CN113929639B - 一类以gstp1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一类以gstp1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，包含结构如式I所示的化合物，其中，n＝1‑3；当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，选自苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，选自C1～4直链烷基的二甲氨基、C1～4直链烷基的二乙氨基、C1～4直链烷基的吗啉基、C1～4直链烷基的哌啶基或C1～4直链烷基的吡咯烷基；或，R1和R2与N原子构成环状结构的吗啉或哌啶基。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物及其制备方法与应用，具体涉及一类以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用，该化合物是将已知化合物NBDHEX结构中的羟基，与丁二酸酐反应引入羧基，然后通过酯化反应引入带有不同取代基团的胺，得到一类具有抗肿瘤作用的化合物。
背景技术
谷胱甘肽巯基转移酶(GSTs)属于Ⅱ项代谢酶，是一种非常重要的外源性化学物代谢酶，与多种肿瘤的发生、发展密切相关，在细胞解毒过程中发挥重要作用。GSTs是一个巨大的超级基因家族，主要包括细胞质家族、线粒体家族和微粒体家族，其中，细胞质家族最为复杂，它和人类疾病的关系最为密切。细胞质家族主要包括α、π、μ、θ、κ、ω、δ七个亚型。
GSTP1(GSTπ)具有多种生物功能，在肿瘤细胞中经常过度表达，例如人结肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肝癌、黑色素瘤和骨肉瘤等，但在正常细胞中含量却较低。因此靶向GSTP1的药物既要在肿瘤细胞内发挥重要的作用，又要对正常细胞的毒副作用最低。许多外源化学物在生物转化反应中极易形成活性中间产物，它们能够与细胞生物大分子重要成分发生共价结合对机体造成损害。GSTP1能够催化谷胱甘肽(GSH)的巯基与各种体内外来源的亲电化合物结合,形成极性较大的复合物，而多药耐药蛋白(MRP)和P-糖蛋白(P-gp)可以将这些复合物等泵出体外，从而实现GSTP1的解毒作用。与此同时，大多数化疗药物也可被GSTP1催化与GSH结合形成复合物，被多药耐药蛋白泵出体外，使药物在体内作用时间变短，不能有效发挥抗肿瘤作用，导致临床上发生严重的肿瘤细胞多药耐药。c-jun氨基末端激酶(JNK)在细胞周期、生殖、凋亡和细胞应激等多种生理和病理过程中起重要作用。在非应激状态下，GSTP1以单体形式和JNK通过蛋白-蛋白相互作用形成复合物，使JNK失去活性，从而使肿瘤细胞免于凋亡。在应激状态下，GSTP1和JNK分离形成同源二聚体，JNK能够介导c-jun蛋白磷酸化激活细胞凋亡通路，但当GSTP1表达增加时会抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞产生耐药性。抑制GSTP1可以有效促进肿瘤细胞凋亡，因此GSTP1已成为研究抗肿瘤药物的靶点之一。
目前，GSTP1抑制剂主要有利尿酸(EA)类似物、GSH-结合物、GSH类似物和NBDHEX(6-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio)hexanol)及其类似物等。NBDHEX是2005年意大利杜维嘉大学报道的一种GSTP1抑制剂，结构如下式中的(2)所示，其衍生物的结构如(3)所示，对黑色素瘤和骨肉瘤都具有较强的抗肿瘤活性。由于对GSTM2亚型的选择性较高，因此对肿瘤细胞的靶向性较低，而且水溶性差也阻碍了对其做深入的研究。GSTM2蛋白在许多非癌组织中表达，而GSTP1在许多实体瘤中有高水平表达，能够促进几种抗肿瘤药物与谷胱甘肽的结合，使得抗癌药物从细胞中***，进而产生耐药性。抑制GSTP1蛋白可有效激活JNK通路，促进肿瘤细胞凋亡。
其中，n＝1、2、3。
发明内容
发明目的：本发明的目的是利用已知化合物NBDHEX结构中的羟基，与环烷基二酸酐反应引入羧基，然后通过酯化反应引入带有不同取代基团的胺，得到一类具有抗肿瘤作用的化合物，以期获得高效低毒的药物；本发明的另一个目的是提供这些化合物的制备方法，同时公开它们作为GSTP1抑制剂在制备治疗肺癌、黑色素瘤、骨肉瘤的药物中的应用。
技术方案：本发明所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，包含结构如式I所示的化合物：
其中，式I中，n＝1-3；
当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，可以是苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基可以在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，可以是C1～4直链烷基的二甲氨基、C1～4直链烷基的二乙氨基、C1～4直链烷基的吗啉基、C1～4直链烷基的哌啶基或C1～4直链烷基的吡咯烷基；
或，R1和R2可以与N原子构成环状结构的吗啉或哌啶基。
优选的，所述以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自下述化合物4a-4t：
表1.代表性化合物4a-4t的结构
所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包含如下步骤：
TBTU代表缩合剂四氟硼酸-2-(1氢-苯***-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿铵，Et3N代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体采用如下步骤：
将化合物3和TBTU溶于无水DMF中，在室温下搅拌，加入Et3N，再加入不同取代的仲胺，反应液于30-40℃下搅拌1-3h，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，得到黄色或棕色固体产物，其中化合物4o和4r为油状物。
进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，化合物3的制备按如下反应式进行：
式III中，n＝1-3；DMAP代表4-二甲氨基吡啶，DCM代表CH2Cl2。
进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，化合物2、3的制备方法具体采用如下步骤：
1)化合物2的合成(根据美国专利：US8796317)：将化合物1名称为4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂恶二唑溶解于中性的乙醇和磷酸钾的缓冲溶液中，室温搅拌5-15min，加入6-巯基-1-己醇，室温反应20-28h，并用KOH调节，使反应保持中性；反应结束后加入3-溴丙酮酸，以消耗未反应的6-巯基-1-己醇，搅拌1-2h后过滤，滤饼用水洗涤，得到深黄色固体化合物2；
2)化合物3的合成(参考发明专利申请号:201811396573.5)：将2溶于CH2Cl2中，加入环烷基二酸酐和DMAP，40-50℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得黄色产物3，洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
药物组合物，包含式I或化合物4a-4t中任意一项以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐。
所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在GSTP1抑制剂中的应用。
所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在GSTM2抑制剂中的应用。
所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、黑色素瘤、骨肉瘤的药物中的应用。
有益效果：本发明利用已知化合物NBDHEX结构中的羟基，与环烷基二酸酐反应引入羧基，然后通过酯化反应引入带有不同取代基团的胺，得到一类具有抗肿瘤作用的新型化合物。通过对谷胱甘肽转移酶选择性抑制和体外抗肿瘤活性试验表明，本发明所述的化合物对一些肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可用于制备药物。
具体实施方式
化合物2的合成根据美国专利：US8796317，化合物3的合成参考发明专利，申请号:201811396573.5。反应物1购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。按本发明方法制备的化合物经核磁氢谱和碳谱及高分辨质谱确定了化合物的分子结构。
实施例1
(一)、化合物2(NBDHEX)和3的制备
(1)化合物2的制备
将4.0g(20mmol)化合物1(4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂恶二唑)溶解于pH为7.0的乙醇和磷酸钾的缓冲溶液中，室温搅拌10min，然后加入10.7g(40mmol)6-巯基-1-己醇，混合液室温反应24h，并用1M KOH调节，使溶液保持中性。反应结束后加入5.0g(30mmol)3-溴丙酮酸，搅拌1h后过滤,滤饼用水洗涤(20mL×3)，得到深黄色固体化合物2。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.88–1.84(m,2H),1.61–1.55(m,4H),1.47–1.42(m,2H).
HRMS(ESI)m/z calcd for C12H15N3O4S[M+Na]+ 320.0675,found 320.0684.
(2)化合物3的制备
将3.0g(10mmol)2溶于CH2Cl2中，加入3g(30mmol)丁二酸酐(n＝1)和3.7g(30mmol)DMAP，45℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得黄色产物3，洗脱液为二氯甲烷:甲醇为10:1混合溶剂。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.62–2.59(m,2H),1.88–1.83(m,2H),1.68–1.64(m,2H),1.59–1.54(m,2H),1.46–1.40(m,2H).
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H19N3O7S[M+Na]+ 420.0836,found 420.0858.
实施例2
(二)、目标化合物的制备
实施例1.化合物4a的制备
将189.6mg(0.5mmol)化合物3和192.7mg(0.6mmol)TBTU溶于10mL无水DMF中，室温搅拌5min，加入65.8mg(0.65mmol)Et3N，继续搅拌2min后，再加入55.9mg(0.6mmol)苯胺，在35℃下反应2h。浓缩反应液，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂(30:1)，得到淡黄色固体164.1mg，产率：69.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.96(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.12(t,J＝7.4Hz,2H),2.59(s,4H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,170.3,149.6,143.1,140.5,139.7,132.8,132.5,129.1,123.4,122.5,119.3,64.3,31.4,31.0,29.2,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25N4O6S[M+H]+ 473.1489,found 473.1498.
实施例2.化合物4b的制备
用2-氟苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得黄色产物，产率71.3％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.40[d,J＝7.9Hz,1H),8.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.08–6.99(m,3H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.76–2.71(m,4H),1.85–1.80(m,2H),1.69–1.65(m,2H),1.57–1.52(m,2H),1.46–1.41(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.8,169.7,153.1(d,J＝241.5Hz),149.1,142.4,141.8,132.4,130.7,126.2,124.5,124.3,121.6,120.3,114.8,64.6,32.0,31.5,29.3,28.4,28.3,27.7,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24FN4O6S[M+H]+ 491.1395,found 491.1388.
实施例3.化合物4c的制备
用2-氯苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得淡黄色产物，产率81.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.52(s,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.43(m,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.33–3.31(m,2H),2.69–2.67(m,2H),2.60(t,J＝6.6Hz,2H),1.76–1.71(m,2H),1.6–1.56(m,2H),1.49–1.46(m,2H),1.40–1.35(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.7,170.7,149.6,143.1,140.5,135.4,132.8,132.5,129.9,127.7,126.6,126.4,126.3,122.6,64.2,31.0,30.9,29.3,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24ClN4O6S[M+H]+ 507.1100,found 507.1120.
实施例4.化合物4d的制备
用2-甲基苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到淡黄色固体，产率62.3％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.31(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),4.04(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(t,J＝7.4Hz,2H),2.64–2.58(m,4H),2.17(s,3H),1.76–1.71(m,2H),1.61–1.56(m,2H),1.50–1.45(m,2H),1.40–1.35(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,170.2,149.6,143.1,140.5,136.8,132.8,132.5,132.0,130.7,126.3,125.4,125.3,122.6,64.2,31.0,30.8,29.5,28.5,28.3,27.8,25.3,18.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27N4O6S[M+H]+ 487.1645,found 487.1649.
实施例5.化合物4e的制备
用2-甲氧基苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到橘黄色固体，产率75.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.12(s,1H),8.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(s,2H),6.84(s,1H),4.02(s,2H),3.81(s,3H),3.33(d,J＝9.9Hz,2H),2.68(s,2H),2.56(s,2H),1.77–1.68(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.40–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,170.5,149.7,149.6,143.1,140.5,132.8,132.5,127.8,124.5,122.5,122.0,120.6,111.5,64.2,56.1,31.331.0,29.4,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27N4O7S[M+H]+ 503.1595,found 503.1590.
实施例6.化合物4f的制备
用3-氯苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到淡黄色固体，产率75.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ10.15(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.56(m,4H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.7,170.7,149.6,143.1,141.1,140.5,133.5,132.7,132.5,130.8,123.1,122.5,118.8,117.6,64.3,31.4,30.9,29.1,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24ClN4O6S[M+Na]+ 507.1100,found 507.1109.
实施例7.化合物4g的制备
用4-氟苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率75.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.14(d,J＝6.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.2Hz,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(s,2H),2.66(s,2H),1.87–1.78(m,2H),1.69–1.62(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.47–1.38(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ173.2,169.7,160.0(d,J＝241.5Hz),149.1,142.4,141.9,133.8,132.4,130.8,121.5,121.4,120.3,115.6,115.4,64.6,31.8,31.6,29.3,28.3,28.2,27.6,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24FN4O6S[M+H]+ 491.1395,found 491.1389.
实施例8.化合物4h的制备
用4-溴苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率70.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ10.10(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),4.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(s,4H),1.74–1.68(m,2H),1.60–1.54(m,2H),1.48–1.42(m,2H),1.39–1.32(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.8,170.5,149.6,143.1,140.5,139.0,132.7,132.5,131.9,122.5,121.2,114.9,64.2,31.4,31.0,29.1,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24BrN4O6S[M+H]+ 533.0576,found 533.0580.
实施例9.化合物4i的制备
用4-甲基苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率83.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.85(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.57(s,4H),2.20(s,3H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,170.0,149.6,143.1,140.5,137.2,132.8,132.5,132.2,129.4,122.5,119.3,64.2,31.3,31.0,29.3,28.5,28.3,27.8,25.3,20.9.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27N4O6S[M+H]+ 487.1645,found 487.1640.
实施例10.化合物4j的制备
用4-甲氧基苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率81.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.81(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.44(m,3H),6.82–6.80(m,2H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.67(s,3H),3.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.57(s,4H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,169.7,155.4,149.6,143.1,140.5,132.9,132.8,132.5,122.5,120.8,114.2,64.2,55.6,31.2,31.0,29.3 28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27N4O7S[M+H]+ 503.1595,found 503.1580.
实施例11.化合物4k的制备
用4-(3-氟甲氧基)苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到淡黄色固体，产率86.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝13.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.14(t,J＝7.7Hz,3H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),1.85–1.80(m,2H),1.68–1.64(m,2H),1.57–1.52(m,2H),1.45–1.40(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ173.3,169.9,149.1,145.0,142.4,141.9,136.6,132.4,130.8,121.6,121.2(d,J＝255.0Hz),120.8,120.3,64.7,31.8,31.5,29.2,28.3,28.2,27.6,25.31.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H24F3N4O7S[M+H]+ 557.1312,found 557.1311.
实施例12.化合物4l的制备
用3,4-二甲氧基苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率84.8％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ9.80(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(s,4H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.56(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,169.8,149.6,148.9,145.0,143.1,140.5,133.4,132.7,132.5,122.5,112.4,111.1,104.5,64.2,56.1,55.7,31.3,31.0,29.2,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H29N4O8S[M+H]+ 533.1701,found 533.1709.
实施例13.化合物4m的制备
用3-氯-4-氟苯胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率86.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ10.19(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.86(m,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.37(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.59(s,4H),1.74–1.69(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.38–1.33(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.8,170.6,154.1(d,J＝241.5Hz),149.6,143.1,140.6,136.9,132.8,132.5,122.5,120.6,119.5,117.4,117.3,64.3,31.3,31.0,29.1,28.5,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H23ClFN4O6S[M+H]+ 525.1005,found 525.0851.
实施例14.化合物4n的制备
用3-二甲氨基丙胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率79.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.37–3.35(m,4H),3.11(q,J＝6.4Hz,2H),2.99–2.97(m,2H),2.69(s,6H),2.36(t,J＝6.9Hz,2H),1.80–1.74(m,4H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,171.5,149.7,143.2,140.5,132.9,132.6,122.7,64.2,54.8,42.5,36.1,31.1,31.3,29.4,28.5,28.3,27.8,25.3,24.7.
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H32N5O6S[M+H]+ 483.2096,found 483.2090.
实施例15.化合物4o的制备
用3-二乙氨基丙胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色油状液体，产率52.3％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(t,J＝7.4Hz,2H),3.13(q,J＝6.3Hz,2H),3.07(q,J＝7.1Hz,4H),3.00(t,J＝8.1Hz,2H),2.37(t,J＝9.8Hz,2H),1.81–1.74(m,4H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.40–1.35(m,2H),1.22(t,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,171.4,149.6,143.1,140.5,132.8,132.5,122.7,64.2,55.4,48.8,46.5,36.3,31.1,30.3,29.4,28.4,28.3,27.8,25.3,23.8,8.9.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H34N5O6S[M+H]+ 510.2381,found 510.2379.
实施例16.化合物4p的制备
用2-二甲氨基乙胺替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到棕色固体，产率73.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.32-8.31(m,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),3.41–3.38(m,2H),3.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(s,6H),2.52–2.51(m,2H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),1.79–1.74(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.39–1.34(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,171.8,149.6,143.1,140.5,132.8,132.5,122.7,64.2,56.2,42.7,34.3,31.0,30.4,29.3,28.4,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H30N5O6S[M+H]+ 468.1911,found 468.1900.
实施例17.化合物4q的制备
用4-(2-氨乙基)吗啉替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到棕色固体，产率73.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.54(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(t,J＝7.4Hz,2H),3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.34–2.32(m,6H),2.30(t,J＝6.9Hz,2H),1.79–1.74(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.40–1.35(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,171.0,149.6,143.1,140.5,132.8,132.6,122.6,66.6,64.1,57.9,53.8,36.4,31.0,30.3,29.5,28.4,28.3,27.8,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H32N5O7S[M+H]+ 510.2017,found 510.2013.
实施例18.化合物4r的制备
用1-(2-氨乙基)吡咯烷替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色油状体，产率51.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(t,J＝5.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.40–3.34(m,8H),3.14(t,J＝5.8Hz,2H),2.52–2.51(m,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),1.91(s,4H),1.79–1.74(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.40–1.35(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ172.9,171.8,149.7,143.1,140.5,132.8,132.6,122.7,64.2,53.6,53.5,35.6,31.0,30.4,29.3,28.4,28.3,27.8,25.3,23.1.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H32N5O6[M+H]+ 494.2068,found 494.2073.
实施例19.化合物4s的制备
用吗啉替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到淡黄色固体，产率76.8％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.56(t,J＝4.7Hz,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,2H),3.44(t,J＝4.6Hz,2H),3.40(t,J＝4.7Hz,2H),3.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.55(m,2H),2.49–2.47(m,2H),1.79–1.74(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.40–1.35(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ173.0,170.0,149.6,143.1,140.5,132.8,132.6,122.6,66.5,64.1,45.6,42.0,31.0,29.3,28.4,28.3,27.8,27.7,25.3.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H27N4O7S[M+H]+ 467.1595,found 467.1593.
实施例20.化合物4t的制备
用哌啶替代苯胺参照实施例1所述方法制备，得到黄色固体，产率77.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO–d6):δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(t,J＝5.5Hz,4H),3.35–3.33(m,2H),2.54–2.52(m,2H),2.47–2.45(m,2H),1.79–1.74(m,2H),1.60–1.54(m,4H),1.51–1.46(m,4H),1.40–1.35(m,4H)；13C NMR(150MHz,DMSO–d6):δ173.0,169.3,149.6,143.1,140.5,132.8,132.5,122.6,64.1,46.1,42.5,31.0,29.4,28.5,28.3,27.8,27.7,26.4,25.8,25.3,24.5.
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H29N4O6S[M+H]+ 465.1802,found 465.1809.
(三)、化合物对GSTP1和GSTM2抑制的检测
实验方法：通过谷胱甘肽-S转移酶试剂盒检测化合物4a-4t对GSTP1和GSTM2的抑制作用。
第一部分是酶促反应。取30μL基质液(A工作液与1mmol/L GSH标准品溶液以1:1混合而成)加入到96孔板内，分别设测定组和对照组。待测的化合物4n,4o,4p和4r用蒸馏水配制成贮液，其余化合物用DMSO溶液配制成贮液，临用前用蒸馏水稀释成一系列浓度，其中DMSO的终浓度不超过4‰(下面实验类同)。使不同浓度的化合物分别与20nM GSTP1蛋白和5nM GSTM2蛋白混合，总体积为10μL的蛋白和化合物混合液先加入到测定组中，37℃水浴10min后再将蛋白和化合物的混合液加入到对照组中。
第二部分是显色反应。在对照组、测定组、空白组和标准组中分别加入200μL的C工作液和50μL的D工作液备用，空白组加200μL B工作液，标准组加200μL 20μmol/L GSH标准品溶液。室温放置15min，用酶标仪在412nm处检测各组吸光度值。
GST活力计算公式：
利用上式计算出各浓度下GST的活力，并计算抑制率，做浓度-抑制率曲线计算IC50值。化合物2和NBDHEX为阳性对照。观察化合物在不同浓度下对谷胱甘肽转移酶GSTP1和GSTM2抑制情况，结果见表2。
表2.化合物对GSTP1和GSTM2的抑制
根据表2数据可见，虽然化合物2和NBDHEX对GSTP1具有良好的抑制作用，但是对GSTM2的抑制作用更强。相比母体化合物NBDHEX，本发明中多氨基团的引入使得部分化合物在对GSTP1抑制作用提高的同时，对GSTM2抑制作用明显降低，其中大部分含有脂肪环的多氨化合物比含有芳香环的多氨化合物对GSTP1抑制的效果更好。值得注意的是，所有代表性化合物对GSTM2的抑制作用都低于NBDHEX。其中活性最好的两个化合物4n和4s，它们对GSTP1的IC50值分别为0.16μM和0.33μM，但对GSTM2的抑制作用分别低于NBDHEX 4.5倍和8.5倍。NBDHEX对GSTM2蛋白的选择性是GSTP1的73倍，而化合物4n和4s对GSTM2蛋白的选择性分别是GSTP1的1.8倍和1.9倍。
(四)、化合物体外细胞毒活性测试
实验方法：采用MTT方法对本发明的代表性化合物进行了细胞毒活性测试。取对数生长期的细胞计数，接种于96孔培养板内，每孔约8000-10000个细胞。培养过夜，待细胞贴壁后进行给药，分别设给药组和对照组。待测的化合物4n、4o、4p和4r用无菌水配制成贮液，其余化合物用DMSO溶液配制成贮液，临用前用细胞培养基稀释成一系列浓度，其中DMSO的终浓度不超过4‰(下面实验类同)。每个浓度设3个复孔。加药后培养72h，加20μL浓度为5mg/mL的MTT，37℃孵育4h，弃去上清，加入150μL的DMSO溶解。用酶标仪在490纳米波长下测定每孔的OD值，并计算抑制率，做浓度-抑制率曲线计算IC50值。
测试了化合物4a-4t对肺癌细胞A549、黑色素瘤细胞B16、骨肉瘤细胞143b、骨肉瘤细胞HOS和人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的体外抗增殖活性，化合物2和NBDHEX作为阳性对照。观察化合物在不同浓度下对肿瘤细胞生长的抑制情况，计算抑制率及其IC50值来评价药物的细胞毒活性，结果见表3。
表3.化合物的细胞毒活性
由表3数据可见，虽然化合物2和NBDHEX对肿瘤细胞具有良好的细胞毒性作用，但其对正常细胞的毒性也较大。化合物4a-4t对四种癌细胞A549、B16、143b和HOS均具有较强的抗肿瘤活性，但对正常细胞的细胞毒性都低于化合物2和NBDHEX。其中抗肿瘤活性最好的两个化合物4n和4s的IC50值在0.82-1.85μM之间，它们对正常细胞的毒性分别低于NBDHEX3.2倍和10.7倍。表3数据表明多氨基团的引入使部分化合物较NBDHEX抗肿瘤活性提高的同时，对正常细胞的毒性明显降低，其中含有脂肪环的多氨化合物比含有芳香环的多氨化合物的抗肿瘤活性更好。
Claims (10)
1.一种以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包含结构如式I所示的化合物：
其中，n＝1-3；
当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，选自苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，选自C1～4直链烷基的二甲氨基、C1～4直链烷基的二乙氨基、C1～4直链烷基的吗啉基、C1～4直链烷基的哌啶基或C1～4直链烷基的吡咯烷基；
或，R1和R2与N原子构成环状结构的吗啉或哌啶基。
2.根据权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述化合物4a-4t：
3.一种权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
TBTU代表缩合剂四氟硼酸-2-(1氢-苯***-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿铵，Et3N代表三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体采用如下步骤：
将化合物3和TBTU溶于无水DMF中，在室温下搅拌，加入Et3N，再加入不同取代的仲胺，反应液于30-40℃下搅拌1-3h，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，得到黄色或棕色固体产物或油状物。
5.根据权利要求3所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，化合物3的制备按如下反应式进行：
其中，n＝1-3；DMAP代表4-二甲氨基吡啶，DCM代表CH2Cl2。
6.根据权利要求5所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体采用如下步骤：
化合物3的合成：将2溶于CH2Cl2中，加入环烷基二酸酐和DMAP，40-50℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得黄色产物3，洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-2中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备GSTP1抑制剂中的应用。
9.如权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备GSTM2抑制剂中的应用。
10.如权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、黑色素瘤、骨肉瘤的药物中的应用。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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