CN113957141A - 检测与高血压相关基因scnn1b突变的寡核苷酸和其应用 - Google Patents

检测与高血压相关基因scnn1b突变的寡核苷酸和其应用 Download PDF

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Abstract

本发明确认基因SCNN1B的两个新突变位点，所述突变位点与高血压相关。本发明提供了所述基因SCNN1B的两个突变位点的分子检测生物试剂及其应用，包括检测用的引物等。本发明通过所述基因型检测试剂和试剂盒的研制和应用，为高血压检测提供了一种新的检测方法，为临床医生快速准确掌握患者病情，为临床治疗，效果评价奠定基础，并为发现具有潜在治疗价值的新型小分子药物靶标提供帮助。

Description

检测与高血压相关基因SCNN1B突变的寡核苷酸和其应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种检测基因SCNN1B突变的寡核苷酸、方法及其应用
背景技术
SCNN1B基因位于染色体16p12.2-p12.1，编码上皮钠通道(ENaC)的β亚单位，其由640个氨基酸组成，大小约为72659Da，与α及Y亚单位共同组成一复合体而行使功能。SCNN1B基因与多种疾病相关。有越来越多的证据认为ENaC在癌症中异常表达。Dalgin等发现了SCNN1B在肾透明细胞癌中发生甲基化的现象，而Jacinto则发现对结肠癌细胞株HCT1 16行DNMT1和DNMT3B敲除后，SCNN1B甲基化程度明显降低。说明SCNN1B在肿瘤发生发展过程中的发挥它应有的作用。
1994年Shimkets等对Liddle所报道的家系成员进行人类上皮细胞钠通道(thehuman epithelial sodium channels，hENaC)检测，在国际上首次报道该家系的Liddle综合征由βENaC突变引起。截至目前为止，文献综述分析了72个家系中报道的31个突变能诱导Liddle综合征的发生，其中国内文献报道的基因突变主要发生在SCNN1B和SCNN1G基因上，SCNN1A基因未有报道。
另外越来越多的证据显示SCNN1B、SCNN1G基因变异可致遗传性的高血压或低血压,且对血压的影响存在着种族异质性。ENac具有3个亚单位a、β和γ，研究证实该三个亚基分别由SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因编码，SCNN1A基因位于染色体12p13.31，SCNN1B和SCNN1G基因位于染色体16p12.2。3个亚单位的共同保守区域为羧基末端613～623密码子，因含有丰富的脯氨酸残基，简称PY基序(molif)，目前报道的与原发性高血压相关的SCNN1B基因的变异位点均位于C端PPPxYxxL结构域附近。前已经报道的基因上的突变位点，都直接影响了该片段氨基酸的改变，或者是其他位点发生无义突变，导致该PY基序的缺失，从而引起ENaC发生改变，导致肾脏远曲小管对钠、水重吸收增强，引起血压的变化。
综上所述，SCNN1B基因和多种疾病相关，对于SCNN1B基因多态性(SNP)的研究有利于了解疾病的发生，发展机理和有效治疗。
SNP(singlenucleotidepolymorphism,SNP，即单核苷酸多态性)是1996年由美国麻省理工学院的人类基因组研究中心学者Lander提出的一类分子遗传标记，主要是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP表现出的多态性仅涉及到单个碱基的变异，表现是有转换、颠换、***和缺失等。单核苷酸多态性为第三代遗传标志，人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。
SNP赋予个体对环境暴露、药物治疗等的不同反应，从而产生不同的表型，因此SNP可能是导致个体疾病发生发展差异的重要遗传基础。利用疾病易感的SNP谱诊断疾病，具有快速、灵敏、准确等特点，因而应用前景广阔。近年来，利用SNP诊断疾病的发生发展已成为临床和科研工作者的研究热点。
发明内容
本发明通过对高血压病人的SCNN1B基因检测，意外发现：高血压患者血样中一些样本SCNN1B基因c.1270+54C>A和c.1466+113G>C变异，说明该变异可能和高血压有关系。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异(千人基因组：无，ESP6500：无，ExAC：无)。在发现此变异之前，现有数据库中均未有报道病症相关家系携带有该变异，数据库包括但不限于中国各地区人群。查询数据库发现该位置的氨基酸在脊椎动物中保守性好。查询ClinVar数据库、HGMD及文献检索未发现该变异与疾病相关的文献报导。
本发明的目的是针对上述发现，提出一种检测新SNP的方法。
本发明的第二个目的是提供所述与高血压有关的新SNP位点。
本发明的第三个目的是提供一种检测SNP位点基因型的生物制剂。
本发明的第四个目的是提供检测新突变SNP的检测试剂盒。
发明人通过分离和研究基因组DNA中的单核苷酸多态性，发现新SNP，并研制出可便于临床应用的检测新SNP的诊断试剂盒，为临床疾病的筛查和诊断提供数据支持。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
首先提供了一种SCNN1B基因的新突变，所述新突变包括以下SNP位点：第8内含子和第11内含子的两个突变，具体信息如表1所示。
表1：参照NG_011908得到如下信息
基因 内含子 位置 参考位点 具体信息
SCNN1B 8 78640 C/A NM_000336:EXON8:c.1270+54C>A
SCNN1B 11 81611 G/C NM_000336:EXON11:c.1466+113G>C
本发明提供了表1所述的新突变SNP位点在SCNN1B基因的全部序列检测中都没有被报导过。
一种检测基因SCNN1B的新突变SNP的生物制剂，包括用于扩增表1所述SNP位点的对，或是包括用于扩增表1所述SNP位点的寡核苷酸对和限制性内切酶。
在一优选实施例中本发明选用如SEQ ID NO：1-4所示的2个SNP位点寡核苷酸对。本发明选用的引物对特异性强，扩增效果好。
本发明还提供了一种DNA分子，其碱基序列包含在SCNN1B基因第8内含子的78640位点发生突变，或其碱基序列包含在SCNN1B基因第11内含子的81611位点发生突变。
进一步的，所述SCNN1B基因第8内含子的78640位点发生c.1270+54C>A突变。所述SCNN1B基因第11内含子的81611位点发生c.1466+113G>C突变。
一种用于检测高血压中SCNN1B基因突变的寡核苷酸，包含检测SCNN1B基因第8内含子突变的引物序列，或检测SCNN1B基因第11内含子位点突变的引物序列.
进一步的，检测SCNN1B基因第8内含子位点突变的引物序列为SEQ ID NO.1和2,或检测SCNN1B基因第11内含子位点突变的引物序列的引物序列为SEQ ID NO.3和SEQ IDNO.4。
本发明还一种检测基因SCNN1B的突变的试剂盒，其包括表1所述SNP位点寡核苷酸的试剂。具体的，其包括一种或多种引物或探针，用于特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变或SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C的突变是否存在。
进一步的，特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变的引物选自SEQ ID NO.1和2；或检测SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>CSEQ突变的引物选自ID NO.3和SEQ ID NO.4。
进一步的，所述试剂盒还包括限制性内切酶。更进一步的，还包括dNTPs、Taq酶、Mg2+和PCR反应缓冲液。
本发明还提供了一种用于确定患者是否患有高血压的试剂盒，其包括一种或多种引物或探针，用于特异性检测SCNN1B基因第8内含子内含子的78640位点c.1270+54C>A突变或SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C的突变是否存在。
进一步的，特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变的引物选自SEQ ID NO.1和2；或检测SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C突变的引物选自SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4。
本发明有益效果：本发明研究了新SNP突变在SCNN1B基因中的发生率，确立了与高血压有关的两个新的突变位点，分别是SCNN1B基因c.1270+54C>A和c.1466+113G>C变异。因此，本发明通过SNP基因型检测制剂和检测试剂盒的研制和应用，可使得SNP检测更加方便易行，为临床医生快速准确掌握患者病情，为临床治疗，效果评价奠定基础，并为发现具有潜在治疗价值的新型小分子药物靶标提供帮助。
附图说明
图1：显示样本50130，50141，50145在c.1270+54C>A位置的突变情况，3个样本都C部分变为了A即c.1270+54C>C/A。
图2：显示样本50130，50141，50145在c.1466+113G位置的突变情况，其中50130样本没有突变c.1466+113G>G；50141样本G完全变为了C即c.1466+113G>C；50145样本G部分变为了C即c.1466+113G>G/C。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
与高血压相关的SCNN1B基因新突变位点的确立
本发明用于确立SCNN1B基因新突变位点的方案包括：
采集符合标准的血液样本，***收集完整的人口学资料和临床资料；基因型检测：选择高血压患者和正常个体血样，利用外显子测序，找出与SCNN1B标准序列不同，并且在目前LOVD v.3.0数据库中没有报导过的新SNP；对筛选出的新SNP，进一步采用基因分型进行检测，验证其在人群中的分布。
具体来说研究的实验方法主要包括以下几个部分：
1.研究样本的选择
(1)经病理学明确高血压为主要临床表现，所以我们选择高血压病例和正常个体作为本次研究的样本；
(2)采血前未接受过放疗或化疗、无既往肿瘤病史；
2.用试剂盒提取外周血基因组DNA，按常规方法操作。通常能得到20-50ng/ulDNA，纯度OD260/OD280)在1.6-2.0。
3.全外显子Sanger测序检测
(1)提取全基因组DNA样本；
(2)设计全外显子检测引物；
(3)Sanger测序检测并Mutation Surveyor软件比较所测得序列和NCBI上正常序列的差异。
(4)与目前LOVD v.3.0数据库进行比对，发现SCNN1B基因c.1270+54C>A和c.1466+113G>C变异是没有报导过的新SNP。
4.新发现的单个SNP的基因分型
(1)提取受试者DNA样本；
(2)设计单个SNP的特异性扩增寡核苷酸；
(3)进行PCR反应，回收产物进行测序；
(4)Mutation Surveyor软件比较所测得序列和NCBI上正常序列的突变类型。
5.检测试剂盒制备方法
筛选出的特异性SNP并制备检测新SNP的检测试剂盒，其包括检测位于NM_000336:EXON8:c.1270+54C>A和NM_000336:EXON11:c.1466+113G>C的SNP位点基因型的试剂，检测试剂盒还可以包括这些SNP的特异性扩增寡核苷酸对，以及Taq酶、dNTPs等试剂。
利用本发明人制备的试剂盒检测待筛查的SNP位点情况。具体包括测定受试者血标本DNA中上述SNP的特异性扩增引物和其他检测试剂，为临床医生快速准确掌握患者的疾病状态和病情严重程度，及时采取更具个性化的防治方案提供支持。
实施例1样品的收集和样品资料的整理
按如下的样本选择标准，选择高血压病例的样本和正常个体的样本。
(1)高血压病例：经病理学明确高血压为主要临床表现；
(2)正常个体：临床表现无高血压；
(3)采血前无论高血压病例还是正常个体均未接受过放疗或化疗、无既往肿瘤病史；
(4)采集这些样本的人口学资料和临床资料等情况。
实施例2外周血DNA的提取和纯化
抽提实施例1中的高血压病例样本血液和正常个体血液中的组织DNA，包括如下步骤：
1)抽取300μl血液加入900μl红细胞裂解液，颠倒混匀，室温放置5分钟，期间再颠倒混匀几次。12，000rpm离心1min，吸去上清，留下白细胞沉淀，加200μl缓冲液GA，振荡至彻底混匀。
2)加入20μl蛋白酶K溶液，混匀。
3)加入200μl缓冲液GB，充分颠倒混匀，70℃放置10分钟，溶液应变清亮，简短离心以去除管盖内壁的水珠。
4)加入200μl无水乙醇，充分振荡混匀15秒，此时可能会出现絮状沉淀，简短离心以去除管盖内壁的水珠。
5)将上一步所得溶液和絮状沉淀都加入一个吸附柱CB3中(吸附柱放入收集管中)，12，000rpm离心30秒，倒掉废液，将吸附柱CB3放回收集管中。6)向吸附柱CB3中加入500μl缓冲液GD(使用前请先检查是否已加入无水乙醇)，12，000rpm离心30秒，倒掉废液，将吸附柱CB3放入收集管中。7)向吸附柱CB3中加入700μl漂洗液PW(使用前请先检查是否已加入无水乙醇)，12，000rpm离心30秒，倒掉废液，将吸附柱CB3放入收集管中。8)向吸附柱CB3中加入500μl漂洗液PW，12，000rpm离心30秒，倒掉废液。
9)将吸附柱CB3放回收集管中，12，000rpm离心2分钟，倒掉废液。将吸附柱CB3置于室温放置数分钟，以彻底晾干吸附材料中残余的漂洗液。10)将吸附柱CB3转入一个干净的离心管中，向吸附膜的中间部位悬空滴加100μl洗脱缓冲液TE，室温放置2-5分钟，12，000rpm离心2分钟，将溶液收集到离心管中。
实施例3DNA的扩增和测序
1)试剂配置：按检测人份数配置检测体系PCR反应液各Xμl，每人份18μl分装：
X＝18μl反应液×(n份标本+1份阳性对照+1份阴性对照+1份空白对照)n为检测标本数。
2)加样：加入检测体系PCR反应液中2μl DNA；阳性对照和阴性对照直接加2μl阳性对照品和阴性对照品；空白对照加2μl生理盐水或不加任何物质。
3)扩增：检测在常规PCR仪上进行，可用仪器包括ABI veriti(美国AppliedBiosystems公司)等。反应条件如下：
Figure BDA0003386409530000071
PCR扩增体系试剂配制方法如下：
Figure BDA0003386409530000072
Figure BDA0003386409530000081
其中，引物序列为：
Figure BDA0003386409530000082
4)电泳：1.5％琼脂糖凝胶电泳，110V，35min，凝胶成像***观察。
5)Sanger测序：
取PCR产物与2μl纯化体系。按照以下程序进行纯化：
Figure BDA0003386409530000083
将1μl纯化产物分别与上、下测序引物按照如下体系进行混合：
Figure BDA0003386409530000084
测序反应程序：
Figure BDA0003386409530000085
Figure BDA0003386409530000091
沉淀环节：
向完成测序反应的产物中加入2μl 125mmol的EDTA，静置5min；加入15μl无水乙醇，漩涡混匀；3700rpm离心30min；倒置离心15sec，加入50ml70％乙醇，漩涡混匀；3700rpm离心15min；倒置离心15sec，置于95℃金属浴上；加入10μl CBL后进行变性5min，最后-20℃2min上测序仪(ABI3730)测序。
6)结果判断：分别将测序结果与SCNN1B NG_011908参考序列进行比对，根据实际突变情况,进行分型。
实施例4样本检测结果分析
样本1(高血压病例)，经基因测序为c.1270+54C>A的突变。
样本2(高血压病例)，经基因测序为c.1466+113G>C的突变。
样本3(高血压病例)，经基因测序在c.1270+54C>A和c.1466+113G>C位点上均发生突变。
样本4(正常样本)，经基因测序c.1270+54C>A和c.1466+113G>C位点上均未检测到突变。
根据实施例1至3的方法和试剂，经样本1至样本4的分析，进一步证明，新发现的SCNN1B基因的两个突变位点(c.1270+54C>A和c.1466+113G>C)与高血压有相关性。且利用本发明所述的序列1至序列4的两组引物序列，可以有效的检测出高血压病人的SCNN1B基因突变情况。
实施例5用于检测SCNN1B基因新SNP的试剂盒的制作
基于实施例3得到的寡核苷酸对，组装本发明所述的用于检测SCNN1B基因新SNP的试剂盒，所述试剂盒包括用于扩增所述2个SNP位点的特异性寡核苷酸，即序列1、序列2、序列3和序列4，所述试剂盒还可以有相应PCR技术所需的常用试剂，如：dNTPs，MgCl2，双蒸水，Taq酶等，这些常用试剂都是本领域技术人员熟知的，另外还可以有标准品和对照(如确定基因型的标准品和空白对照等)。此试剂盒的价值在于只需要外周血而不需要其他组织样品，通过最精简和特异的引物对检测SNP，再通过SNP谱辅助判断新SNP的基因分型，不仅稳定，检测方便，且精确，大大提高疾病诊断的敏感性和特异性，因此将此试剂盒投入实践，可以帮助指导诊断和更有效的个体化治疗。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 长沙艾迪康医学检验实验室有限公司
<120> 检测与高血压相关基因SCNN1B突变的寡核苷酸和其应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gcagccagtc atctcacca 19
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ctgcctcctc ctctatggtc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gtccttcctc ccctagaaca 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
tctctcactc ctagtgcctc 20

Claims (10)

1.一种DNA分子，其特征在于，所述DNA分子的碱基序列包含在SCNN1B基因第8内含子的78640位点发生突变，或其碱基序列包含在SCNN1B基因第11内含子的81611位点发生突变。
2.根据权利要求1所述的DNA分子，其特征在于，SCNN1B基因第8内含子的78640位点发生c.1270+54C>A突变。
3.根据权利要求1所述的DNA分子，其特征在于，SCNN1B基因第11内含子的81611位点发生c.1466+113G>C突变。
4.一种用于检测高血压中SCNN1B基因突变的寡核苷酸，其特征在于，包含检测SCNN1B基因第8内含子突变的引物序列，或检测SCNN1B基因第11内含子位点突变的引物序列。
5.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其特征在于，检测SCNN1B基因第8内含子位点突变的引物序列为SEQ ID NO.1和2,或检测SCNN1B基因第11内含子位点突变的引物序列的引物序列为SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4。
6.一种检测基因SCNN1B的突变的试剂盒，其特征在于，其包括一种或多种引物或探针，用于特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变或SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C的突变是否存在。
7.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变的引物选自SEQ ID NO.1和2；或
检测SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>CSEQ突变的引物选自ID NO.3和SEQ ID NO.4。
8.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括dNTPs、Taq酶、Mg2+和PCR反应缓冲液。
9.一种用于确定患者是否患有高血压的试剂盒，其特征在于，其包括一种或多种引物或探针，用于特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变或SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C的突变是否存在。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，特异性检测SCNN1B基因第8内含子的78640位点c.1270+54C>A突变的引物选自SEQ ID NO.1和2；
或检测SCNN1B基因第11内含子的81611位点c.1466+113G>C突变的引物选自SEQ IDNO.3和SEQ ID NO.4。
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