CN113968801A - 尼洛替尼中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尼洛替尼药物中间体式(1)化合物，以及制备所述化合物的方法。本发明提供的式(1)化合物晶型纯度高、稳定性好，便于储存，较现有技术中3‑胍基‑4‑甲基苯甲酸甲酯硝酸盐更适合工业生产中作为合成原料使用；该晶型制备工艺操作简单，反应时间短；后处理抽滤迅速，产品收率及纯度高，适用于工业化生产。另外，以提供的式(1)化合物晶型作为反应原料制备尼洛替尼反应收率高，产生的三废少，具有环境友好性，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及尼洛替尼药物中间体式(1)化合物，以及制备所述化合物的方法。
背景技术
尼洛替尼胶囊治疗新诊断的费城染色体阳性CML慢性期患者，有效性较伊马替尼要好。中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)规定：CML慢性期患者的初始治疗，TKI治疗：慢性期患者首选治疗为蛋白激酶抑制剂TKI，推荐尼洛替尼300mg，每日2次。2017of the NCCN Guidelines for Chronic Myeloid Leukemia(2017版本)在晚期CML的低风险评估中规定尼洛替尼是一线用药。在中高风险评估中尼洛替尼为优选用药。可见未来尼洛替尼在白血病治疗领域有较大增长空间，受国内4+7带量采购政策条件下，制备成本控制尤为重要。
现有技术使用3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯的硝酸盐作为原料制备尼洛替尼，但该硝酸盐制备过程中使用浓硝酸或者硝酸铵作为成盐试剂，在使用浓硝酸时会产生大量的废气，且操作过程危险，制备的硝酸盐容易吸潮，产品性质不稳定，不易储存，不适宜工业化生产；另外以3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯的硝酸盐作为原料制备尼洛替尼，反应时间长，收率低，后处理繁琐，不适合放大工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种尼洛替尼中间体化合物式(1)：
发明人研究发现式(1)化合物对于尼洛替尼的制备是一种重要中间体，式(1)化合物晶型具有良好的稳定性，以其作为反应原料制备尼洛替尼收率高、产生的三废少、环境友好、方便后处理，因此该化合物具有工业化使用价值，如何高收率、高纯度的制备上述化合物尤为重要。
本发明的目的可通过以下措施达到：
提供一种由下式(1)表示的化合物：
其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.0±0.2、10.1±0.2、17.4±0.2、17.9±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、27.0±0.2处有特征峰；该晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.0±0.2,10.1±0.2,13.3±0.2，14.2±0.2，16.1±0.2，16.7±0.2，17.4±0.2，17.9±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，19.9±0.2，20.3±0.2，22.0±0.2，22.7±0.2，22.8±0.2，23.6±0.2，23.8±0.2，24.0±0.2，24.2±0.2，25.0±0.2，25.5±0.2，26.6±0.2，27.0±0.2，27.5±0.2，28.3±0.2，28.9±0.2，30.0±0.2，30.7±0.2，31.5±0.2，32.9±0.2，34.2±0.2，35.2±0.2，36.1±0.2，37.2±0.2，37.8±0.2，38.8±0.2度处有特征峰，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
所述的化合物的制备方法包括将式(1a)、单氰胺及浓盐酸反应的步骤：
a)将式(1a)和单氰胺在有机溶剂A中溶解，加入浓盐酸，升温反应；
b)反应结束后，温度控制在0℃～50℃下加入有机溶剂B析晶、过滤、干燥。
进一步地，步骤a)中，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或几种，优选异丙醇、正丁醇或正戊醇；步骤b)有机溶剂B选自甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷、石油醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种，优选正己烷或甲基叔丁基醚；
进一步地，步骤a)中式(1a)、单氰胺与浓盐酸的摩尔比为1.0：1.1～3.0：0.8～2.0，优选1.0：1.5～2.5：1.0～1.5；有机溶剂A与式(1a)体积重量比为2～5:1，单位为mL/g；步骤b)中有机溶剂B与式(1a)的体积重量比为2-15：1，优选8～10:1，单位为mL/g。
进一步地，步骤a)中反应温度为40℃～100℃；步骤b)反应温度为0℃～30℃，优选0～10℃。
进一步地，所述的制备方法所得式(1)化合物的纯度在85％以上，优选95％以上，更优选在99％以上。
此外，本发明提供一种尼洛替尼的制备方法，由上述式(1)化合物或其晶型作为中间体，包含如下步骤：1)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应得到式(3)化合物；2)式(3)与氯化试剂反应后，与式(4)反应得到尼洛替尼；
其中氯化试剂选自选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷。
进一步地，所述的制备方法具体步骤如下：
a)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应，加入酸调节pH至3-4，0-20℃析晶得式(3)化合物；
b)式(3)溶于有机溶剂C，与氯化试剂反应，加入式(4)化合物，控温不超过70℃，碱调节pH至9～11，得尼洛替尼；
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述酸选自盐酸或冰乙酸；所述有机溶剂C选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明提供的式(1)化合物晶型纯度高、稳定性好，便于储存，较现有技术中3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯硝酸盐更适合工业生产中作为合成原料使用；该晶型制备工艺操作简单，反应时间短，约5h～8h；后处理抽滤迅速，产品收率在90％以上，纯度在95％以上，适用于工业化生产。另外，以提供的式(1)化合物晶型作为反应原料制备尼洛替尼反应收率高，产生的三废少，具有环境友好性，更适合工业化生产。
附图说明
图1：3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物晶体的X-射线粉末衍射图；
图2：3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物晶体的红外光谱图；
实施方式
实验例1-10式(1)化合物晶型制备
将20ml异丙醇加入100ml反应瓶中，开启搅拌，加入10g式(1a)，按下表加入相应量的单氰胺，将相应量浓盐酸滴向体系中，升温至60-80℃反应2h，将体系降温至20℃以下，加入52.8g石油醚析晶，温度控制在0℃-10℃析晶1h，离心，用少量石油醚淋洗一次，收集滤饼45℃±5℃减压干燥3h，得式(1)化合物晶型，收率及纯度如下表。
实验例11-15式(1)化合物晶型制备
将15ml正丁醇加入至100ml反应瓶，开启搅拌，加入5g式(1a)，按下表加入相应量的单氰胺，将相应量浓盐酸滴向体系中，按表升温反应3h，将体系降温至30℃以下，加入60ml甲基叔丁基醚析晶，降至内温0℃-10℃后析晶1h，离心，用少量甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼50℃±5℃减压干燥1h，得式(1)化合物晶型，收率及纯度如表。
实验例16-20式(1)化合物晶型制备
按表将相应量正戊醇加至200ml三口烧瓶中，加入20g式(1a)，搅拌下按下表加入相应量的及单氰胺，将相应量浓盐酸滴向体系中，升温至65-75℃反应5h，将体系降温至30℃以下，加入90ml正己烷析晶，降至内温0℃-10℃后析晶30min，离心，用少量正己烷淋洗一次，收集滤饼50℃±5℃减压干燥6h，得式(1)化合物晶型，收率及纯度如表。
实验例21-26式(1)化合物晶型制备
将40mL正戊醇加至200ml三口烧瓶中，加入20g式(1a)，按下表加入相应量的单氰胺，将相应量浓盐酸滴向体系中，升温至65-75℃反应3h，将体系降温至30℃以下，按下表加入甲基叔丁基醚析晶，按下表降温后析晶1h，离心，用少量甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼50℃±5℃减压干燥1h，得式(1)化合物晶型，收率及纯度如表。
实施例1式(1)化合物晶型制备
将13ml正戊醇加至200ml三口烧瓶中，搅拌下加入6.5g(39.35mmol)的式(1a)以及2.7g(64.22mmol)的单氰胺，将4.3g(43.73mmol)浓盐酸滴向体系中，升温至70-75℃反应5h，将体系降温至30℃以下，加入65ml正己烷析晶，降至内温0℃-10℃后析晶30min，离心，用少量正己烷淋洗一次，收集滤饼50℃±5℃减压干燥6h，得式(1)化合物晶型，收率95.7％，纯度99.8％，其XRD图谱基本如图1所示，红外光谱图如图2所示。
实施例2式(1)化合物晶型制备
500L反应釜中加入60L正丁醇，开启搅拌，加入30.0kg的式(1a)(181.61mol)以及11.44kg(272.42mol)的单氰胺，接着向体系中滴加20.4kg(199.77mol)浓盐酸，加毕将反应升温至内温60-70℃，保温反应4h，将体系降温至30℃以下，加入240L甲基叔丁基醚析晶，降至内温0℃-10℃后析晶4h，离心，用少量甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼45℃±5℃减压干燥6h，得式(1)化合物晶型，收率94.5％，纯度99.7％，其XRD图谱基本如图1所示，红外光谱图如图2所示。
对上述晶型进行稳定性测试，在温度40℃，湿度75％的条件下进行放置，其结果如下：
实施例3尼洛替尼合成
1)向500L搪玻璃反应罐中加50kg无水乙醇，搅拌，再加入10kg式(1)化合物，5.3kg式(2)化合物和3.8kg氢氧化钠，加热升温至40℃～50℃，保温反应12h，向上述反应液加入制备好的氢氧化钠溶液，继续保温反应2h，，降温至0-20℃，用适量盐酸溶液调节体系pH值至pH＝3-5，调节完毕后，保温0℃～20℃搅拌2h。抽滤，收集滤饼。60℃鼓风干燥得式(3)化合物，收率95.3％。
2)向500L搪玻璃反应罐中加入86kg甲基吡咯烷酮，开启搅拌，加入10kg式(3)化合物，缓慢加入5.8kg二氯亚砜，加毕，加热升温至90℃，保温反应1h。加入10kg的式(4)化合物，加毕，保温90℃，保温反应2h，向上述反应液中加入100kg纯化水，用适量氢氧化钠溶液调节体系pH值至pH＝9～11。调节完毕后，冷却降温至20℃±5℃，保温搅拌3h，抽滤，收集滤饼，控制温度60℃，鼓风干燥，得尼洛替尼，收率87.1％，纯度99.9％。
对上述方法制备的尼洛替尼进行稳定性测试，结果如下(光照实验条件为200w.hr/cm2)+(4500lx±500lx)；杂质1为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸；杂质2为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸甲酯；杂质3为4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺)：
对上述方法制备的尼洛替尼进行加速试验(40℃±2℃，75％±5％RH)，结果如下：
结果显示：在光照、高温(60℃)、高湿(RH75％)、高湿(RH92.5％)、加速条件下放置与0天相比最大单杂、总杂均无明显变化。
对比例1：尼洛替尼合成
1)3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(中间体1)的合成
氨腈(5.2g，124mmol)和3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(10g，55.8mmol)加入到乙醇(60ml)中，搅拌下10min内滴加浓盐酸(7.2ml，84.7mmol)。搅拌下加热回流反应12h。减压浓缩至干，剩余物中加入水(60ml)，冷却至10℃，搅拌下滴加硝酸铵(9.0g，112mmol)的水溶液(26.8ml)，约30min内滴完。加入冰水(56ml)，继续搅拌30min，过滤，滤饼用冰水(50ml)洗涤，室温减压干燥，得白色结晶状固体(11.6g，收率73.2％,纯度98.3％)
2)4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(中间体2)的合成
中间体1(3.6g，12.7mmol)、式(2)(2.5g，14.2mmol)和固体氢氧化钠(0.6g，15mmol)加到乙醇(48ml)中，搅拌加热回流反应68h。减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯(62ml)和水(45ml)，搅拌后静置分层。分出有机层，层用乙酸乙酯(31ml×2)提取。合并有机层，依次用水(31ml)和饱和盐水(31ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入正己烷(10ml)，搅拌析晶，过滤，滤饼减压干燥，得白色结晶状固体(3.2g，收率73.7％，纯度98.9％)。
3)尼洛替尼的合成
中间体2(2.0g，4.9mmol)、1-羟基苯并***(HOBT，1.0g，7.4mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，1.11g，5.6mmol)和三乙胺(TEA，1.94ml，14.8mmol)，在氮气保护下加入到乙腈(120ml)中，搅拌至全溶，常温反应20min。加入式(4)(1.25g，5.4mmol)，常温下搅拌反应过夜。反应液减压蒸除乙腈，剩余物中加入水(48ml)，全溶后用乙酸乙酯(48ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入正己烷(12ml)，搅拌析晶，过滤，滤饼减压干燥，得类白色固体尼洛替尼(2.2g，收率71.6％，纯度98.7％)。
Claims (10)
1.由下式(1)表示的化合物：
2.权利要求1所述化合物的晶体，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.0±0.2、10.1±0.2、17.4±0.2、17.9±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、27.0±0.2处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶体，其特征在于具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
4.一种权利要求1～3任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于包括将式(1a)、单氰胺及浓盐酸反应的步骤：
a)将式(1a)和单氰胺在有机溶剂A中溶解，加入浓盐酸，升温反应；
b)反应结束后，温度控制在0℃～50℃下加入有机溶剂B析晶、过滤、干燥；
其中有机溶剂A选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或几种，优选异丙醇、正丁醇或正戊醇；步骤b)有机溶剂B选自甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷、石油醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种，优选正己烷或甲基叔丁基醚。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中式(1a)、单氰胺与浓盐酸的摩尔比为1.0：1.1～3.0：0.8～2.0，优选1.0：1.5～2.5：1.0～1.5。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中有机溶剂A与式(1a)体积重量比为2～5:1，单位为mL/g；步骤b)中有机溶剂B与式(1a)的体积重量比为2-15：1，优选8～10:1，单位为mL/g。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中反应温度为40℃～100℃；步骤b)中反应温度为0℃～30℃，优选0～10℃。
8.如权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于所得式(1)化合物的纯度在85％以上，优选95％以上，更优选在99％以上。
9.一种尼洛替尼的制备方法，其特征在于由权利要求1-3任一项所述的式(1)化合物作为中间体，包含如下步骤：1)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应得到式(3)化合物；2)式(3)与氯化试剂反应后，与式(4)反应得到尼洛替尼；
其中氯化试剂选自选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
a)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应，加入酸调节pH至3-4，0-20℃析晶得式(3)化合物；
b)式(3)溶于有机溶剂C，与氯化试剂反应，加入式(4)化合物，控温不超过70℃，碱调节pH至9～11，得尼洛替尼；
其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述酸选自盐酸或冰乙酸；所述有机溶剂C选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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