CN113908335A - 骨移植材料组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种骨移植材料组合物，更具体地，涉及一种骨移植材料组合物，包括：骨移植材料；增粘剂，具有粘结性质；以及羟丙基甲基纤维素，作为能够与所述骨移植材料及所述增粘剂中的每一个结合的交联剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨移植材料的制造方法及骨移植材料组合物。
背景技术
为了重建缺损的骨，可以使用多样的材料和多样的方法，例如，可以使用诸如骨粉、骨片、骨块等的骨移植材料，或者为了重建缺损的骨而可以使用诸如自体移植、同种移植、异种移植等的方法。
用于重建缺损的骨的骨移植材料可以用于矫形外科、神经外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔颌面外科、兽医学(动物医院)、皮肤科及口腔科等，例如，可以在椎间盘突出手术时使用于骨缺损部来引导骨再生，并且也可以使用在种植手术及口腔颌骨缺损的修复等中。
并且，可以用于重建人或动物的缺损的骨。在此主要针对使用在口腔科中的情况进行记述，但并不局限于此。
另外，韩国授权专利第10-0401941号公开了关于骨移植材料及其制造方法的技术，在使用如此地由生物陶瓷粉末构成并具有三维地连通的连通气孔结构的网状骨的情况下，在生物相容性、机械物性、毒性等方面，骨移植效果可能会受到限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包括羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)并使热处理温度为500～1300℃，从而使形状维持性及溶解度性质优异的骨移植材料组合物。
本发明的目的在于提供一种包括具有粘结性的增粘剂及作为交联剂的羟丙基甲基纤维素，从而使可施术性优异的骨移植物材料组合物。
本发明的目的在于提供一种包括具有粘结性的增粘剂及作为交联剂的羟丙基甲基纤维素，从而使骨再生性优异的骨移植物材料组合物。
根据本发明的一实施例的骨移植材料制造方法包括如下步骤：将骨形成蛋白质添加到溶剂中或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，从而使骨形成蛋白质溶于溶剂来制造骨形成蛋白质溶液；混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末、具有粘结性质的增粘剂以及可以与骨移植材料和增粘剂中的每一个结合的具有交联剂性质的羟丙基甲基纤维素粉末；以及将混合并搅拌的所述移植材料粉末、所述增粘剂以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态下进行低温冻结并干燥，其中，羟丙基甲基纤维素的热处理温度为500～1300℃。
其中，羟丙基甲基纤维素的热处理温度可以为600～800℃。
本发明的一实施例包括：骨移植材料；增粘剂，具有粘结性质；以及羟丙基甲基纤维素，作为能够与所述骨移植材料及所述增粘剂中的每一个结合的交联剂。
相对于所述骨移植材料1重量份，所述羟丙基甲基纤维素的含量可以为0.1重量份以上且小于0.3重量份。
相对于所述骨移植材料1重量份，所述增粘剂的含量可以为0.1重量份以上且1重量份以下。
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时体积可以减小。
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时，水合后经过48小时时体积减小的程度可以为大于0％且小于40％。
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时，水合后经过48小时时体积可以减小10％。
根据本发明的骨移植材料组合物包括具有粘结性的增粘剂及作为能够与骨移植材料和增粘剂中的每一个结合的交联剂的羟丙基甲基纤维素，因此其可施术性优异。
根据本发明的骨移植材料组合物包括具有粘结性的增粘剂及作为能够与骨移植材料和增粘剂中的每一个结合的交联剂的羟丙基甲基纤维素，因此其具有粘性及内部空间维持性的同时因血液等的流入容易而骨再生性优异。
附图说明
图1是示意性示出根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法的顺序的图。
图2是反映关于本发明的实验例的结果数据(表1)而示出按羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量份的体积减小率的图。
具体实施方式
本发明的一实施形态的实施例涉及能够从羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose)有效地去除有机物，并且缩短工序时间的同时减少免疫反应的骨移植材料组合物的制造方法。
本发明的一实施形态的实施例涉及包括骨移植材料、具有粘结性质的增粘剂以及羟丙基甲基纤维素，据此可以使可施术性、骨再生性、骨形成活性化、生物相容性、使用方便性的效果优异的骨移植材料组合物。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与其他实施形态重复的部分，然而其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与其他实施形态一样被认可。
在说明本发明时，在判断为关于与本发明相关的公知技术的具体说明有可能对本发明的要旨带来不必要的混淆的情形下将省略其详细说明。并且，后述的术语为考虑到本发明中的功能而定义的术语，其可以根据用户、运用者的意图或者惯例而不同。因此，其定义应当基于贯穿本说明书的全部的内容为基础而被确定。
本发明的技术思想通过权利要求书而被决定，以下的实施例仅为用于向在本发明所属技术领域中具有普通知识的人员有效说明本发明的技术思想的一手段。
在本发明中，在由化学式表示的重复单元、化合物或者树脂存在其异构体的情形下，表示重复单元、化合物或者树脂的相应化学式表示包括该异构体的代表化学式。
以下说明本发明的具体实施例。然而，其仅为示例，本发明并不限于此。
本发明的骨移植材料组合物包括骨移植材料、增粘剂以及羟丙基甲基纤维素。骨移植材料组合物能够被移植到骨缺损部并将其填充(或者应用)而用于骨缺损部的修复。
在此，“填充”或者“应用”包括在不具有刚性的状态下被应用到骨缺损部的情况、或者在具有刚性的状态下被应用到骨缺损部的两种情况。对骨移植材料组合物赋予刚性而应用到骨缺损部可以意味着用形状形成装置(例如，三维打印机等)按与骨缺损部对应的形状制造成具有刚性的状态之后应用到骨缺损部的情况。
骨移植材料可以是天然来源骨，例如可以是自体骨、同种骨、异体骨。通过使用天然来源骨，其具有优异的生物相容性，并且，包括多个气孔，从而具有良好的润湿性、吸湿性，进而具有优异的骨形成效果。并且，可以使用于缺损的骨的重建，也可以使用于矫形外科、神经外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔颌面外科、兽医学(动物医院)、皮肤科及口腔科中。
并且，可以用于人或动物的缺损的骨的重建。以下，主要针对使用在口腔科中的情况进行记述，但并不局限于此。
根据本发明的实施例的骨移植材料制造方法包括如下步骤：将骨形成蛋白质添加到溶剂中或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，从而使骨形成蛋白质溶于溶剂来制造骨形成蛋白质溶液；混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末、具有粘结性质的增粘剂以及可以与骨移植材料和增粘剂中的每一个结合的具有交联剂性质的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)粉末；以及将混合并搅拌的所述移植材料粉末、所述增粘剂以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态下进行低温冻结并干燥，其中，羟丙基甲基纤维素的热处理时的温度为500～1300℃。
更加优选地，羟丙基甲基纤维素的热处理时的温度可以为600～800℃。
当热处理温度为500℃以下时将难以去除有机物。不仅如此，由于热处理温度低，因此工序中所需的时间变多，从而大大降低工序效率。此外，存在因低温热处理而诱发免疫反应的风险。
当热处理温度为1300℃以上时粒子成为高密度，因此导致体积太小，大大降低同重量相比的效率。进而，由于粒子过于尖锐而大大降低可操作性及形状维持性。
因此，当在热处理温度600～1300℃，更加优选地在热处理温度600～800℃下对羟丙基甲基纤维素进行热处理时，能够获取具有优异的体积比和可操作性、水合感、溶解度的骨移植材料组合物。根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物通过包括增粘剂及羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)，从而可以具有骨移植材料组合物对于骨缺损部的附着性及骨再生性。
由于单独使用骨移植材料时会使其在水或血液中容易散开，因此为了实现骨移植材料的造型性而可以使用具有粘性的增粘剂。然而，当仅单独使用增粘剂于骨移植材料时，由于骨移植材料表面的羟基，其增粘力可能会降低。例如，作为仅将增粘剂混合到骨移植材料的情形，将羧甲基纤维素作为增粘剂而使用时，由于羧甲基纤维素具有一个官能团，因此当用水或血液与骨移植材料混合时，骨移植材料周围会被碱化，从而降低增稠力，并且降低与骨移植材料的结合力，使其容易溶解。
因此，根据本发明的实施例的骨移植材料组合物包括骨移植材料及增粘剂以外还包括作为交联剂的羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素具有羟基与羧基两种官能团。因此，在骨移植材料组合物的水合时能够与骨移植材料和增粘剂这两种物质组成共价键，据此与骨移植材料及增粘剂一起混合时因其优异的结合力而能够起到键合与阻挡作用。
即，包括于骨移植材料组合物内的增粘剂不易于结合于骨移植材料，因此可以通过将羟丙基甲基纤维素作为交联剂结合而发挥其作用。在此，所谓作用是指当骨移植材料组合物填充到骨缺损部时，在维持体积并维持内部空间的同时，为了确保应用方便性而维持粘性及键合结合的作用。
然而，为了使血液或水分从骨缺损部内部流入到骨移植材料组合物内部而顺利地生成新生骨，需要使增粘剂从填充到骨缺损部的骨移植材料组合物中溶解出来。因此，对多孔性骨移植材料与增粘剂的结合进行交联的羟丙基甲基纤维素在骨移植材料组合物内包括的量可能会有限制。根据本发明的实施例的羟丙基甲基纤维素的限制适用于在骨移植材料组合物内一同包括增粘剂的情况。
根据本发明的实施例而所包括的增粘剂是具有粘结性的物质，例如，可以是合成高分子物质、天然高分子物质、增稠剂物质中的一个或两种以上的物质混合的物质。
在此，合成高分子物质可以是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚-ε-(己内酯)(PCL)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乙烯醇(polyviniyalcohol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚氨酯(polyurethane)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一个以上。
并且，天然高分子物质可以是纤维素(celluose)、羧基纤维素(carboxycellouse)、甲基纤维素(metylcellouse)、羧甲基纤维素(carboxymetylcellouse)、泊洛沙姆(poloxamer)、胶原蛋白肽(collagen peptide)、淀粉(strach)、甘油(glycerol(glycerin))、聚乙二醇(polyethylene glycol)、胶原蛋白(collagen)、壳聚糖(chitosan)、透明质酸(hyaluronic acid)、右旋糖酐(dextran)中的一个以上。
并且，增稠剂可以是藻酸盐(alginate)、角叉菜胶(carrageenan)、明胶(gelatin)、瓜尔豆胶(guar gum)、荒原胶(xantan gum)、谷蛋白(gluten)中的一个以上。
针对与增粘剂一起包括于所述骨移植材料组合物内的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)进行详细说明。
如上所述，羟丙基甲基纤维素是作为交联剂在骨移植材料与增粘剂之间形成可施术性及骨再生性优异的骨移植材料组合物的物质。根据后述的实验例，对骨移植材料组合物进行水合后测量48小时之后的体积变化，结果其体积具有趋于减小的倾向。进而，在羟丙基甲基纤维素的量恒定的情况下，具有增粘剂的量增加时体积减小率减小的倾向。这可以解释为随着增粘剂的量的增加而键合被强化。在此实验例中，改变羟丙基甲基纤维素的重量份进行测量的结果，确认到了作为用于骨移植材料及增粘剂的键合的交联剂的羟丙基甲基纤维素的重量份存在临界意义。
针对骨移植组合物材料的实验例是模拟施术时的水合作业以及口腔内的人体环境，并以使骨移植材料组合物水合后经过了48小时的时间点为基准测量体积减小率的实验例，其中，增粘剂的重量份变化多少有些迟缓，但是对于羟丙基甲基纤维素的重量份的变化而言，在特定的重量份区间表现出了临界的变化。
根据本发明的实施例的骨移植材料组合物包括骨移植材料、增粘剂及相对于骨移植材料1重量份而言0.1重量份以上且小于0.3重量份的羟丙基甲基纤维素。此时，以对骨移植材料组合物进行水合后经过48小时的时间点为基准体积减小率为实质上10％左右，并确认到骨移植材料组合物的可施术性及骨再生能力变得优异。
另外，当在骨移植材料组合物中增粘剂与小于0.1重量份的羟丙基甲基纤维素结合时，由于羟丙基甲基纤维素的量不足而无法显现作为交联剂的羟丙基甲基纤维素的功能。这是因为羟丙基甲基纤维素的含量不足而导致与骨移植材料结合力弱的增粘剂无法与骨移植材料结合。因此，进行水合时羟丙基甲基纤维素及增粘剂不能顺利地起到阻挡作用，所以骨移植材料等快速溶解而消失。即，将骨移植材料组合物应用于骨缺损部时不能维持骨移植材料的空间，从而使骨传导效果降低，最终新生骨的形成被延迟或变得困难。因此，因血液等的渗入而在骨缺损部不能顺利地进行血管的生成及新生骨的形成，从而骨移植材料组合物不能发挥原有的骨形成的功能。这可以在后述的实验例中进行确认，在图2中也可以通过当羟丙基甲基纤维素的重量份小于0.1时根据水合的体积减小率为40％以上而得到确认。
首先，当在骨移植材料组合物内0.3重量份以上的羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合时，骨移植材料组合物的键合与阻挡作用变得急剧且增加过多。这种键合及阻挡作用的过多的强化，尽管进行水合也使增粘剂不被溶解。这将导致如下结果：当实际的骨移植材料组合物移植到骨缺损部时，骨移植材料组合物的体积不会随时间而减少，从而血液或水分难以渗透。因此，在骨缺损部中，血管的生成受到抑制，新生骨的形成受到干扰，从而骨移植材料组合物不能发挥原有的骨形成的功能。这可以在后述的实验例中进行确认，在图2中也可以通过当羟丙基甲基纤维素的重量份为0.3时根据水合的体积减小率急剧减小而得到确认。
另外，对于根据本发明的骨移植材料组合物，与羟丙基甲基纤维素的吸水性及组合物内的物质间的共价键相关联而进行说明如下：
当羟丙基甲基纤维素的量为0.1重量份以下时，与增粘剂的量(最小0.1
重量份)相比，羟丙基甲基纤维素的量不足，从而在骨移植材料与增粘剂之间不能良好地形成共价键，进而不能顺利地起到键合和阻挡作用，因此进行水合时与骨移植材料结合力弱的增粘剂快速溶解而使体积减小较大。因此在骨移植初期不能维持空间，从而使骨传导效果降低，最终使新生骨的形成被延迟。
然而，相对骨移植材料1重量份而言0.1以上的重量份的羟丙基甲基纤维素根据羟基磷灰石的比率而具有吸水性，从而能够与增粘剂顺利地形成共价键。由后述的实验例可以确认，以0.1重量份为基准在其前后，体积减小率有明显的变化。
并且，当相对于骨移植材料1重量份而言0.3重量份以上的羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合时，由于羟基磷灰石与羟丙基甲基纤维素的吸水性相似，因此当骨移植材料与羟丙基甲基纤维素混合时即便单独使用也可以良好地形成水凝胶。在此，当追加使用增粘剂时，0.3重量份以上的羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合的同时骨移植材料粒子与增粘剂之间发生过多的共价键。因此，羟丙基甲基纤维素可能过多地起到键合与阻挡作用，使增粘剂不被溶解，反而增加体积。此时，即使经过很长时间，体积也不会减少，使血液或水分难以渗入，从而不能生成血管并阻碍新生骨的形成。
因此，在根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物中，与增粘剂一同包含的羟丙基甲基纤维素的重量份可以是相对于多孔性骨移植材料1重量份为羟丙基甲基纤维素0.1至0.3重量份。
即，在包括增粘剂的骨移植材料组合物中，当羟丙基甲基纤维素相对于骨移植材料1重量份而言具有0.1以上且小于0.3的重量份时，利用通过羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合而由羟丙基甲基纤维素吸收水分时产生的粘弹性来适当地起到骨移植材料与增粘剂之间的键合及阻挡作用，从而可以防止增粘剂的溶解与骨移植材料的脱离。因此，骨移植材料在能够维持体积的同时能够维持内部空间，从而具有优异的骨传导效果并使新生骨能够顺利地形成。
针对根据本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物的制造方法进行说明如下：
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物的制造方法包括如下步骤：将骨形成蛋白质添加到溶剂中或者将溶剂添加到骨形成蛋白质中，从而使骨形成蛋白质溶于溶剂来制造骨形成蛋白质溶液；混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末、具有粘结性质的增粘剂以及可以与骨移植材料和增粘剂中的每一个结合的具有交联剂性质的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)粉末；以及将混合并搅拌的所述移植材料粉末、所述增粘剂以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态下进行低温冻结并干燥。据此，可以使提升骨形成活性化、生物相容性、使用方便性的效果优异。
然而，为了更加明确并且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与前述实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与前述实施形态一样被认可。
图1是示意性表示根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法的顺序的图。
图2是反映关于本发明的实验例1的结果数据(表1)而示出按羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量份水合后48小时之后的体积减小率的图。
首先，将骨形成蛋白质溶于溶剂来制造骨形成蛋白质溶液。可以将骨形成蛋白质添加到溶剂中或者将溶剂添加到骨形成蛋白质中，从而使骨形成蛋白质溶于溶剂来制造骨形成蛋白质溶液。
骨形成蛋白质可以为选自由如下物质构成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、这些的重组骨形成蛋白质以及与其等价的骨形成蛋白质。在本发明的骨形成效果方面，优选为可以是rhBMP-2。
根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的骨形成蛋白质浓度可以为0.05mg/ml至0.15mg/ml，优选为可以是0.08mg/ml至0.12mg/ml。可以通过满足所述浓度范围来活性化骨形成蛋白质的骨形成。在骨形成蛋白质浓度低于0.05的情况下，新生骨形成能力可能下降，在超过0.15的情况下可能导致副作用。
并且，根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的酸度例如可以为pH4.6至pH5。可以通过满足所述酸度范围来活性化骨形成蛋白质的骨形成，在骨形成蛋白质溶液的酸度低于pH 4.6的情况下，新生骨形成能力可能下降，在超过pH 5的情况下新生骨形成能力显现可能下降。例如，酸度可以利用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节，在用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度的情况下，可以具有提高新生骨形成能力效果。
接下来，用所述骨形成蛋白质溶液浸渍移植材料粉末而将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。可以通过向预先准备的移植材料粉末滴加所述骨形成蛋白质溶液或者向所述骨形成蛋白质溶液掉入所述移植材料粉末，从而将移植材料粉末浸渍到所述骨形成蛋白质溶液而使骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。
移植材料粉末可以为自体骨、同种骨、异种骨。例如，移植材料粉末可以通过注入到微量管(Snap tube)的方法来准备。
移植材料粉末的平均粒径(D50)可以为200μm至5,000μm，优选为可以是250μm至1,000μm。在粉末的平均粒径小于200μm的情况下，移植材料可能被快速吸收而导致骨形成所需的骨传导不足，在超过5,000μm的情况下，应用到患者时可能难以进行精密加工。
将所述骨形成蛋白质吸附到根据本发明的一实施例的移植材料粉末的步骤可以包括使用冷藏离心机进行吸附的步骤。
根据情况，骨形成蛋白质可以在溶液内悬浮，在使用离心机旋转并吸附的情况下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮，从而使骨形成蛋白质良好地吸附在移植材料粉末的表面或者气孔内。需要快速旋转的同时吸附才能使骨形成蛋白质不从移植材料粉末掉落而重新悬浮。如果速度慢则骨形成蛋白质可能悬浮而无法很好地吸附。骨形成蛋白质能够快速地吸附到移植材料粉末的表面或者气孔内。
根据本发明的一实施例的冷藏离心机的旋转速度可以为4000rpm以上。在使用离心机进行吸附的情况下，旋转速度越快，吸附得越好，例如，离心机的旋转速度可以为4000rpm以上，在满足前述的范围的情况下可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮。
根据本发明的一实施例的使用冷藏离心机进行吸附的步骤可以以5℃以下的冷藏温度执行。通过以5℃以下的冷藏温来执行使用冷藏离心机进行吸附的步骤，可以防止由旋转导致的溶液温度上升，从而防止对热脆弱的骨形成蛋白质的变形，同时最大化通过旋转的骨形成蛋白质的移植材料粉末表面或者气孔内的吸附效果。所述冷藏可以是溶液不被冻住的温度，例如，5℃以下，优选为可以是0.5℃至1.5℃。
接下来，混合并搅拌吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末、增粘剂及羟丙基甲基纤维素粉末来形成凝胶。据此可以形成具有粘性的凝胶，形成的凝胶可以提高移植材料粉末的附着性。例如，所述搅拌可以用搅拌机进行。可以通过搅拌移植材料粉末、增粘剂与粉末形态的羟丙基甲基纤维素而获得品质均匀的产物。
接下来，真空冻结并干燥已混合及搅拌的移植材料粉末及羟丙基甲基纤维素粉末混合物来形成包括多孔性结构的形态。也可以将混合并搅拌的所述移植材料粉末及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态以低温冻结并干燥而形成包括包含多个气孔的结构的海绵形态。
可以通过进行真空冻结干燥处理来形成包括多孔性结构的海绵形态。可以通过使凝胶被移植材料粉末吸收而形成包括多孔性结构的海绵形态，并且包括多孔性结构的海绵形态的形成被判断为真空处理起到主要贡献。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括包装步骤。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将已制作的包括海绵形态的骨移植材料组合物安装于能够***到注射器的尺寸的微量管的步骤，其中，所述海绵形态包括包含所述多个气孔的结构。通过还包括安装到能够***到注射器的尺寸的微量管的步骤，由于具有能够***到注射器的尺寸，从而可以不需要单独的工序而直接***到注射器，因此在制造骨移植材料组合物的过程中能够容易地操作。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将已安装于微量管的包括海绵形态的骨移植材料组合物放入注射器并密封的步骤，其中，所述海绵形态包括包含所述多个气孔的结构。通过在注射器配备骨移植材料组合物，从而可以确保使用方便性，并且可以有效降低在使用过程中产生污染的可能性。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括进行灭菌处理的步骤。
本发明的一实施例可以通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)对包括海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理，其中，所述海绵形态包括包含所述多个气孔的结构。例如，环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度可以为450mg/l至1200mg/l。
在环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度低于450mg/l时杀菌可能不充分，在超过1200mg/l时可能发生骨形成蛋白质的变形。
本发明的一实施例可以通过照射伽马射线而对所述包括海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理，其中，所述海绵形态包括包含所述多个气孔的结构。例如，伽马线的照射量可以为10kGy至25kGy。在所述伽马线照射量低于10kGy时杀菌可能不充分，在超过25kGy时可能发生骨形成蛋白质的变形。
根据如上所述的骨移植材料的制造方法来制造的骨移植材料为了应用于人体(例如，应用于牙齿)，需要具有粘性的同时能够维持内部空间(维持形状)，以使血液能够渗透并形成新的骨。这种粘性及空间维持性可以由包括于骨移植材料的羟丙基甲基纤维素等的含量来决定。进而，当一同包括羟丙基甲基纤维素与增粘剂时，可以以更少的含量来决定粘性及空间维持性。
若对于将骨移植材料应用于牙齿的情况进行举例，则当施术人员将骨移植材料应用于牙齿缺损部时，骨移植材料中包括的羟丙基甲基纤维素需要在预定时间内具有预定溶解率以上才能具有附着性而应用到牙齿，并且可以匹配牙齿的缺损形状而进行施术。进行施术时，当将骨移植材料应用于牙齿缺损部时不能发生其流向周围或者脱离的现象，也不能发生羟丙基甲基纤维素在骨移植材料内不溶解而使骨移植材料无法粘结在骨缺损部导致无法进行施术的现象。因此，骨移植材料需要羟丙基甲基纤维素的临界性条件，并且其功能可能根据羟丙基甲基纤维素的含量而产生差异。
如从后述的本发明的实验例可确认，当在骨移植材料组合物中羟丙基甲基纤维素具有0.1以上且小于0.3的重量份时，利用通过羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合而由羟丙基甲基纤维素吸收水分时产生的粘弹性来适当地起到骨移植材料与增粘剂之间的键合及阻挡作用，从而可以防止增粘剂的溶解与骨移植材料的脱离。因此，骨移植材料能够维持体积的同时能够维持内部空间，从而具有优异的骨传导效果并使新生骨顺利地形成。
根据本发明的实施例而包括的增粘剂是具有粘结性的物质，例如，可以是合成高分子物质、天然高分子物质、增稠剂中的一个或两种以上的物质混合的物质。在此，合成高分子物质可以是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚-ε-(己内酯)(PCL)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乙烯醇(polyviniyalcohol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚氨酯(polyurethane)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一个以上。并且，天然高分子物质可以是纤维素(celluose)、羧基纤维素(carboxycellouse)、甲基纤维素(metylcellouse)、羧甲基纤维素(carboxymetylcellouse)、泊洛沙姆(poloxamer)、胶原蛋白肽(collagen peptide)、淀粉(strach)、甘油(glycerol(glycerin))、聚乙二醇(polyethylene glycol)、胶原蛋白(collagen)、壳聚糖(chitosan)、透明质酸(hyaluronic acid)、右旋糖酐(dextran)中的一个以上。并且，增粘剂可以是藻酸盐(alginate)、角叉菜胶(carrageenan)、明胶(gelatin)、瓜尔豆胶(guar gum)、荒原胶(xantan gum)、谷蛋白(gluten)中的一个以上。
以下，虽然为了帮助理解本发明而提出实施例，但实施例仅例示出本发明，并对权利要求书记载的范围进行限制，对本领域技术人员来说，在本发明的范围以及技术思想范围内能够对实施例进行多种改变以及修改，这是显而易见的，这种变形和修改属于权利要求书记载的范围也是显而易见的。
实验例
根据羟丙基甲基纤维素的重量份的体积减小率确认实验
如表1所示地在骨移植材料(0.25g)中以不同重量份(羟丙基甲基纤维素0.01～0.5)添加增粘剂及羟丙基甲基纤维素。在各个羟丙基甲基纤维素的重量份中将增粘剂的重量份从0.1变化到1。增粘剂使用了羧甲基纤维素。增粘剂显然可以使用有增粘效果的其他材料可以。将骨移植材料、增粘剂及羟丙基甲基纤维素的混合物溶于溶剂(水)后立即测量体积，再测量了经过48小时后的体积。所述溶剂(水)的量为能够很好地溶解所述混合物的最佳水合量，是混合物总重量的1至1.5倍的重量，在此作为一例以1.2倍进行。
【表1】
如所述表1所示，可以确认随着羟丙基甲基纤维素的量增加，体积减小率减小。并且，可以确认在相同的羟丙基甲基纤维素的重量份下随着增粘剂的重量份增加而体积减小率减小。在此，羟丙基甲基纤维素的重量份在0.1及0.3的值具有临界性意义，体积减小率具有负(-)值可以解释为骨移植材料组合物吸收水分而体积反而增加的情况。
图2反映了针对所述实验例的结果数据(表1)而示出了按羟丙基甲基纤维素的重量份(X轴)的体积减小率。Y轴图表数值越大表示体积减小越大，越小表示体积减小越小。
当增粘剂与羟丙基甲基纤维素同时被包括时，对于骨移植材料组合物的羟丙基甲基纤维素的重量份而言，可以以48小时内的体积减小率为基准10％左右，这是在骨移植材料组合物中羟丙基甲基纤维素具有0.1以上且小于0.3的重量份的情况。因此，利用通过羟丙基甲基纤维素与增粘剂结合而由羟丙基甲基纤维素吸收水分时产生的粘弹性来适当地起到骨移植材料与增粘剂之间的键合及阻挡作用，从而能够防止增粘剂的溶解与骨移植材料的脱离。因此，骨移植材料在能够维持体积的同时能够维持内部空间，从而具有优异的骨传导效果并能够使新生骨顺利地形成顺利。
Claims (5)
1.一种骨移植材料组合物，包括：
骨移植材料；
增粘剂，具有粘结性质；以及
羟丙基甲基纤维素，作为能够与所述骨移植材料及所述增粘剂中的每一个结合的交联剂。
2.根据权利要求1所述的骨移植材料组合物，其中，
相对于所述骨移植材料1重量份，所述羟丙基甲基纤维素的含量为0.1重量份以上且小于0.3重量份。
相对于所述骨移植材料1重量份，所述增粘剂的含量为0.1重量份以上且1重量份以下。
3.根据权利要求1所述的骨移植材料组合物，其中，
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时体积减小。
4.根据权利要求1所述的骨移植材料组合物，其中，
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时，水合后经过48小时时体积减小的程度为大于0％且小于40％。
5.根据权利要求1所述的骨移植材料组合物，其中，
所述骨移植材料组合物当为了应用于骨缺损部而被水合时，水合后经过48小时时体积减小10％。
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