-SEDDS的肠道转运和药物靶向递送。结果初步表明制剂通过肠道淋巴转运途径将药物靶向递送至胰腺。
实验6：CUR-SEDDS的体外抗氧化作用：
将处于对数生长期的MIN6细胞按照6×104个/孔接种于6孔板中，过夜培养后，加入基础DMEM高糖培养基配制的葡萄糖诱导损伤12h，弃去旧培养基后，加入2%FBS的DMEM含药培养基孵育24h，分组为 ①游离CUR组；②CUR-SEDDS组；③空白SEDDS组；④高糖诱导损伤组：HG组；⑤阴性对照：NormoL组。利用DCFH-DA活性氧荧光探针检测不同处理组MIN6细胞内ROS产生情况。取细胞上清液，用MDA检测试剂盒检测细胞产生脂质过氧化物水平。
结果：绿色荧光代表细胞内ROS存在情况结果显示Normol组只存在微弱的荧光，而HG组荧光强度显著增强，说明高糖诱导细胞糖毒性导致ROS产生。而经过CUR-SEDDS、游离CUR治疗后的细胞，缓解了这种氧化应激，表现为绿色荧光强度显著降低。这得益于CUR是一种良好的抗氧化，清除氧自由基的植物多酚。
实验7：CUR-BI-SEDDS提高菌的存活率：
双歧杆菌（BI）在模拟胃肠道液体中的稳定性。取3.5×108 CFU/g的菌沉用10%脱脂奶粉重悬并包封于乳剂中和裸菌分别重悬于含有10 g/L 胃蛋白酶的900 μl 浓度为0.85%氯化钠溶液(HCl, pH 1.2)SGF中，在预定时间点每个样本取50μl稀释后涂布于TPY琼脂固体平板上，37℃厌氧孵育过夜后计数，取10μl滴于铜网做透射电镜观察形态。取OD=2×108 CFU/g的菌沉包封于乳中或裸菌投入含有10 g/L胰蛋白酶的KH2PO4溶液(NaOH, pH 6.8)SIF中，置于厌氧环境中培育，在预定时间点取200 μl测吸光度值。BI在胃肠道的保留，实验在6-8周龄雄性C57BL/6小鼠身上进行。每组每个时间点5只小鼠。通过灌胃3.5×108 CFU/g的乳包菌和裸菌，分别于给药后2、4、24 h，手术收集小鼠胃、小肠、大肠、盲肠等胃肠道。评价BI在胃肠道内的细菌保留率。将胃、小肠、大肠、盲肠等胃肠道内的内容物用PBS分别稀释相同倍数取50μl涂布于TPY琼脂固体平板上，37℃厌氧孵育过夜后计数。
结果：使用透射电镜检查暴露在这些恶劣条件下的细菌形态。乳包菌在SGF暴露1h后BI仍然保持完整，而未被包被的BI受损严重。涂布实验结果显示大量乳包菌中的BI在SGF中孵育0.5 h后存活，与未包被菌有显著差异（p≤0.01），随着时间延长到2 h，未被包被的BI几乎不生长，表明纳米涂层对外部威胁具有保护作用。BI在模拟肠液(SIF, pH 6.8)中培养，未包被BI和CUR-BI-SEDDS的生长情况相似，这样乳包菌可以保持菌避免胃攻击，而一旦进入肠道，它们的生物活性就会恢复。与BI体外存活率的提高一致的是，包被细菌给药后肠、结肠和盲肠的BI计数均高于未包被细菌（p≤0.01）。
实验8：CUR-BI-SEDDS体内药效学：
按实施例5造模方法，将具有稳定高血糖的Ⅱ型糖尿病小鼠随机分为六组。分别为：（1）正常对照组（Normal Control，NC）；（2）模型对照组（Model Control，MC）；（3）姜黄素-双歧杆菌自乳化制剂（CUR-BI-SEDDS）；（4）游离姜黄素组（CUR）；（5）姜黄素自乳化制剂组（CUR-SEDDS）；（6）双歧杆菌组（BI）；每组10只。每天灌胃给药一次，CUR的量为100 mg/kg，连续给药八周。观察正常对照组和实验组小鼠精神状况，每周进行一次血糖测定。
结果：经过治疗后，CUR-BI-SEDDS组、CUR-SEDDS组、CUR组、BI组的毛发相对于MC组变得顺滑有光泽，精神状态逐渐变好，进食量和进水量、尿量相比于MC组的小鼠减少。NC组小鼠血糖维持在7mmol/L左右，而MC组小鼠血糖值持续升高超过了20 mmol/L。在治疗8周后，口服CUR-BI-SEDDS组小鼠血糖相较于MC组有明显降低（P＜0.001），与NC组相比无显著性差异。
本发明按上述实验方法，对实施例1和2 进行了同样的实验，均取得了相同或相近似的结果，这里不再一一列举。
从上述实验可以看出，本发明与现有技术相比：
（1）本发明制备的乳剂包被型益生菌制剂提高了药物的溶解度及生物利用度，制备方法简单，粒径均一，稳定性高，生物相容性好。模型药载药量可达21.08mg/g以上；
（2）本发明提供的乳剂包被型益生菌制剂，组分间相互协调，互相支持，更好的在载药的同时包被益生菌；
（3）本发明提供的乳剂包被型益生菌制剂促进肠道淋巴转运，实现在胰腺更多的积累。为利用乳剂包被型益生菌经肠道淋巴循环将药物靶向递送至胰腺治疗Ⅱ型糖尿病奠定基础；
（4）本发明将自乳化给药***和益生菌联合起来，不仅保护益生菌免受胃肠道恶劣环境破坏，而且为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新的技术支持，是治疗Ⅱ型糖尿病药物上的一大创新，经济和社会效益巨大。

Claims (7)

1. 一种乳剂包被型益生菌制剂，其特征在于，包括以下重量体积计的组分：模型药0.1%-30%、油相5%-80%、乳化剂5%-80%、助乳化剂5%-50%、内水相0.5%-25%和按活菌数计的益生菌1×106-1×1010 CFU/g；
所述的重量体积为固体以g计，液体以mL计；
所述的模型药为姜黄素、四氢姜黄素、苦苣、类黄酮、白藜芦醇、叶绿素、维生素K、α-生育酚、茶多酚、虾青素或石斛中的一种；
所述的油相为大豆油、葵花籽油、中链甘油三酯、油酸或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或按任意比混合的两种；
所述的乳化剂为吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油-40、司盘-80或蓖麻油聚氧乙烯醚-35中的一种或按任意比混合的两种；
所述助乳化剂为1%十二烷基硫酸钠、甘油、异丙醇或聚乙二醇-400中的一种或按任意比混合的两种；
所述的内水相为双蒸水、10%脱脂奶粉或pH7.4的磷酸盐缓冲液PBS中的一种；
所述的益生菌为双歧杆菌、乳杆菌、丁酸梭菌、嗜粘蛋白阿克曼菌或大肠杆菌1917中的一种或按任意比混合的两种；
制备方法包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的模型药0.1%-30%、油相5%-80%、乳化剂5%-80%、助乳化剂5%-50%、内水相0.5%-25%和按活菌数计的益生菌1×106-1×1010 CFU/g；
（2）、将乳化剂和助乳化剂涡旋28-32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声8-15min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将油相与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为油相与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入模型药，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声28-32min使其充分溶解，室温下4500-5500rpm/min离心15-25min，得模型药口服自乳化剂；
（4）、将内水相重悬益生菌，并逐滴加入内水相10倍重量体积的模型药口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型益生菌制剂。
2.根据权利要求1所述的乳剂包被型益生菌制剂，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的类黄酮1%、中链甘油三酯40%、30%的蓖麻油聚氧乙烯醚-35、异丙醇20%、双蒸水9%和按活菌数计的丁酸梭菌1×107 CFU/g；
（2）、将蓖麻油聚氧乙烯醚-35和异丙醇涡旋28s混匀，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声8min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将中链甘油三酯与混合表面活性剂混合均匀，然后加入类黄酮，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声28min使其充分溶解，室温下4500rpm/min离心25min，得类黄酮口服自乳化剂；
（4）、将双蒸水重悬丁酸梭菌，并逐滴加入双蒸水10倍重量体积的类黄酮口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型丁酸梭菌制剂。
3.根据权利要求1所述的乳剂包被型益生菌制剂，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的茶多酚25%、葵花籽油10%、40%的吐温80、甘油:异丙醇按体积比45:55的混合物5%、20%的10%脱脂奶粉和按活菌数计的益生菌乳杆菌1×1010 CFU/g；
（2）、将吐温80和甘油:异丙醇按体积比45:55的混合物涡旋32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声15min使其充分混匀，得混合表面活 性剂；
（3）、将葵花籽油与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为葵花籽油与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入茶多酚，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声32min使其充分溶解，室温下5500rpm/min离心15min，得茶多酚口服自乳化剂；
（4）、将10%脱脂奶粉重悬乳杆菌，并逐滴加入10%脱脂奶粉10倍重量体积的茶多酚口服自乳化剂中，涡旋6min，即得乳剂包被型乳杆菌制剂。
4.根据权利要求1所述的乳剂包被型益生菌制剂，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）、取按重量体积计的姜黄素30%、肉豆蔻酸异丙酯40%、吐温-80：司盘-80按体积比56:44的混合物10%、10%的聚乙二醇-400、10%的10%脱脂奶粉和按活菌数计的双歧杆菌1×109 CFU/g；
（2）、将吐温-80：司盘-80按体积比56:44的混合物和聚乙二醇-400涡旋28-32s，再放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声10min使其充分混匀，得混合表面活性剂；
（3）、将肉豆蔻酸异丙酯与混合表面活性剂混合均匀，其中混合表面活性剂的加入量为肉豆蔻酸异丙酯与混合表面活性剂的重量体积比为2:3，然后加入姜黄素，放入超声波清洗器中100W功率下水浴超声30min使其充分溶解，室温下5000rpm/min离心20min，得姜黄素口服自乳化剂；
（4）、将10%脱脂奶粉重悬双歧杆菌，并逐滴加入10%脱脂奶粉10倍重量体积的模型药口服自乳化剂中，涡旋4-6min，即得乳剂包被型姜黄素制剂。
5.权利要求1-4任一项所述的乳剂包被型益生菌制剂在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
6.权利要求1-4任一项所述的乳剂包被型益生菌制剂在制备保护益生菌避免胃肠道破坏药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述的乳剂包被型益生菌制剂在制备促进肠道淋巴转运，利用口服经肠道淋巴循环将药物递送至胰腺治疗糖尿病药物中的应用。
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