CN113924120A - 增强一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种增强有需要的个体中的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的方法，该方法可包括向有需要的个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的。在另一方面，提供了一种通过防止与自噬损失相关的退行性变过程来克服一种或多种合成代谢氨基酸的一种或多种负性效应的方法，该方法可包括向有需要的个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的。

Description

增强一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的组合物和 方法
背景技术
本公开整体涉及使用一种或多种自噬诱发化合物来增强一种或多种合成代谢氨基酸(诸如亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺或瓜氨酸)的效应的组合物和方法。更具体地，本公开涉及施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，尽管一种或多种合成代谢氨基酸对自噬有任何负性效应。该组合物可同时促进蛋白质合成和受损细胞物质的去除。施用的接收者可以是：危重患者，例如重症监护病房(ICU)中的患者；老龄患者，例如老年个体；患有肌肉减少症或虚弱的患者；或患有慢性肾病(例如，由透析引起的氨基酸损失)和/或急性肾损伤的个体。
由于重症监护医学的重大进步，危重患者通常会在过去致命的急性病症中存活下来。然而，在此初始阶段存活下来并进入严重疾病的慢性阶段的这些患者中，死亡率仍然很高。死亡率通常因未解决的多器官衰竭、急性肾损伤及衰竭、危重病性肌病或不太严重形式的肌无力所致。已引入治疗来改善肌肉肌病和肌无力，诸如静脉输入营养液、生长激素或雄激素，但由于这些干预意外地增加器官衰竭和死亡的风险而失败。此外，对创伤和外科手术患者的营养支持实际上可能有不利影响。
仍然缺乏为危重患者提供适当治疗和充足营养的有效措施。
此外，与年龄相关的肌肉质量损失和功能降低在所有个体中都是不可避免的；然而其进展主要取决于遗传和环境因素，诸如体力活动和营养摄入。肌肉减少症已被定义这样一个点，在该点处与年龄相关的肌肉质量损失和功能丧失使患者变得衰弱并影响生活质量。相比之下，虚弱是与年龄相关身体功能下降的另一种分类，其特性在于低肌肉力量和低肌肉功能而不是肌肉质量。针对处于病理活动状态的个体使用将老年人群分级的截止值，根据低肌肉质量和低肌肉功能对肌肉减少症进行临床定义。肌肉减少症预测未来的残疾和死亡，并且于2016年被指定为官方ICD-10疾病编码(Anker等人，2016年)。
发明内容
细胞质蛋白质的降解由被称为巨自噬(也简称为自噬)的细胞过程介导。自噬过程也涉及炎症应答并且促进细菌的免疫***破坏。自噬构成主要的溶酶体降解途径，从而造成再循环受损和潜在的有害细胞物质，诸如受损的线粒体。值得注意的是，自噬抵消细胞死亡并且延长各种老龄模型中的寿命。
如本文稍后所详述，本发明人发现已知通过mTOR途径参与肌肉骨骼合成代谢的一些氨基酸(例如精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸)和/或合成代谢支链氨基酸(例如亮氨酸和异亮氨酸)减少了基础自噬。然而，本发明人发现，自噬诱发化合物诸如百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′--二甲氧基查耳酮及其混合物可强烈诱发自噬，并且因此可抵消合成代谢氨基酸对自噬的任何负性影响，包括肌肉和神经肌肉退行性变以及肌肉质量和功能的丧失。
因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种增强有需要的个体中的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的方法。该方法包括向个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。
在一个实施方案中，一种或多种合成代谢氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸及其混合物。一种或多种合成代谢氨基酸可以有效激活个体中的mTOR的量包含亮氨酸、谷氨酰胺或精氨酸中的至少一种。
在一个实施方案中，一种或多种自噬诱发化合物选自百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′-二甲氧基查耳酮及其混合物。
在一个实施方案中，组合物在骨骼肌中诱发自噬。
在一个实施方案中，个体为老龄个体。
在一个实施方案中，个体患有肌肉减少症或虚弱或者存在发展成肌肉减少症或虚弱的风险。
在一个实施方案中，个体是危重的。
在一个实施方案中，个体患有危重病性肌病或者存在发展成危重病性肌病的风险。
在一个实施方案中，个体患有表现出急性肾衰竭的严重疾病或者存在发展成急性肾衰竭的风险。
在一个实施方案中，个体患有表现出或不表现出肌肉质量或功能的相关损失的慢性肾病。
在一个实施方案中，个体患有继发于慢性疾病诸如癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性心力衰竭(CHF)、急性肾病或慢性肾病(CKD)的恶病质或肌肉消耗。
在一个实施方案中，组合物包含提供一种或多种合成代谢氨基酸的至少一部分和/或一种或多种自噬诱发化合物的至少一部分的蛋白质，该蛋白质选自(i)来自动物来源的蛋白质、(ii)来自植物来源的蛋白质以及(iii)其混合物，优选(a)乳蛋白质、(b)乳清蛋白质、(c)酪蛋白酸盐、(d)胶束酪蛋白、(e)豌豆蛋白质、(f)大豆蛋白质中的一种或多种以及(g)其混合物。在一个具体的非限制性示例中，蛋白质的至少一部分是胶原，即，未水解和/或水解的胶原。
蛋白质可选自(i)游离形式的氨基酸、(ii)未水解蛋白质、(iii)部分水解蛋白质、(iv)充分水解蛋白质以及(v)其混合物。蛋白质可包含长度为2至10个氨基酸的肽。任选地，蛋白质的至少一部分为5％至95％水解的。任选地，蛋白质具有选自以下的配方组成：(i)蛋白质的至少50％具有1kDa至5kDa的分子量，(ii)蛋白质的至少50％具有5kDa至10kDa的分子量，以及(iii)蛋白质的至少50％具有10kDa至20kDa的分子量。
在一个实施方案中，组合物包含碳水化合物源和/或脂肪源。
在一个实施方案中，施用采用选自口服、胃肠内、胃肠外和静脉内注射的至少一种途径。
在一个实施方案中，一种或多种合成代谢氨基酸的总量大约等于或大于组合物中的一种或多种合成代谢氨基酸的总量。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。该组合物可选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、营养药品、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮料及其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备治疗组合物的方法，该方法包括将一种或多种自噬诱发化合物添加到包含一种或多种合成代谢氨基酸的基础组合物中以形成治疗组合物，将一种或多种自噬诱发化合物添加到基础组合物中，这些自噬诱发化合物的量有效地使治疗组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。基础组合物和/或治疗组合物可被配制成通过选自口服、胃肠内、胃肠外和静脉内注射的至少一种途径施用。基础组合物对于自噬诱发可以是负性的(即，组合物总体是负性的)，和/或基础组合物对于自噬诱发可以是中性或正性的，但包含一定量的对于自噬诱发是负性的一种或多种合成代谢氨基酸(即，一种或多种合成代谢氨基酸形成对于自噬诱发是负性的部分)。
在一个实施方案中，该方法包括定量基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量；以及使用基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量。使用基础组合物中的一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量优选地包括由一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定对于自噬的预期效应。使用基础组合物中的一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量优选地还包括确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量，使得来自添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量对于自噬的预期效应大约等于或大于来自一种或多种合成代谢氨基酸的总量对于自噬的预期效应。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种方法，该方法包括向有需要的个体施用一定量的同时促进蛋白质合成和受损细胞物质的去除的组合物，该组合物包含一种或多种合成代谢氨基酸，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种通过防止与自噬损失相关的退行性变过程来克服一种或多种合成代谢氨基酸的一种或多种负性效应的方法。该方法包括向个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，诸如百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′-二甲氧基查耳酮及其混合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，例如在肌肉中。
本公开提供的一个或多个实施方案的优点是改善危重动物、危重人类、老龄动物或老龄人类的病症。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是预防或治疗例如危重患者或老龄个体的过度分解代谢。
本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是降低或预防由于例如危重患者或老龄个体的过度分解代谢而导致的发病率或死亡率的风险。
本公开的另一个优点是逆转、治疗或治愈危重患者的多器官功能障碍综合征。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优点是保护老龄个体免受神经疾病的影响，神经疾病诸如轻度认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、淀粉样侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病、痴呆和相关的神经性罕见疾病。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优点是保护老龄个体免受肌肉功能障碍的影响，例如肌肉减少症、虚弱、包涵体肌炎、由药物诸如皮质类固醇或他汀类药物诱发的肌病/肌溶解、由不活动或住院诱发的肌肉消耗。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优点是保护患有遗传疾病的患者，遗传疾病包括但不限于肌营养不良症，诸如杜氏肌营养不良症或胶原VI肌营养不良症、线粒体脑肌病、线粒体肌病、糖原贮积病、溶酶体贮积病、庞贝病。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是一种组合物，该组合物可例如作为含水液体组合物经胃肠外或经胃肠内施用给危重患者以诱发自噬，例如治疗多器官功能障碍或烧伤。
本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是缩短危重患者用呼吸机的时长或加快撤除呼吸机的时间。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是保护经受胃肠外营养的危重患者，例如，免受由胃肠外营养物质递送尤其是不平衡的或相对营养物质过载引起的多器官衰竭或肌无力。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优点是保护老龄个体免受肌无力的影响。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是提高危重患者或老龄个体的存活能力。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优点是在从重症监护病房离开之后加速活动性的恢复或缩短不活动的时间。
本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是即使当危重患者已经处于危及生命的病症的深层发展阶段也具有有益效果。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1至图2示出了在本文所公开的实验示例中各种氨基酸的自噬激活。图1示出了亮氨酸在不同浓度(10mM和100mM)下对斑马鱼自噬的抑制作用。将斑马鱼幼体处理16小时。结果表示为24次平行测定的平均值±均值标准误差。图2示出了精氨酸在不同浓度(250μM和500μM)下对斑马鱼自噬没有任何效应。将斑马鱼幼体处理16小时。结果表示为24次平行测定的平均值±均值标准误差。
图3示出了特定氨基酸混合物(AA)和AA+百里酚(AA+Thy)对老年小鼠(老龄)的力频率响应的效应以及与用正常饮食喂养的成年小鼠(成年)的比较。给20月龄的小鼠喂食对照饮食或补充有特定氨基酸混合物(AA)或AA和百里酚(AA+Thy)混合物的相同饮食3个月。给6月龄的成年小鼠喂食对照饮食3个月。结果表示为平均值±均值标准误差。成年：6月龄小鼠，喂食对照饮食。老龄：20月龄小鼠，喂食对照饮食。老龄+AA：20月龄小鼠，喂食补充有特定氨基酸混合物的对照饮食。老龄+AA+Thy：20月龄小鼠，喂食补充有氨基酸和百里酚混合物的对照饮食。数据表示为9次至12次平行测定的平均值±均值标准误差，这些平行测定为采用Benjamini、Krieger和Yekutieli的事后两阶段线性逐步增加法进行的双因素方差分析。***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有量和所有比率均按重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于利用标准设备在25℃处测量的pH。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“一种氨基酸”或“所述氨基酸”包括多种此类“氨基酸”。在“X和/或Y”的上下文中采用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y两者”。
与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。
本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
“动物”包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物，诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在采用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如能够自噬的动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，例如哺乳动物，并且优选为人类。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本公开并非限制于此。
因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。实际上，非人类动物经历类似人类病症的长期危重疾病。这些危重动物经历与人类对应物相同的代谢、免疫和内分泌干扰以及器官衰竭和肌肉消耗的发展。此外，动物也经历老龄的效应。
在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少55岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人类的背景中，术语“中老年”或“老龄个体”是指自出生起的年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
对于其它动物，“中老年”或“老龄个体”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老龄猫或狗自出生起的年龄为至少约5岁。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。
“肌肉减少症”被定义为与年龄相关的肌肉量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。肌少症可通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。
低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(low appendicularlean mass)(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.00kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.40kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于18kg。
除此之外或另选地，可基于EWGSOP(老年人肌肉减少症欧洲工作组)的定义，例如如2010年Crutz-Jentoft等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.23kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.67kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于30kg，并且女性的握力小于20kg。
除此之外或另选地，可基于美国国立卫生研究院基金会(FNIH)的定义，例如如2014年Studenski等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身体质量指数(BMI；Kg/m2)的低四肢瘦体重(ALM)，具体地讲是男性的ALM与BMI比率小于0.789，并且女性的ALM与BMI比率小于0.512。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于16kg。低肌肉力量通常也可基于低握力：体重指数，具体地讲是男性的握力：体重指数小于1.00，并且女性的握力：体重指数小于0.56。
如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理***中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性压力的能力受到损害。在没有确定的定量标准的情况下，Fried等人在操作上将虚弱定义为满足五个表型标准中的三个，这些标准表明能量受到损害：(1)无力(握力为基线群体的最低20％，根据性别和身体质量指数进行调整)，(2)耐力和精力不佳(自我报告的消耗与VO2最大值相关联)，(3)缓慢(基线群体的最低20％，基于步行15英尺的时间，根据性别和站立高度进行调整)，(4)身体活动量低(基线处每周消耗的千卡加权分数，对每个性别确定的身体活动量的最低五分位数；例如，男性小于383kcal/周，女性小于270kcal/周)和/或非故意的体重减轻(过去一年中减轻10磅)。Fried LP、Tangen CM、Walston J，等人，“Frailty in olderadults：evidence for a phenotype.”J.Gerontol.Biol.Sci.Med.Sci.56(3)：M146-M156(2001)。存在这些标准中的一个标准或两个标准的衰弱前期阶段鉴定出进展到衰弱的高风险。
“恶病质”是与潜在疾病相关的复杂代谢综合征，并且其特征在于伴有损失或不损失脂肪质量的肌肉损失。恶病质的显著临床特征是成人体重减轻(校正过体液滞留)或儿童生长不足(排除内分泌障碍)。
恶病质常常出现在患有诸如癌症、慢性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、自身免疫性障碍、慢性炎性障碍、肝硬化、厌食症、慢性胰腺炎和/或代谢性酸中毒和神经变性疾病的患者中。
存在某些类型的癌症，其中恶病质特别普遍，例如胰腺癌、食道癌、胃癌、肠癌、肺癌和/或肝癌。
针对恶病质的国际公认的诊断标准是根据当前体重和身高(体重指数[BMI]＜20kg/m2)或骨骼肌质量(通过DXA、MRI、CT或生物阻抗测量)，在有限时间例如6个月内大于5％的体重减轻或在已经显示耗尽的个体中大于2％的体重减轻。恶病质可在各个阶段逐渐发展，即恶病质前期发展为恶病质，继而发展为难治性恶病质。严重程度可根据能量储存和身体蛋白质(BMI)的消耗程度组合持续体重减轻的程度来分类。
具体地，癌症恶病质已被定义为在过去6个月内体重减轻＞5％(不存在简单饥饿)；或BMI＜20并且任何体重减轻程度＞2％；或与低肌肉质量一致的四肢瘦体重(男性＜7·26kg/m2；女性＜5·45kg/m2)和任何体重减轻程度＞2％(Fearon等人，2011年)。
“恶病质前期”可被定义为体重减轻≤5％连同厌食症和代谢变化。目前，没有稳健的生物标志物来识别可能进一步进展的那些恶病质前期患者或他们将进一步进展的速率。难治性恶病质基本上基于患者的临床特征和情况来定义。
术语“治疗(treatment/treating)”包括导致病症或障碍改善，例如减轻、减少、调节或消除病症或障碍的任何效果。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。“治疗”病症或障碍的非限制性示例包括：(1)抑制病症或障碍，即阻止病症或障碍或其临床症状的发展，以及(2)缓解病症或障碍，即，使病症或障碍或其临床症状暂时或永久地消退。治疗可为患者相关的或医生相关的。
术语“预防(prevention/preventing)”是指使得所提及的病症或障碍的临床症状不在可能暴露于或易患上该病症或障碍但尚未经历或表现出该病症或障碍的症状的个体中发展。术语“病症”和“障碍”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
相对术语“改善的”、“增加的”、“增强的”等是指包含一种或多种合成代谢氨基酸和一种或多种自噬诱发化合物两者的组合物相对于不含一种或多种自噬诱发化合物或具有较少的一种或多种自噬诱发化合物但在其它方面相同的组合物的效果。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和限制，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何其他或可选的成分、组分或限制。
如本文所用，“完全营养”包含种类全面、含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，其对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。
如本文所用，术语“危重患者”是经历急性危及生命的发作或被诊断为即将处于此类发作的危险中的个体。危重患者是医学上不稳定的，并且在未治疗的情况下可能死亡(例如，死亡几率＞50％)。
危重患者的非限制性示例包括由于疾病或受伤而患有持续急性危及生命的单器官或多器官***衰竭或存在其风险的患者、正在接受手术并且随后发生并发症的患者，以及在上一周内进行重要器官手术或在上一周内经受过大手术的患者。
危重患者的更具体的非限制性示例包括由于疾病或受伤而具有持续急性危及生命的单器官或多器官***衰竭或存在其风险的患者，以及正在接受手术并且随后发生并发症的患者。危重患者的另外具体非限制性示例包括：对接收心脏手术、脑手术、胸部手术、腹部手术、血管手术或移植中的一种或多种有需要的患者；以及患有以下中的一种或多种的患者：神经疾病、脑创伤、呼吸功能不全、腹部腹膜炎、多重创伤、严重烧伤或危重病多发性神经病。
术语“重症监护病房”(ICU)是指治疗危重患者的医院的部分。术语“重症监护病房”还涵盖：疗养院；诊所，例如私人诊所；或进行的治疗活动与ICU的治疗活动相同或相似的类似地点。术语“危重患者”涵盖“ICU患者”。
术语“多器官功能障碍”是指由感染、血流灌注过少、高代谢或损伤诸如事故或外科手术引起的病症。导致危重患者死亡的“多器官衰竭”被认为是由至少两个重要器官***的功能障碍或衰竭所定义的描述性临床综合征。受到一致且最具体的影响的重要器官***为肝、肾、肺以及心血管***、神经***和血液学***。多器官功能障碍的非限制性示例包括急性呼吸窘迫综合征、心衰、肝衰、肾衰、呼吸功能不全、重症监护、休克、大面积烧伤、败血症(例如，全身性炎性反应综合征)和中风。
术语“经肠胃内施用”涵盖口服施用(包括管饲法施用)以及经直肠施用，但优选口服施用。术语“胃肠外施用”是指经除消化道之外的途径递送给定物质，并且涵盖多种施用途径，诸如静脉内、动脉内、肌内、脑室内、骨内、皮内、鞘内以及腹膜内施用、膀胱内输注和海绵体内注射。
优选的胃肠外施用是静脉内施用。胃肠外施用的具体形式是通过静脉内施用营养物质来递送。当其它途径不提供食物时，胃肠外营养是“完全胃肠外营养”。“胃肠外营养”优选为等渗或高渗水溶液(或待溶解的固体组合物或待稀释的液体浓缩物以获得等渗或高渗溶液)，其包含糖类诸如葡萄糖并且还包含脂质、氨基酸和维生素中的一者或多者。
实施方案
本公开的一个方面是一种增强有需要的个体中的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的方法。该方法包括向个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，例如在肌肉中。该组合物可经胃肠外、经胃肠内或静脉内施用。
如本文所用，“增强肌肉骨骼效应”是指(i)一种或多种合成代谢氨基酸的正性(合成代谢)效应大于一种或多种自噬诱发化合物完全不存在或以较低量存在于其它方面相同配制的组合物中的情况，和/或(ii)一种或多种合成代谢氨基酸的正性(合成代谢)效应比一种或多种自噬诱发化合物完全不存在或以较低量存在于其它方面相同配制的组合物中的情况持续更长时间。
合适的合成代谢氨基酸的非限制性示例包括亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸及其混合物。该组合物可包含游离形式和/或结合为肽和/或蛋白质(诸如乳类蛋白质、动物蛋白质或植物蛋白质)的亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸中的一种或多种。优选地，任何亮氨酸或精氨酸以有效激活mTOR的量存在于组合物中。该组合物的日剂量可包括下列中的一者或多者：0.175mg/kg体重的亮氨酸至142.85mg/kg体重的亮氨酸，优选0.35mg/kg体重的亮氨酸至71.425mg/kg体重的亮氨酸；0.175mg/kg体重的异亮氨酸至71.425mg/kg体重的异亮氨酸；20mg/kg体重的精氨酸至300mg/kg体重的精氨酸，优选50mg/kg体重的精氨酸至200mg/kg体重的精氨酸，以及/或者20mg/kg体重的瓜氨酸至300mg/kg体重的瓜氨酸，优选100mg/kg体重的瓜氨酸至200mg/kg体重的瓜氨酸。一种或多种合成代谢氨基酸的日剂量可由每天一份或多份组合物提供。
合适的自噬诱发化合物的非限制性示例包括百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′-二甲氧基查耳酮及其混合物。合适形式的亚精胺的非限制性示例包括亚精胺三盐酸盐、亚精胺磷酸盐六水合物、亚精胺磷酸盐六水合物和L-精氨酰基-3，4-亚精胺。
该组合物包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，尽管一种或多种合成代谢氨基酸对自噬有任何负性效应。
该组合物可在药学上合适的载体中包含药理学有效量的自噬诱发剂。在水性液体组合物中，浓度优选地在水性液体组合物的约0.05重量％至约4重量％、或约0.5重量％至约2重量％、或约1.0重量％至约1.5重量％的范围内。
在特定实施方案中，该方法是将个体体内的血浆自噬诱发剂水平增加至例如50nmol/L血浆至6000nmol/L血浆、优选100nmol/L血浆至6000nmol/L血浆范围内的水平的治疗。该方法可包括每天施用在0.05mg/kg体重至1g/kg体重、优选1mg/kg体重至200mg/kg体重、更优选5mg/kg体重至150mg/kg体重、甚至更优选10mg/kg体重至120mg/kg体重、或最优选40mg/kg体重至80mg/kg体重的重量范围内的自噬诱发剂。
通常，将50μg至10g之间的自噬诱发剂以每天一份或多份施用给个体。
百里酚(10％至64％)是百里香(ThVmus vulgaris L.，Lamiaceae)精油的主要组分之一。香芹酚存在于皮萨草(牛至)精油、百里香油、得自胡椒草的油和野生香柠檬中。百里香亚种的精油包含介于5％和75％之间的香芹酚，而香薄荷(有香味的)亚种具有介于1％和45％之间的含量。马郁兰(牛至属植物)和白藓牛至富含香芹酚，分别包含50％和60％至80％。因此，组合物的一些实施方案包含此类植物和/或富集的植物提取物、精油或级分，它们在组合物中提供百里酚和/或香芹酚的至少一部分，具体地来自百里香和牛至。
麦芽精富含亚精胺。因此，组合物的一些实施方案包含在组合物中提供至少一部分自噬诱发剂的麦芽精和/或富集的麦芽精提取物。
乳清蛋白质富含BCAA，诸如亮氨酸和异亮氨酸。因此，组合物的一些实施方案包含在组合物中提供合成代谢氨基酸的至少一部分的乳清蛋白质。
组合物可在肌肉例如骨骼肌中诱发自噬。此类肌肉的非限制性示例包括以下中的一者或多者：股外侧肌、腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、伸肌、趾长肌(EDL)、股二头肌、半腱肌、半膜肌、臀大肌、眼外肌、面肌或隔膜。
对诱发自噬有需要的个体可为老龄个体，诸如老龄动物或老龄人类。在一些实施方案中，对诱发自噬有需要的个体为老年动物或老年人类。
对诱发自噬有需要的个体可能是危重患者。在各种实施方案中，该方法：可治疗或预防危重患者的多器官功能障碍，例如，如果患者因接受胃肠外营养而具有失败或紊乱的体内平衡；可保护危重患者免受多器官功能障碍的影响；可治疗或预防乳酸血症的发展，例如由胃肠外营养诱发的乳酸血症；可治疗或预防危重患者的肌无力；可降低或预防因胃肠外营养而恶化的发病率或死亡率；和/或可预防身体***崩溃。
在一些实施方案中，危重患者具有选自以下的至少一种危及生命的病症：乳酸血症、肌无力、高血糖症、多器官衰竭、体内平衡失败和体内平衡紊乱。在一个实施方案中，危重患者患有非感染性障碍。在一个实施方案中，危重患者患有不是由败血症引起或与败血症不相关的多器官功能障碍。多器官功能障碍和肌无力在关键护理环境中是常见的，并且可由不平衡的胃肠外营养物质递送或经胃肠外递送的相对或绝对营养物质过载引起或加重。
在一些实施方案中，危重患者患有选自以下的至少一种障碍：严重的创伤、多发性创伤、高危手术、大面积手术、脑创伤、脑出血、呼吸功能不全、腹部腹膜炎、急性肾损伤、急性肝损伤、严重烧伤、危重病多发性神经病、危重病性肌病和ICU获得性肌无力。
在一些实施方案中，危重患者正在接受胃肠内或胃肠外营养。在一些实施方案中，该组合物治疗或预防线粒体功能障碍，例如由对危重患者而言不足或不平衡的胃肠外营养诱发的线粒体功能障碍。
在本公开的另一方面，一种方法通过防止与自噬损失相关的退行性变过程来克服一种或多种合成代谢氨基酸的一种或多种负性效应。该方法包括向个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，诸如百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′--二甲氧基查耳酮及其混合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，例如在肌肉中。
如本文所用，术语“蛋白质”包括游离形式的氨基酸、介于2和20个氨基酸之间的分子(本文称为“肽”)，并且还包括更长的氨基酸链。小的肽(即，具有2至10个氨基酸的链)单独或与其它蛋白质组合后适用于该组合物。氨基酸的“游离形式”是氨基酸的单体形式。合适的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸两者。该组合物可包含一种或多种类型的蛋白质的混合物，例如一种或多种(i)肽、(ii)较长的氨基酸链或(iii)游离形式的氨基酸；并且该混合物经优选配制以实现所需的氨基酸分布/含量。
该组合物可包含提供一种或多种合成代谢氨基酸的至少一部分和/或一种或多种自噬诱发化合物的至少一部分的蛋白质，并且该蛋白质的至少一部分可来自动物来源或植物来源，例如乳类蛋白质，诸如乳蛋白质中的一种或多种，例如乳蛋白质浓缩物或乳蛋白质分离物；酪蛋白酸盐或酪蛋白，例如胶束酪蛋白浓缩物或胶束酪蛋白分离物；或乳清蛋白质，例如乳清蛋白质浓缩物或乳清蛋白质分离物。除此之外或另选地，蛋白质的至少一部分可为植物蛋白质，诸如大豆蛋白质或豌豆蛋白质中的一种或多种。
这些蛋白质的混合物也是合适的，例如其中酪蛋白是蛋白质的大部分但不是全部的混合物，其中乳清蛋白质是蛋白质的大部分但不是全部的混合物，其中豌豆蛋白质是蛋白质的大部分但不是全部的混合物，以及其中大豆蛋白质是蛋白质的大部分但不是全部的混合物。在一个实施方案中，蛋白质的至少10重量％为乳清蛋白质，优选至少20重量％，并且更优选至少30重量％。在一个实施方案中，蛋白质的至少10重量％为酪蛋白，优选至少20重量％，并且更优选至少30重量％。在一个实施方案中，蛋白质的至少10重量％为植物蛋白质，优选至少20重量％，更优选至少30重量％。
乳清蛋白质可以是任何乳清蛋白质，例如选自乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、乳清蛋白质胶束、乳清蛋白质水解物、酸乳清、甜乳清、改性甜乳清(其中已去除酪蛋白-糖巨肽的甜乳清)、乳清蛋白质的级分及其任何组合。
酪蛋白可以从任何哺乳动物获得，但优选从牛乳获得，并且优选为胶束酪蛋白。
蛋白质可以是未水解的、部分水解的(即，具有3kDa至10kDa的分子量并且平均分子量小于5kDa的肽)或充分水解的(即，其中90％的肽具有小于3kDa的分子量)，例如在5％至95％水解的范围内。在一些实施方案中，水解蛋白质的肽分布可在不同分子量的范围内。例如，肽中的大多数(＞50摩尔百分比或＞50重量％)可具有1kDa至5kDa或5kDa至10kDa或10kDa至20kDa内的分子量。
在一个实施方案中，组合物包含碳水化合物源。任何合适的碳水化合物均可用于组合物中，包括但不限于淀粉(例如改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉)、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、木糖醇、山梨糖醇或其组合。
碳水化合物源优选不大于组合物的50能量％，更优选不大于组合物的36能量％，并且最优选不大于组合物的30能量％。
在一个实施方案中，组合物包含脂肪源。脂肪源可包括任何合适的脂肪或脂肪混合物。合适的脂肪源的非限制性示例包括植物脂肪(诸如橄榄油、玉米油、葵花油、高油酸葵花油、油菜籽油、低芥酸菜籽油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、黑加仑籽油、琉璃苣油、卵磷脂等)、动物脂肪(诸如乳脂肪)；或其组合。
可将该组合物以治疗有效剂量施用给个体，诸如人类，例如老龄个体或危重个体。该治疗有效剂量可以由本领域的技术人员确定，并且将取决于本领域的技术人员已知的许多因素，诸如病症的严重程度和个体的体重以及一般状况。
组合物优选每周至少两天、更优选每周至少三天、最优选每周全部七天施用给个体；持续至少一周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少六个月或甚至更长时间。在一些实施方案中，将组合物连续多天施用给个体，例如至少直到实现治疗效果。在一个实施方案中，可将组合物每天施用给个体持续至少连续30天、60天或90天。
上述施用示例不需要无中断的连续每日施用。相反，在施用中可以存在一些短暂的中断，例如在施用期间中断两至四天。施用组合物的理想持续时间可以由本领域的技术人员确定。
在一个优选的实施方案中，将该组合物以口服方式或经胃肠内(例如管饲)施用给个体。例如，该组合物可以饮料、胶囊、片剂、粉末或混悬剂形式施用给个体。
该组合物可以是适合人类和/或动物食用的任何种类的组合物。例如，组合物可选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、营养药品、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品和饮料。在一个实施方案中，组合物是口服营养补充剂(ONS)、完全营养配方、医药、医疗产品或食物产品。在一个优选的实施方案中，该组合物以饮料形式施用给个体。组合物可以粉末形式储存在小袋中，然后混悬在液体如水中以供采用。
在不能或不建议口服或经胃肠内施用的一些情况下，组合物也可以肠胃外方式施用。
在一些实施方案中，该组合物以单一剂型施用给个体，即所有化合物均存在于一种产品中，该产品将与膳食组合提供给个体。在其它实施方案中，组合物以单独的剂型共同施用，例如至少一种组分与组合物的其它组分中的一种或多种分开。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备治疗组合物的方法，该方法包括将一种或多种自噬诱发化合物添加到包含一种或多种合成代谢氨基酸的基础组合物中以形成治疗组合物，将一种或多种自噬诱发化合物添加到基础组合物中，这些自噬诱发化合物的量有效地使治疗组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。基础组合物和/或治疗组合物可被配制成通过选自口服、胃肠内、胃肠外和静脉内注射的至少一种途径施用。基础组合物对于自噬诱发可以是负性的(即，组合物总体是负性的)，和/或基础组合物对于自噬诱发可以是中性或正性的，但包含一定量的对于自噬诱发是负性的一种或多种合成代谢氨基酸(即，一种或多种合成代谢氨基酸形成对于自噬诱发是负性的部分)。
在一个实施方案中，该方法包括定量基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量；以及使用基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量。使用基础组合物中的一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量优选地包括由一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定对于自噬的预期效应。使用基础组合物中的一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量优选地还包括确定添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量，使得来自添加到基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量对于自噬的预期效应大约等于或大于来自一种或多种合成代谢氨基酸的总量对于自噬的预期效应。
实施例
实验方案
通过在骨骼肌特异性促进剂的控制下融合到ZsGreen的LC3蛋白质的稳定表达，产生斑马鱼品系自噬报告基因。来自远交转基因斑马鱼的幼体在标准实验室条件下于28℃下进行抚育，并且在受精后48小时之时在96孔板中进行处理，其中亮氨酸(图1)或精氨酸(图2)的浓度范围为0.25mM至10mM(n＝24)。处理16小时之后，将幼体用0.016％三卡因麻醉并用ImageXpress共焦***(美谷分子仪器公司(Molecular Devices))以20倍放大率成像。捕获每个幼体的Z堆叠图像，并且生成最大投影图像。为了量化自噬，LC3点数利用MetaXpress软件(Molecular Devices)计算并且按鱼面积归一化。亮氨酸处理降低了自噬，表明该合成代谢氨基酸的抑制作用(图1)，而用精氨酸处理则无变化(图2)。
老年小鼠是评估营养干预对年龄相关衰退的效应的合适模型。随着年龄的增长，肌肉质量、力量和功能的下降很普遍。在本发明人使用的模型中，用正常饮食或补充有特定氨基酸混合物(AA)或AA和百里酚(AA+Thy)的混合物的相同饮食喂养20月龄的小鼠3个月(表1)。
表1：小鼠治疗中氨基酸混合物的组成
氨基酸 在混合物中的百分比
亮氨酸 28.67
异亮氨酸 14.29
缬氨酸 14.29
脯氨酸 12.21
甘氨酸 12.21
赖氨酸 14.84
半胱氨酸 3.48
为了将干预对年老参数与幼龄动物的相同参数的影响进行比较，还用对照饮食喂养6月龄的成年小鼠3个月。通过在体内测量由处于麻醉下的动物中的跖屈肌所产生的力来评估肌肉强度和功能。在对坐骨神经进行电刺激之后，用305C肌肉杠杆传感器记录力。施加不同的刺激频率，以通过测试肌肉在各种工作强度下的功能能力的力频率关系来评估肌肉功能。最大力量和力频率关系在补充有AA的情况下显著改善，但在补充有AA和百里酚的混合物的情况下进一步改善，表明肌肉功能有更好的改善(图3)。当合成代谢氨基酸、前自噬氨基酸和百里酚组合时，我们观察到对老龄小鼠的肌肉功能的改善效应。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (32)

1.包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，所述组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，所述自噬诱发化合物的总量有效地使所述组合物对于自噬是至少中性的，用于在有需要的个体中增强所述个体的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种自噬诱发化合物选自百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′-二甲氧基查耳酮及其混合物。
3.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述一种或多种合成代谢氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸及其混合物。
4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述一种或多种合成代谢氨基酸以有效激活所述个体中的mTOR的量包含亮氨酸、精氨酸或谷氨酰胺中的至少一种。
5.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物在骨骼肌中诱发自噬。
6.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述个体是老年个体。
7.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述个体患有肌肉减少症或虚弱或者存在发展成肌肉减少症或虚弱的风险。
8.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述个体患有选自以下的至少一种病症：(i)危重病、(ii)急性肾损伤、(iii)慢性肾损伤、(iv)慢性肾病造成的肌肉质量损失、以及(v)慢性肾病造成的肌肉功能损失。
9.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述个体患有危重病性肌病或者存在发展成危重病性肌病的风险。
10.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述个体患有继发于慢性疾病诸如癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性心力衰竭(CHF)、急性肾病或慢性肾病(CKD)的恶病质或肌肉消耗。
11.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含提供所述一种或多种合成代谢氨基酸的至少一部分和/或所述一种或多种自噬诱发化合物的至少一部分的蛋白质，其中所述蛋白质的至少一部分选自(i)来自动物来源的蛋白质、(ii)来自植物来源的蛋白质以及(iii)其混合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述蛋白质的至少一部分选自(i)乳蛋白质、(ii)乳清蛋白质、(iii)酪蛋白酸盐、(iv)胶束酪蛋白、(v)豌豆蛋白质、(vi)大豆蛋白质以及(vii)其混合物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述蛋白质的至少一部分选自(i)游离形式的氨基酸、(ii)未水解蛋白质、(iii)部分水解蛋白质、(iv)充分水解蛋白质以及(v)其混合物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述蛋白质的至少一部分为5％至95％水解的。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述蛋白质包含长度为2至10个氨基酸的肽。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述蛋白质具有选自以下的配方组成：(i)所述蛋白质的至少50％具有1kDa至5kDa的分子量，(ii)所述蛋白质的至少50％具有5kDa至10kDa的分子量，以及(iii)所述蛋白质的至少50％具有10kDa至20kDa的分子量。
17.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含碳水化合物源和/或脂肪源。
18.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述施用采用选自口服、胃肠内、胃肠外和静脉内注射的至少一种途径。
19.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述一种或多种合成代谢氨基酸的总量大约等于或大于所述组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种合成代谢氨基酸的总量为所述组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的总量的至少两倍。
21.包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，所述组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，所述自噬诱发化合物的总量有效地使所述组合物对于自噬是至少中性的。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、营养药品、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮料及其组合。
23.制备治疗组合物的方法，所述方法包括将一种或多种自噬诱发化合物添加到包含一种或多种合成代谢氨基酸的基础组合物中以形成所述治疗组合物，将所述一种或多种自噬诱发化合物添加到所述基础组合物中，所述一种或多种自噬诱发化合物的总量有效地使所述治疗组合物对于自噬是至少中性的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述基础组合物被配制用于通过选自口服、胃肠内、胃肠外和静脉内注射的至少一种途径施用。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述基础组合物对于自噬诱发是负性的。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述基础组合物包含一定量的形成所述基础组合物的一部分的所述一种或多种合成代谢氨基酸，所述基础组合物对于自噬诱发是负性的。
27.根据权利要求23所述的方法，包括定量所述基础组合物中所述一种或多种合成代谢氨基酸的总量；以及使用所述基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的所述总量来确定添加到所述基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的所述总量。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述使用基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的所述总量来确定添加到所述基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的所述总量包括由所述一种或多种合成代谢氨基酸的总量来确定对于自噬的预期效应。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述使用基础组合物中一种或多种合成代谢氨基酸的所述总量来确定添加到所述基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的所述总量还包括确定添加到所述基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的总量，使得来自添加到所述基础组合物中的一种或多种自噬诱发化合物的所述总量对于自噬的预期效应大约等于或大于来自所述一种或多种合成代谢氨基酸的总量对于自噬的预期效应。
30.包括向有需要的个体施用同时促进蛋白质合成和受损细胞物质的去除的组合物的方法，所述组合物包含一种或多种合成代谢氨基酸，所述组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，所述自噬诱发化合物的总量有效地使所述组合物对于自噬是至少中性的。
31.通过预防与自噬损失相关的退行性变过程来克服一种或多种合成代谢氨基酸的一种或多种负性效应的方法，所述方法包括向有需要的个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，所述组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，所述化合物的总量有效地使所述组合物对于自噬是至少中性的。
32.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述自噬诱发剂包括百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′-二甲氧基查耳酮及其混合物。
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