CN113908154A - 硝唑尼特及其体内代谢物替唑尼特在抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了硝唑尼特及其体内代谢物替唑尼特在抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用，本发明通过研究发现硝唑尼特(式I)具有抑制西方饮食饲料诱导的ApoE(‑/‑)小鼠皮肤银屑病样皮肤炎症性改变的作用，显著减轻脱毛及皮肤溃疡症状。硝唑尼特吸收后在体内迅速完全代谢为替唑尼特(式II)发挥作用，进一步通过细胞学实验证明硝唑尼特和替唑尼特均具有抑制人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖的作用。因此，硝唑尼特及其体内代谢物替唑尼特可以应用在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中。本发明为银屑病及银屑病样皮肤炎症的治疗提供了新的有效的技术手段，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及硝唑尼特及其结构修饰物、硝唑尼特体内代谢物替唑尼特及替唑尼特的结构修饰物在抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣，是由多种因素引起的慢性炎症性皮肤病，病程长，易复发，严重影响生活质量。银屑病病理表现为表皮增生、表皮棘层肥厚、角化不全、炎性细胞浸润等。目前轻度至中度银屑病通常采用局部使用糖皮质激素治疗，中度至重度银屑病通常需要全身治疗，这些治疗存在激素副作用和全身治疗的药物毒性问题，因此亟待开发新型抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症的药物。
硝唑尼特是一种治疗隐孢子虫的抗寄生虫药，口服吸收好，不良反应少，体内吸收后完全代谢为替唑尼特发挥作用，原型药硝唑尼特在体内无法检出。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供硝唑尼特(Nitazoxanide，邻[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯)或者替唑尼特(Tizoxanide)在制备抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症的药物中的应用，用于开发新型抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症的药物，解决现有激素类药物的副作用和全身治疗的药物毒性问题。
本发明还提供一种预防和/或治疗银屑病及银屑病样皮肤炎症的药物组合物。
技术方案：为了实现以上技术目的，本发明提供硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用；其中硝唑尼特的化学结构式如式I所示：
本发明所述的硝唑尼特的体内代谢物替唑尼特(Tizoxanide)及其药学上可接受的盐在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用；其中替唑尼特的化学结构式如式II所示：
其中，所述硝唑尼特及其药学上可接受的盐通过对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖具有抑制作用而在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用。
其中，所述替唑尼特及其药学上可接受的盐通过对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖具有抑制作用而在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用。
其中，所述化合物硝唑尼特或替唑尼特可作为药用盐使用或者溶剂化物组成的药物组合物，所述盐为化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。
其中，所述金属离子包括钠、钾或钙离子，所述胺包括乙二胺或氨丁三醇。
本发明所述的预防和/或治疗银屑病及银屑病样皮肤炎症的药物组合物，其含有所述的唑尼特或所述的替唑尼特或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
其中，所述化合物与载体的组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
本发明通过建立西方饮食饲料诱导ApoE(-/-)小鼠银屑病样模型，口服途径给予硝唑尼特，发现硝唑尼特显著改善模型动物的皮肤损伤，减轻脱毛症状，降低皮肤损伤发生率，改善皮肤损伤评分和病理改变。硝唑尼特口服在体内完全代谢为代谢产物替唑尼特(Tizoxanide)，因此，硝唑尼特的改善皮肤损伤作用是来自替唑尼特的作用，为验证此推测，本发明测定了硝唑尼特和替唑尼特对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖的作用，发现硝唑尼特和替唑尼特对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖均具有抑制作用。因此本发明进一步提出硝唑尼特和替唑尼特及其药学上可接受的盐或以其为基础进行改造后的化合物在制备抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症药物中的应用。
本发明中使用的硝唑尼特是一种临床用药，本发明在进行硝唑尼特对小鼠脂代谢影响的研究中，惊奇地发现口服途径给予硝唑尼特可显著减轻西方饮食饲料诱导的小鼠皮肤炎症病变。西方饮食饲料诱导的小鼠皮肤炎症病变是一种银屑病样皮肤病变模型，因此，本发明提出硝唑尼特及其结构修饰物、硝唑尼特体内代谢物替唑尼特及替唑尼特的结构修饰物在抗银屑病及银屑病样皮肤炎症中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明首次提出了硝唑尼特及其体内代谢物替唑尼特在制备抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症药物中的应用，发现新型抗银屑病及抗银屑病样皮肤炎症的药物。本发明中使用替唑尼特和硝唑尼特对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖的作用，并且使用硝唑尼特和硝唑尼特对于银屑病样变的组皮肤病理具有显著改善效果。硝唑尼特本身就是是一种临床抗寄生虫药，口服吸收好，不良反应少，本发明的提出为银屑病及银屑病样皮肤炎症的治疗提供了新的有效的技术手段，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1西方饮食饲料诱导ApoE(-/-)小鼠皮肤损伤照片。西方饮食饲料(Westerndiet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠15只，15周后动物出现皮肤损伤的照片。正常基础饲料(Normal diet,ND)喂养野生型(WT)C57BL/6小鼠15周未见皮肤改变。
图2各组动物出现皮肤损伤发生率随时间变化曲线。正常基础饲料(Normal diet,ND)喂养野生型(WT)C57BL/6小鼠15周为对照。ApoE(-/-)+WD组为西方饮食饲料(Westerndiet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠；ApoE(-/-)+WD+100mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特100mg/kg；ApoE(-/-)+WD+200mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特200mg/kg。所有各组每组15只动物，实验时间为15周。凡出现皮肤损伤变化，无论轻重，即按发生皮肤损伤计数。
图3各组动物出现皮肤损伤的评分比较。正常基础饲料(Normal diet,ND)喂养野生型(WT)C57BL/6小鼠15周为对照。ApoE(-/-)+WD组为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠；ApoE(-/-)+WD+100mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Westerndiet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特100mg/kg；ApoE(-/-)+WD+200mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特200mg/kg。所有各组每组15只动物，实验时间为15周。采用Wilcoxon秩和检验。*P<0.05vs WT+ND；#P<0.05vs ApoE(-/-)+WD。皮损评估：出现1)红斑/出血，2)疤痕/干燥，3)水肿，4)脱屑/糜烂的评分为0(无)，1(轻度)，2(中度)和3(重度)。以个体得分之和作为皮炎评分。
图4各组动物皮肤组织HE病理染色。正常基础饲料(Normal diet,ND)喂养野生型(WT)C57BL/6小鼠15周为对照。ApoE(-/-)+WD组为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠；ApoE(-/-)+WD+100mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特100mg/kg；ApoE(-/-)+WD+200mg/kg硝唑尼特(Nit)为西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠同时每天灌胃给药硝唑尼特200mg/kg。实验时间为15周。可见西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠15周的皮肤HE染色显示显著的外皮增生，炎症细胞浸润以及外皮外结痂，口服途径给予硝唑尼特100mg/kg,200mg/kg组病理显著改善。
图5硝唑尼特和替唑尼特抑制人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖。细胞增殖通过EdU-488(BeyoClickTM)细胞增殖检测试剂盒测定。硝唑尼特(1、5、10μM)和替唑尼特(1、5、10μM)孵育HaCaT细胞24h显著抑制细胞增殖。**P<0.01vs control.n＝6.Nitazoxanide，硝唑尼特；Tizoxanide，替唑尼特。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
硝唑尼特抗西方饮食饲料诱导ApoE(-/-)小鼠银屑病样变的作用
1材料和方法
1.1实验动物：
ApoE(-/-)小鼠，雄性，8周龄，体重：19-21g；C57BL/6小鼠，雄性，8周龄，体重：19-21g，购自北京华阜康生物科技有限公司。
1.2饲料：
正常标准饲料(Normal Diet)购自北京科澳协力饲料有限公司。
西方饮食饲料(Western Diet，H10141)购自北京华阜康生物科技有限公司，每千克含(g)：酪蛋白195.00；蛋氨酸3.00；玉米淀粉50.00；麦芽糖糊精100.00；蔗糖341.00；纤维素50.00；玉米油10.00；无水奶油200.00；矿物质混合物M1001 35.00；碳酸钙4.00；维生素混合物V1001 10.00；酒石酸氢胆碱2.00；胆固醇1.50；抗氧化剂TBHQ 0.04。
1.3试剂：
硝唑尼特(Nitazoxanide)：上海阿达玛斯试剂，CAS号：55981-09-4。
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：天津市福晨化学试剂厂。
1.4实验方法:
建立西方饮食饲料诱导ApoE(-/-)小鼠银屑病样变模型
小鼠送达先自由饮水和喂食标准鼠粮饲养一周。待一周状态稳定后ApoE(-/-)小鼠开始给予西方饮食饲料喂养，C57BL/6野生型小鼠喂食标准鼠粮，每日称量记录各组小鼠进食量。此外，处理组为小鼠给予西方饮食饲料的同时开始灌胃给药，给药组分为硝唑尼特(100mg/kg)组、硝唑尼特(200mg/kg)组；ApoE(-/-)模型组与野生型对照组灌胃给予药物溶剂0.5％羧甲基纤维素钠，每周给药6天，每日称量并记录小鼠体重，皮肤外观拍照。15周后麻醉小鼠并处死，取病变部位皮肤组织，多聚甲醛固定，进行HE病理染色。
2、结果
西方饮食饲料喂养ApoE(-/-)小鼠诱导皮肤银屑病改变是一种制备银屑病模型，详见文献(Shi Z,Wu X,Yu S,Huynh M,Jena PK,Nguyen M,Wan YY,Hwang ST.Short-TermExposure to a Western Diet Induces Psoriasiform Dermatitis by PromotingAccumulation of IL-17A-ProducingγδT Cells.J Invest Dermatol.2020；140(9):1815-1823.)；银屑病主要特征表现皮肤胶质细胞异常增殖而又不能完全角化，不断脱落。
此外，本实施例的实验中硝唑尼特体内吸收后完全代谢为替唑尼特发挥作用，原型药硝唑尼特在体内无法检出，因此动物给药不需进行替唑尼特实验。
硝唑尼特抗西方饮食饲料诱导ApoE(-/-)小鼠银屑病样变的作用
西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠15只，15周后动物出现皮肤损伤的照片。正常基础饲料(Normal diet,ND)喂养野生型(WT)C57BL/6小鼠15周未见皮肤改变。典型照片见图1。
各组动物凡出现皮肤损伤变化，无论轻重，即按发生皮肤损伤计数。图2为各组动物出现皮肤损伤发生率随时间变化曲线。可见西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠出现皮肤损伤的发生率显著增加，而给予硝唑尼特(100mg/kg，200mg/kg)可显著降低皮肤损伤发生率。
进一步对各组出现皮肤损伤的动物皮肤损伤进行评分，皮损评估：出现1)红斑/出血，2)疤痕/干燥，3)水肿，4)脱屑/糜烂，每项评分为0(无)，1(轻度)，2(中度)和3(重度)，以个体得分之和作为皮炎评分。如图3显示各组动物出现皮肤损伤的评分比较，可见给予硝唑尼特(100mg/kg，200mg/kg)可显著改善西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠的皮肤损伤评分。
进一步对各组动物皮肤组织进行HE病理染色，可见西方饮食饲料(Western diet,WD)喂养ApoE(-/-)小鼠15周的皮肤HE染色显示显著的外皮增生，炎症细胞浸润以及外皮外结痂，口服途径给予硝唑尼特100mg/kg,200mg/kg组皮肤病理显著改善(见图4)，说明硝唑尼特可以改善银屑病样皮肤炎症，可以成为治疗银屑病样皮肤炎症潜在药物。
实施例2
替唑尼特和硝唑尼特对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖的作用
1材料和方法
1.1细胞
HepG2人肝癌细胞，购于上海中乔新舟生物科技有限公司，货号：ZQ0022
1.2试剂
替唑尼特(Tizoxanide)，购于MedChemExpress，货号：HY-12687/CS-3893
EdU-488(BeyoClickTM)，购买于碧云天。
1.3实验方法
细胞增殖通过EdU-488(BeyoClickTM)细胞增殖检测试剂盒测定。
步骤：
a.在96孔板中接种9000个/孔数量的细胞。细胞培养24h，细胞达到60％后，加入相应浓度的硝唑尼特或者替唑尼特进行药物处理24h。
b.用细胞培养液将EdU稀释成20μM工作液。
c.将37℃预热的EdU工作液等体积加入96孔板中，37℃培养箱中继续孵育5小时。
d.去除孵育液，PBS洗涤之后用4％的多聚甲醛室温固定15分钟。
e.去除固定液，PBS洗涤3次，每次3-5分钟。
f.去除洗涤液，用0.3％Triton X-100室温孵育10-15分钟。
g.去除通透液并PBS洗涤2次，每次3-5分钟。
h.按顺序Click Reaction Buffer:CuSO4:Azide 488:Click Additive Solution比例为430:20:1:50配制Click reaction solution，每孔50微升。室温避光孵育30分钟。
i.吸除Click反应液，用洗涤液洗涤3次，每次3-5分钟。
j.用1X Hoechst 33342室温避光孵育10分钟。
k.吸除Hoechst 33342溶液，用洗涤液洗涤3次，每次3-5分钟。
l.荧光显微镜拍照。
2结果
硝唑尼特(1、5、10μM)和替唑尼特(1、5、10μM)孵育人类表皮细胞HaCaT细胞24小时显著抑制细胞增殖。代表照片见图5A和C，统计结果见图5B和D。银屑病重要特征是皮肤角质细胞过度增殖而又不完全角化，不断脱落掉皮，本实验通过抑制胶质细胞过度增殖证明硝唑尼特和替唑尼特可以用于治疗银屑病。综上硝唑尼特和替唑尼特均具有抑制胶质细胞增殖作用，说明二者均可对银屑病有效；但从整体动物用药来讲，硝唑尼特吸收后完全代谢为替唑尼特，也就是其在体内发挥作用时是通过替唑尼特的形式，从药物作用来讲，二者都是有效的。
Claims (9)
1.硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用，其中硝唑尼特的化学结构式如式I所示：
2.替唑尼特及其药学上可接受的盐在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用，其中替唑尼特的化学结构式如式II所示：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述硝唑尼特及其药学上可接受的盐通过对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖具有抑制作用而在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述替唑尼特及其药学上可接受的盐通过对人类永生化表皮细胞HaCaT细胞增殖具有抑制作用而在制备抗银屑病及银屑病样皮肤炎症药物中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物硝唑尼特或替唑尼特可作为药用盐使用或者溶剂化物组成的药物组合物。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药用盐为化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述金属离子优选包括钠、钾或钙离子，所述胺包括乙二胺或氨丁三醇。
8.一种预防和/或治疗银屑病及银屑病样皮肤炎症的药物组合物，其含有权利要求1所述的唑尼特或权利要求2所述的替唑尼特或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述化合物与载体的组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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