CN113979889A - 一种双官能化聚乙二醇基胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双官能化聚乙二醇基胺的合成方法,以甲醇为溶剂,将聚乙二醇氨和聚乙二醇醛在氰基硼氢化钠作用下室温下搅拌,发生还原胺化反应,制备双官能化聚乙二醇基胺,实现了公斤级制备,反应路线短,并且原料的价格低廉也极大地降低了双官能化聚乙二醇基胺的合成成本,无疑是一种更经济、更高效的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于树枝状聚乙二醇的合成技术领域,具体涉及一种双官能化聚乙二醇基胺的合成方法。
背景技术
聚乙二醇(PEG)作为一种惰性、非致癌性聚合物,目前是修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一。而双官能化聚乙二醇基胺正成为一类越来越重要的连接剂,双官能化聚乙二醇基胺已被证明可以增强疏水性药物、蛋白质、核酸、脂质体的溶解性、提高稳定性和延长循环时间,广泛应用于大分子与表面的连接、药物和脂质体的靶向性、纳米颗粒功能化等诸多领域。将双官能化聚乙二醇基胺一端与靶向基因相连,另外一端与治疗剂相连,不仅可以延长药物在体内的循环时间减少给药频率,还可以实现药物的靶向治疗,具有提高药效的潜力。这种双官能化聚乙二醇基胺的主要优势在于:(1)与天然聚乙二醇主链相比,这些双官能化聚乙二醇基胺具有最小的结构扰动,可用于材料科学、纳米化学或生物偶联。(2)双官能化聚乙二醇基胺有利于进行分子裁剪,能够选择性地进行偶联反应,从而可以获得结构清晰可控的生物医药材料,满足一些特殊的应用需求。(3)双官能化聚乙二醇基胺不仅可以延长体内循环,降低患者给药频率,还可以将药物附着到靶向部位。
先前报道已证明,双官能化聚乙二醇基胺可以同时与靶向药物连接实现靶向治疗的作用,因此,双官能化聚乙二醇基胺作为一种极具科研价值和实用价值的聚合物,在对其结构和应用性多年研究探索中,已经产生很多种类的衍生物,这里统称为双官能化聚乙二醇基胺化合物,在有机合成、高分子合成、多肽合成、药物的缓释控释以及靶向释药等方面均有广阔的应用前景。常见的具有商业价值的主要有如下化合物:
近年来,科研工作者们将重点放在将不同生物活性部分连接到单个聚乙二醇基胺上,从而使靶向基团和治疗剂同时与单个聚乙二醇基胺连接。例如在聚乙二醇基胺的双端修饰为叠氮基(N3-PEG-NH-PEG-N3)、叔丁氧羰基、氨基、羧基等活性基团。叠氮化物不仅具有重要的生理活性如叠氮核苷(AZT)是目前治疗艾滋病(AIDS)的首选药物,而且也具有广泛的反应活性,如可还原成氨基、与炔烃可发生1,3-偶极环加成反应。通过端叠氮基还原所获得的端氮基聚合物作为高分子载体在多肽液相合成中起着重要的作用;羧基、氨基等活性基团可以与蛋白和多肽连接,提高其分子大小,增加水溶性,优化其特征的同时还可以保留其主要生物活性。
双官能化聚乙二醇基胺的合成方法主要是链式倍增法,是以被活化的三甘醇衍生物或设计一个连接起始物为起始合成原料,通过在三甘醇衍生物或连接起始物上逐步添加四甘醇、八甘醇或环氧乙烷等单体实现链长的延伸。2009年英国研究人员将羟基保护基分为Pd/H条件下可以脱除的苄基保护基和酸性条件下可以脱除的叔丁基、三苯甲基保护基两种类型。以廉价易得的四甘醇作为原料,合成一端为苄基保护,另一端为三苯甲基(BnO-EG8-OTr)或叔丁基(BnO-EG8-OtBu)保护的八甘醇。将以上合成化合物在Pd/H条件下脱除苄基生成HO-EG8-OTr或HO-EG8-OtBu,酸性条件下脱除三苯甲基或叔丁基生成BnO-EG8-OH。将后者的剩余羟基用Ts活化生成BnO-EG8-OTs,与前者发生Williamson成醚反应得BnO-EG16-OTr或BnO-EG16-OtBu,重复上述过程可得任意阶单分布聚乙二醇。
常用的制取双官能化聚乙二醇基胺的合成路线如下:
方法一:
方法二:
使用方法一与方法二制取双官能化聚乙二醇基胺的合成路线长且提纯过程复杂,不利于放大生产,且原料价格较高。因此开发一种成本低廉、路线短、反应产物单一、提纯方法简单、收率和纯度均符合商业化要求的双官能化聚乙二醇基胺的合成路线是一件非常有意义的工作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济、高效的合成双官能化聚乙二醇基胺的方法,通过还原胺化反应合成了双官能化聚乙二醇基胺。
针对上述目的,本发明所采用的技术方案为:以甲醇为溶剂,将化合物1和化合物2、氰基硼氢化钠在室温下搅拌,发生还原胺化反应,反应完后分离纯化,得到化合物3;反应方程式如下:
式中,R1、R2各自独立的代表N3、COOtBu、NHBoc中任意一种,m、n各自独立的取1~50的整数。
上述合成方法中,优选所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2~3。
上述合成方法中,优选所述化合物1与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~2。
上述合成方法中,进一步优选在室温下搅拌反应45~60分钟。
上述合成方法中,优选分离纯化的方法为:反应结束后向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节反应液pH接近中性,减压浓缩,加入1mol/L HCl水溶液,用乙酸乙酯提取,水相加入2mol/L NaOH水溶液,用乙酸乙酯提取,然后合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3。
本发明的有益效果如下:
本发明通过还原胺化反应制备双官能化聚乙二醇基胺,实现了公斤级制备,反应路线短,并且原料的价格低廉也极大地降低了双官能化聚乙二醇基胺的合成成本,无疑是一种更经济、更高效的合成方法。
附图说明
图1是实施例1合成的化合物3-1的1H NMR核磁谱图。
图2是实施例2合成的化合物3-2的1H NMR核磁谱图。
图3是实施例3合成的化合物3-3的1H NMR核磁谱图。
图4是实施例4合成的化合物3-2的1H NMR核磁谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明,但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
将1.00g(4.50mmol)化合物1-1溶于50mL甲醇中,再加入1.47g(6.75mmol)化合物2-1、0.45g(7.20mmol)氰基硼氢化钠,在室温下搅拌反应45mins。反应结束后,向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节溶液pH值接近中性,将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后,加入30mL 1mol/L HCl水溶液,用15mL乙酸乙酯提取,向水相加入30mL 2mol/LNaOH水溶液,用45mL乙酸乙酯提取,合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3-1,其产率为66%,结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=7.26(s,1H),3.62-3.52(m,24H),3.32(t,J=6.0,4H),2.75(t,J=12.0,4H),见图1。
实施例2
将3.00g(10.82mmol)化合物1-2溶于50mL甲醇中,再加入5.87g(27.02mmol)化合物2-1、1.00g(16.23mmol)氰基硼氢化钠,在室温下搅拌反应45mins。反应结束后,向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节溶液pH值接近中性,将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后,加入30mL 1mol/L HCl水溶液,用15mL乙酸乙酯提取,向水相加入30mL2mol/L NaOH水溶液,用45mL乙酸乙酯提取,合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3-2,其产率为64%,结构表征数据为:1HNMR (600MHz,CDCl3),δ=7.26(s,1H),3.71-3.61(m,24H),3.39(t,J=12.0,2H),2.84(t,J=12.0,4H),2.50(t,J=12.0,2H),1.44(s,9H),见图2。
实施例3
将3.00g(17.22mmol)化合物1-3溶于50mL甲醇中,再加入9.35g(43.05mmol)化合物2-1、1.62g(25.83mmol)氰基硼氢化钠,在室温下搅拌反应45mins。反应结束后,向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节溶液pH值接近中性,将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后,加入30mL 1mol/L HCl水溶液,用15mL乙酸乙酯提取,向水相加入30mL2mol/L NaOH水溶液,用45mL乙酸乙酯提取,合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3-3,其产率为63%,结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26(s,1H),3.68-3.57(m,20H),3.38(t,J=12.0,4H),2.81(m,J=12.0,4H),见图3。
实施例4
将1000.00g(3.60mol)化合物1-2溶于3000mL甲醇中,再加入1957.24g(9.01mol)化合物2-1、339.85g(5.42mol)氰基硼氢化钠,在室温下搅拌反应45mins。反应结束后,向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节溶液pH值接近中性,将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后,加入1500mL 1mol/L HCl水溶液,用2500mL乙酸乙酯提取,向水相加入1000mL 3mol/L NaOH水溶液,用2000mL乙酸乙酯提取,合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3-2,其产率为60%,结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=7.26(s,1H),3.71-3.61(m,24H),3.39(t,J=12.0,2H),2.84(t,J=12.0,4H),2.50(t,J=12.0,2H),1.44(s,9H).,见图4。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的双官能化聚乙二醇基胺的合成方法,其特征在于:所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2~3。
3.根据权利要求1所述的双官能化聚乙二醇基胺的合成方法,其特征在于:所述化合物1与氰基硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~2。
4.根据权利要求1所述的双官能化聚乙二醇基胺的合成方法,其特征在于:在室温下搅拌反应45~60分钟。
5.根据权利要求1所述的双官能化聚乙二醇基胺的合成方法,其特征在于分离纯化的方法为:反应结束后向反应液中滴加质量浓度为5%的冰醋酸水溶液,调节反应液pH接近中性,减压浓缩,加入1mol/L HCl水溶液,用乙酸乙酯提取,水相加入2mol/L NaOH水溶液,用乙酸乙酯提取,然后合并有机相减压蒸发乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体化合物3。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101341118A (zh) * | 2004-12-22 | 2009-01-07 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
CN102574858A (zh) * | 2009-10-07 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环杂环及其作为ccr2受体拮抗剂的用途 |
CN107847606A (zh) * | 2015-11-25 | 2018-03-27 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含自降解基团的缀合物及其相关方法 |
US20190113509A1 (en) * | 2016-04-05 | 2019-04-18 | Universite De Strasbourg | Intra-droplet surface engineering to capture a molecular target |
CN113599533A (zh) * | 2015-11-25 | 2021-11-05 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101341118A (zh) * | 2004-12-22 | 2009-01-07 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
CN102574858A (zh) * | 2009-10-07 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环杂环及其作为ccr2受体拮抗剂的用途 |
CN107847606A (zh) * | 2015-11-25 | 2018-03-27 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含自降解基团的缀合物及其相关方法 |
CN113599533A (zh) * | 2015-11-25 | 2021-11-05 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
US20190113509A1 (en) * | 2016-04-05 | 2019-04-18 | Universite De Strasbourg | Intra-droplet surface engineering to capture a molecular target |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANDREW V. DIX等: "Cooperative, Heparan Sulfate-Dependent Cellular Uptake of Dimeric Guanidinoglycosides", 《CHEMBIOCHEM》 * |
熊前程等: "《有机化学》", 31 August 2018, 西安交通大学出版社 * |
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