CN113905729A - Plk1抑制剂和***癌中的psa水平 - Google Patents
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Abstract
提供了一种方法，该方法包括如果***癌患者具有升高的***特异性抗原(PSA)水平，则推荐使用polo样激酶‑1(PLK1)抑制剂治疗患者。还提供了一种方法，该方法包括测量来自***癌患者的至少两个样品中的***特异性抗原(PSA)水平，这些样品在不同时间从患者获得；和如果样品中的PSA水平随时间增加，则推荐使用PLK1抑制剂治疗患者，或如果样品中的PSA水平没有随时间增加，则不推荐使用PLK1抑制剂治疗患者。另外提供了一种方法，该方法包括向患有具有无需配体来激活的改变的雄激素受体的***癌的患者推荐PLK1抑制剂治疗。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月28日提交的美国临时申请第62/825634号和2019年8月22日提交的美国临时申请第62/890209号的权益，两项美国临时申请均通过引用以其整体并入本文。
发明背景
(1)发明领域
本申请总体上涉及***癌的治疗。更具体地，本申请涉及使用PLK1抑制剂治疗***癌以稳定使用抗雄激素或雄激素拮抗剂治疗的患者的PSA水平。
(2)对相关技术的描述
转移性去势抵抗性***癌
***癌(PCa)是男性中第二大最常被诊断的癌症和第五大最常见的癌症死亡原因，2012年引起全球估计300,000人死亡[WHO,2014]。尽管大多数患有转移性***癌的男性最初对历史上的标准治疗即雄激素剥夺疗法有响应，但数月至数年后不可避免地会发展耐药性，然后其被称为转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)。耐药性可以由通过持续的肾上腺雄激素产生、瘤内睾酮产生的上调、雄激素受体生物学特性的改变和类固醇合成平行途径再激活雄激素受体信号传导介导[Yamaoka等人,2010；Sharp等人,2019；Armstrong和Lao,2018；Cao等人,2016；Vlachostergios等人,2017；Wadosky和Koochekpour,2017]。尽管有多种激素和非激素药剂可用，但确诊mCRPC后的生存期仍然有限。此外，基于生物标志物的靶向方法最近才在这种情况中出现[Mateo等人,2015]。
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药物。它靶向细胞色素P-450c17，一种雄激素生物合成中的关键酶。活性D4A代谢物抑制多种类固醇合成酶并拮抗雄激素受体[Li等人,2015]。大型随机试验已经展示了在多西他赛治疗之前[de Bono等人,2011；Fizazi等人,2012]或之后[Ryan等人,2013]使用阿比特龙对mCRPC的总体生存益处。它在局部PCa的新辅助治疗情况中也可能有效[Taplin等人,2014]，尽管3期试验仍在进行中。最后，相比于在去势抵抗时使用它作为二线治疗，最近的两项研究展示了早期使用阿比特龙在转移性去势敏感性***癌(mCSPC)中的生存益处[Taplin等人,2014；Fizazi等人,2017]。因此，标准治疗最近已变成包括一线使用阿比特龙联合雄激素剥夺疗法。
尽管阿比特龙对mCSPC和mCRPC都明显有效，但患者仍不可避免地会产生耐药性。此外，阿比特龙之后的随后激素操作的疗效通常有限[de Bono和Spears,2017]。因此，阿比特龙耐药性的PCa仍然是一个主要的临床挑战。随着阿比特龙越来越多地用于一线情况，越来越多的患者最终将经历对进一步激素操作抵抗的继发性疾病进展[Fizazi等人,2017]。在这一点上，只有多西他赛、卡巴他赛和镭-223在试验中显示出生存益处[Chi等人,2017；Tannock等人,2004；Petrylak等人,2004；de Bono等人,2010]，但与对照疗法相比仅在数月的量级；所有试验中的中位总生存期限制在两年以内。在接受过阿比特龙和雄激素受体拮抗剂诸如恩扎卢胺治疗的现代患者群体中，益处甚至可能更加有限。显然，迫切需要新的和更好的PCa治疗选项。
Polo样激酶1
Polo样激酶1(PLK1)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族5个成员中最充分表征的成员，并且强烈促进细胞通过有丝***的进程。PLK1在细胞周期的整个有丝***(M)阶段发挥若干重要功能，包括调节中心体成熟和纺锤体组装，从染色体臂上去除粘连蛋白，灭活后期促进复合物/细胞周期体抑制剂，以及调节有丝***退出和胞质***[Parker等人,2013]。在有丝***的不同阶段期间，PLK1定位于中心体、动粒(kinetochores)和中心纺锤体。
PLK1在正常增殖组织中普遍表达并且在多种人类肿瘤(包括肺、结肠、***、卵巢、乳腺、头颈部鳞状细胞癌[Wolf等人,1997；Weichert等人,2004(a),2004(b),2005(a),2005(b)；Knect等人,1999])和血液***恶性肿瘤[Renner等人,2009；Mito等人,2005；Ikezoe等人,2009]中过表达。此外，若干研究已表明，这种过表达与不良预后相关。例如，在头颈部鳞状细胞癌中，PLK1过表达的肿瘤患者中的5年生存率从具有中表达水平患者的43％下降到具有高表达水平患者的12％[Knect等人,1999]。
此外，PLK1在分化型有丝***期后细胞诸如神经元中不表达，相反，其中检测到PLK2和PLK3的表达[Kauselmann等人,1999]。因此，与经典的抗有丝***剂如紫杉烷或长春花生物碱导致主要副作用诸如神经病变相比，PLK1选择性抑制剂可能具有优势，因为PLK1选择性抑制剂不会作用于非增殖组织(诸如神经元)中存在的微管蛋白[Jackson等人,2007]。这些特性使得PLK1成为癌症治疗的非常有吸引力的新靶点[Strebhardt和Ullrich,2006]。
Onvansertib
Onvansertib(在美国专利8,927,530中也称为PCM-075、NMS-1286937、NMS-937、“式(I)化合物”；IUPAC名称1-(2-羟乙基)-8-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺)是第一个进入临床试验的通过口服途径施用的PLK1特异性三磷酸腺苷竞争性抑制剂，在不同的临床前模型中被证明具有抗肿瘤活性[Weiss等人,2017]。该化合物在增殖测定中显示出高效力，对来自实体肿瘤以及血液肿瘤二者的大量细胞系具有低纳摩尔活性。在小鼠中，耐受良好的剂量的Onvansertib在口服施用后在癌细胞系中有效地引起有丝***细胞周期停滞，随后凋亡，并抑制异种移植物肿瘤生长，具有明确的PLK1相关的作用机制。Onvansertib在啮齿类和非啮齿类物种中具有有利的药理学参数和良好的口服生物利用度，以及在使用多种给药方案的不同非临床模型中被证明的抗肿瘤活性，其可能在给药方案中潜在提供高度的灵活性，值得在临床背景中进行研究。
在不同动物物种中发现的主要代谢途径是N甲基-哌嗪环的N-氧化作用以产生N-氧化物M2，以及吡唑并喹唑啉部分亚甲基桥的脂肪族碳原子上的羟基化作用以产生代谢物M1。定性地，在物种之间没有观察到onvansertib代谢的显著差异并且，定量地，跨物种观察到一些差异。
Onvansertib已经与多于10种不同的化疗药物包括顺铂、阿糖胞苷、阿霉素、吉西他滨和紫杉醇，以及靶向疗法诸如阿比特龙、HDAC抑制剂、FLT3抑制剂和硼替佐米联合进行了临床前评估。这些治疗剂在临床上用于治疗许多血液和实体癌症，包括急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、转移性去势抵抗性***癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌。
在美国的单个研究场所，对患有晚期/转移性实体瘤的成年患者进行了onvansertib的1期安全性研究[Weiss等人,2017]。主要目标是确定每3周(即21天治疗周期)连续5天口服施用onvansertib的第一周期剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。次要目标是确定onvansertib的安全性谱，确定onvansertib(以MTD)在血浆中的药代动力学(PK)，并记录任何抗肿瘤活性。
共纳入21名患者，并且19名患者接受治疗。在前3个剂量水平(6、12和24mg/m2/天)没有发生DLT。在随后的剂量水平(48mg/m2/天)，3名患者中有2名发生DLT。因此，研究了36mg/m2/天的中间水平。4名患者接受了治疗并且2名患者观察到DLT。在进一步的队列扩大后，确定MTD为24mg/m2/天。
观察到的最佳治疗响应是疾病稳定，其在16名可评估患者中的5名中发生。在16名可评估患者中，有一名患者患有***癌并有疾病进展。该研究确定血小板减少和中性粒细胞减少为主要毒性，这与onvansertib的预期作用机制和临床前研究结果一致。这些血液毒性是可逆的，通常在3周内恢复。
患有***癌的患者，尤其是mCRPC患者具有亟待满足的医疗需求。PLK1是去势后***癌中最上调的通路之一[Li等人,2015]。10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)肿瘤抑制因子的丧失是晚期***癌的主要驱动因素，但会导致有丝***应激。PTEN失活与PLK1过表达相关，PLK1对PTEN剥夺的细胞适应有丝***应激至关重要[Liu等人,2011]。其机制可能是核PTEN对E3泛素连接酶后期促进复合物/细胞周期体APC-Cdh1的调控效应的结果，E3泛素连接酶后期促进复合物/细胞周期体APC-Cdh1使PLK1泛素化并降解PLK1[Song等人,2011]。PLK1在小鼠异种移植物模型中赋予PTEN剥夺的***癌细胞的致瘤能力，并且通过PLK1激酶抑制剂或siRNA抑制PLK1优先抑制PTEN剥夺的细胞的肿瘤生长[Liu等人,2011]。来自体外和体内研究二者的临床前证据表明，PLK1抑制可能增强阿比特龙在PCa中的功效[Zhang等人,2014；Zhang等人,2015]。已经提出了观察到的PLK1抑制和阿比特龙协同作用的多种机制。Liu和其同事已经观察到氧化应激在***癌细胞中以PLK1依赖的方式激活PI3K-AKT-mTOR通路和雄激素受体(AR)信号传导。此外，Plk1抑制下调了雄激素生物合成中涉及的酶的SREBP依赖性表达。最后，在培养的PCa细胞和患者来源的肿瘤异种移植物中，PLK1抑制增强了对阿比特龙的细胞响应并克服了阿比特龙耐药性[Zhang等人,2014；Zhang等人,2015]。
发明概述
提供了一种方法，该方法包括如果***癌患者具有升高的***特异性抗原(PSA)水平，则推荐使用polo样激酶-1(PLK1)抑制剂治疗患者。
还提供了一种方法，该方法包括
测量来自***癌患者的至少两个样品中的***特异性抗原(PSA)水平，这些样品在不同时间从患者获得；和
如果样品中的PSA水平随时间增加，则推荐使用PLK1抑制剂治疗患者，或
如果样品中的PSA水平没有随时间增加，则不推荐使用PLK1抑制剂治疗患者。
另外提供了一种方法，该方法包括向患有具有AR-V7雄激素受体的***癌的患者推荐PLK1抑制剂治疗。
附图的若干视图的简要描述
图1是示出用阿比特龙、***和onvansertib治疗的四名***癌患者中的***特异性抗原(PSA)水平的图。
图2是示出onvansertib在onvansertib治疗周期期间的预测浓度的图。
图3是示出在多个onvansertib治疗周期期间绝对中性粒细胞计数的图。
图4是示出在使用onvansertib按照臂A给药方案治疗***癌患者03-013之前和期间PSA水平的图。
图5是示出接受臂B给药方案的三名***癌患者PLA水平变化的图。
图6A是示出在使用onvansertib按照臂B给药方案治疗***癌患者01-024之前和期间PSA水平的图。
图6B是示出在使用onvansertib按照臂B给药方案治疗***癌患者01-025之前和期间PSA水平的图。
图7是示出在臂A和臂B中多个试验患者的结果的图。
图8是示出在几个试验患者中循环肿瘤细胞(CTC)在12周时从基线的变化百分比的图。
图9是示出试验患者中PSA水平变化百分比的图。
发明详述
本发明部分地基于以下发现：PLK1抑制剂，特别是onvansertib，可以稳定***特异性抗原(PSA)水平，特别是在使用抗雄激素或雄激素拮抗剂治疗的患者(参见以下的实施例)和患有具有无需配体来激活的改变的雄激素受体的癌症患者中。
因此，提供了以下方法，所述方法包括如果***癌患者具有升高的***特异性抗原(PSA)水平，则推荐使用polo样激酶-1(PLK1)抑制剂治疗患者。在一些实施方案中，患者还用PLK1抑制剂治疗。
还提供了一种方法，该方法包括
测量来自***癌患者的至少两个样品中的***特异性抗原(PSA)水平，这些样品在不同时间从患者获得；和
如果样品中的PSA水平随时间增加，则推荐使用PLK1抑制剂治疗患者，或者如果样品中的PSA水平没有随时间增加，则不推荐使用PLK1抑制剂治疗患者。这些方法的一些实施方案还包括，如果样品中的PSA水平随时间增加，则使用PLK1抑制剂治疗患者，如果样品中的PSA水平没有随时间增加，则不使用PLK1抑制剂治疗患者。在这些实施方案中的一些中，患者还用PLK1抑制剂治疗。
另外提供了一种方法，该方法包括向患有具有无需配体来激活的改变的雄激素受体的***癌的患者推荐PLK1抑制剂治疗。在这些实施方案中的一些中，患者还用PLK1抑制剂治疗。
还提供了一种方法，该方法包括向正在接受雄激素拮抗剂治疗且具有升高的PSA水平的***癌患者推荐PLK1抑制剂治疗。在这些实施方案中的一些中，推荐使用阿比特龙联合PLK1抑制剂治疗。在其他实施方案中，停止使用雄激素拮抗剂治疗并且患者开始使用PLK1抑制剂和任选的阿比特龙治疗。
在这些发明方法中，可以以任何适当的方式测量升高的PSA水平。虽然目前通常测量血液中的PSA，但本发明不限于任何特定患者组织或流体中升高的PSA水平。参见例如，Seratec 2011。PSA测试可以用用于诊断***癌或评估***癌特征的其他测试来补充，包括但不限于活检和组织学检查、PET/CT、PCA3 mRNA、循环肿瘤细胞的确定或现在已知或以后发现的任何其他测试。参见例如，Szeliski等人,2018。
升高的PSA水平可以通过评估来自两个或更多个时间上分开的患者样品中，从较早的患者样品到较晚的患者样品PSA水平是否升高来确定。
在一些实施方案中，升高的PSA水平由两个升高的PSA值确定，两个升高的PSA值之间相隔一个月或更短的时间长度，例如一天、三天、五天、一周、两周、三周、四周或其间的任何时间间隔。
在各种实施方案中，对来自两个或更多个样品的PSA水平升高的评估还包括至少一个验证的PSA确定，其中升高的PSA水平没有显示出下降。
确立PSA水平升高所必需的至少两个时间上分开的样品之间的PSA水平的升高量可以是任何合适的量，例如，0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.5ng/mL、1.0ng/mL、3ng/mL、5ng/mL、10ng/mL或其间的任何值。
在某些具体实施方案中，升高的PSA水平是相隔至少1周的两个升高的PSA值，一个显示至少0.3ng/mL的升高并且一个验证值不显示下降。
PLK1抑制剂对任何患者的治疗功效可以通过任何合适的方法来确定，例如上述任何***癌测试。在一些实施方案中，预期在无PLK1治疗的情况下会升高的PSA水平的稳定被用于确定PLK1治疗的功效。在这些实施方案的一些中，有效的PLK1抑制剂治疗将PSA水平维持在比PLK1抑制剂治疗开始时的PSA水平高少于50％、或40％、或30％、或25％、或20％、或15％、或10％、或5％、或0％、或-10％、或-50％、或任何更低或其间的百分比。
在一些实施方案中，当用抗雄激素或雄激素拮抗剂治疗时，无论有无***，患者都具有升高的PSA水平。这些实施方案不限于任何特定的抗雄激素或雄激素拮抗剂。在这些实施方案中的一些中，抗雄激素或雄激素拮抗剂是阿比特龙、TOK-001、ARN 509、恩杂鲁胺、apalutibide、darolutamide或其任何组合。
PLK1抑制剂治疗可以单独提供，或者与任何其他治疗联合提供，其中其他治疗在PLK1抑制剂治疗之前、之后或与PLK 1抑制剂治疗一起施用。除了抗雄激素、雄激素拮抗剂和/或***治疗之外，或者代替抗雄激素、雄激素拮抗剂和/或***治疗，可以用例如任何其他化疗、放疗等来治疗患者。
本发明方法涵盖现在已知或以后发现的任何PLK1抑制剂的使用。在一些实施方案中，PLK1抑制剂具有优于其他激酶的对PLK1的一定特异性。在这些实施方案中的一些中，PLK1抑制剂具有优于其他polo样激酶，例如PLK2和PLK3的对PLK1的一定特异性。
在一些实施方案中，PLK1抑制剂是二氢蝶啶酮、吡啶并嘧啶、氨基嘧啶、取代的噻唑啉酮、蝶啶衍生物、二氢咪唑并[1,5-f]蝶啶、间位取代的噻唑啉酮、苄基苯乙烯基砜类似物、二苯乙烯衍生物或其任何组合。在这些实施方案中的一些中，PLK1抑制剂是onvansertib、BI2536、volasertib(BI 6727)、GSK461364、AZD1775、CYC140、HMN-176、HMN-214、rigosertib(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960或Ro3280。
在特定的实施方案中，PLK1抑制剂是onvansertib。在这些实施方案中，onvansertib以任何合适的剂量向患者施用，所述合适的剂量例如小于12mg/m2的剂量，小于或等于24mg/m2的剂量，或大于24mg/m2的剂量。
这些方法涵盖任何PLK1抑制剂给药方案。在这些实施方案中的一些中，PLK1抑制剂每天向患者施用。在本文提供的方法范围内的给药方案的其它非限制性实例包括以下给药方案，其中：在超过一个施用周期中向患者施用PLK1抑制剂，其中在施用周期之间有9天、7天或5天或更少的时间不施用PLK1抑制剂(参见实施例2中的讨论和图2中的说明，表明在用onvansertib治疗后超过9天，不存在明显量的onvansertib)；PLK1抑制剂以多于一个以1-10天每天施用、5-16天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以3-7天每天施用、10-16天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以4-6天每天施用、10-16天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以5天每天施用、10-16天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以3-7天每天施用、3-10天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以4-6天每天施用、4-9天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以5天每天施用、5-9天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以2-5天每天施用、5-9天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以2-3天每天施用、5-7天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以2天每天施用、5-6天不施用的周期施用；PLK1抑制剂以多于一个以1-2天每天施用、3-8天不施用的周期施用；或PLK1抑制剂以多于一个以1天每天施用、5-7天不施用的周期施用。
本发明方法对患有任何形式***癌的患者是有用的。在一些实施方案中，***癌是去势抵抗性***癌(CRPC)或去势敏感性***癌(CSPC)。在这些实施方案的一些中，CRPC或CSPC是转移性的；在其他实施方案中，CRPC或CSPC是非转移性的。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括评估***癌以鉴定雄激素受体变体。在这些实施方案的一些中，通过评估活检组织来评估***癌。在其他实施方案中，通过评估循环肿瘤细胞(CTC)来评估***癌。在另外的实施方案中，评估例如患者血浆中的无细胞核酸或蛋白，以鉴定雄激素受体变体。
***癌可以由任何现在已知或以后发现的导致***癌的突变引起。在一些实施方案中，CRPC以通过持续的肾上腺雄激素产生、瘤内睾酮产生的上调、雄激素受体生物学特性的改变或类固醇合成平行途径来再激活雄激素受体信号传导为特征。在这些实施方案的一些中，CRPC以改变的雄激素受体，例如，AR-V1、AR-V3、AR-V7、AR-V9、AR-V12、AR8、AR23、AR45或ART878A为特征[Cao等人,2016]。在这些实施方案的一些中，改变的雄激素受体无需配体来激活。这样的改变的雄激素受体的具体实例是AR-V7或AR-V12。在另外的实施方案中，CRPC以野生型雄激素受体的扩增为特征。
优选的实施方案被描述在以下的实施例中。通过考虑本文公开的说明书或本发明的实践，落在本文的权利要求书的范围内的其他实施方案对于本领域技术人员将是明显的。意图本说明书和实施例被认为是仅示例性的，本发明的范围和精神由实施例之后的权利要求来指示。
实施例1.onvansertib对人类细胞色素P450的抑制
使用人类肝微粒体研究了onvansertib对负责人类肝药物代谢的主要人类细胞色素P450(CYP)亚型(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的潜在抑制能力。结果在表1中示出。Onvansertib能够不同程度地抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4亚型的代谢活性，IC50值在20μM至66μM范围之间。未发现对CYP1A2的显著抑制作用。考虑到该化合物在小鼠体内达到显著抗肿瘤活性的相关浓度约为1μM，认为onvansertib表现出临床相关的代谢药物-药物相互作用的可能性较低。
表1.Onvansertib对人类肝脏P450平均抑制效力概述
| P450酶 | 酶反应 | IC50(μM)<sup>a</sup> |
| CYP1A2 | 他克林1-羟基化 | >100 |
| CYP2C8 | 紫杉醇6-羟基化 | 20.2±1.6 |
| CYP2C9 | 双氯芬酸4-羟基化 | 20.4±3.2 |
| CYP2C19 | 美芬妥英4-羟基化 | 36.9±15.7 |
| CYP2D6 | 丁呋洛尔1-羟基化 | 26.8±5.4 |
| CYP3A4 | 睾酮6β-羟基化 | 52.7±9.8 |
| CYP3A4 | 咪达***1’-羟基化 | 66.2±4.0 |
来源：第0204-2007-R号报告
缩写：IC50＝产生50％最大效果的抑制药物浓度；SEM＝平均值的标准误
a数据是平均值±SEM。
实施例2.临床试验
IND编号为105112的2期研究始于2018年，旨在评估onvansertib联合阿比特龙和***对转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)患者的作用。也评估了onvansertib对人类细胞色素P450的抑制。
这项正在进行的研究目的在于探索在mCRPC患者中使用onvansertib联合标准治疗阿比特龙和***的治疗。根据之前1期试验(研究PLKA-937-001)的结果，onvansertib起始剂量为24mg/m2。
通过onvansertib稳定PSA水平
这项正在进行的研究(IND No.105112)旨在探索在mCRPC患者中使用onvansertib联合标准治疗阿比特龙和***的治疗。根据之前1期试验(研究PLKA-937-001)的结果，onvansertib起始剂量为24mg/m2。
患者治疗分为三个臂(arm)(所有臂包括每日的阿比特龙)：
-臂A：在3周给药周期的第1-5天使用24mg/m2的onvansertib
-臂B：在2周给药周期的第1-5天使用18mg/m2的onvansertib
-臂C：在3周给药周期的第1-14天使用12mg/m2的onvansertib
增加臂B和臂C(在onvansertib治疗之间具有缩短的间隔天数)的基本原理是基于从已经纳入臂A的患者观察到的PSA值的时间变化。具体地，在已接受>1个周期的许多患者中，PSA的变化表现为与给药方案相关。如图1所示，在第1-5天给药onvansertib后，在第8天PSA值相对于基线下降，但然后在第8天和下一个周期开始之间升高。特别地，对于患者02-002、03-009和03-013，在周期1和2中都观察到这种模式。这可能表明在21天的周期中，16天的休息使肿瘤恢复并继续生长(根据观察到的升高的PSA水平)。
来自先前1期试验(剂量为24mg/m2)的药代动力学数据表明，在160小时(～7天)时，onvansertib的量低于onvansertib的10X IC50值，表明患者仅在21天周期的第1-7天接受治疗水平的onvansertib。这与观察到的以上示出的患者的PSA值的下降变化一致。在290小时(～12天)时，药物浓度低于0.1ng/ml，其是测定onvansertib的定量限(BLQ)。假设周期长度为14天，这表明3天没有明显量的onvansertib存在(图2)。
为了进一步评估这一点，评估了当前试验臂A内患者的中性粒细胞水平。在图3中绘制了7名患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)，ANC 1.5表示为2级阈值(CTCAE版本4.03)。两名患者在第一个治疗周期后经历≥2级中性粒细胞减少(02-002和02-005)。值得注意地，患者02-002具有既往多西他赛治疗的中性粒细胞减少病史，并且患者02-005基线时ANC为1.54(1级中性粒细胞减少)。
如图4所示，对患者03-013进行的臂A治疗的进一步周期数据显示，进入第5周期PSA水平稳定至比onvansertib给药之前onvansertib治疗的第1周期第1天(C1D1)的基线PSA水平(虚线)高少于25％。具体地，在onvansertib治疗前使用阿比特龙/***治疗时，PSA水平在60天中增加了一倍，但在添加onvansertib后仅增加了8.4％(84天)，表明疾病稳定。研究结束时的CT扫描显示～30％的肿瘤缩小。肿瘤在C1D1时被评估为具有AR-V7雄激素受体变体，其被认为是对抗雄激素治疗抵抗的侵袭性肿瘤。
患者03-013结果的重要性通过onvansertib维持PSA水平的能力得到了强调，即使在单独使用Zytiga(阿比特龙)和***时PSA水平迅速升高。维持PSA水平的临床意义通过肿瘤缩小得到证实，特别是在已知存在的肿瘤类型(具有AR-V7雄激素受体变体)对抗雄激素治疗抵抗时。此外，由于患者03-013在臂A中，因此在每个周期结束时，至少有两天的时期没有治疗水平的onvansertib。因此，在周期结束时消除两天非治疗水平的臂B和C方案预计甚至更有效。
评估循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)中具有响应的潜在生物标志物
几项研究已询问了肿瘤细胞中组成型活性雄激素受体剪接变体7(AR-V7)的存在是否赋予对新型雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)或其他疗法的原发性或获得性抗性，以及它是否可以在临床实践中用作治疗选择工具。已发表的数据一致表明，ARSi的益处主要出现在AR-V7阴性的CRPC患者中，而大多数AR-V7阳性的CRPC患者对阿比特龙的响应不佳或不持久。我们评估了循环肿瘤细胞(CTC)中AR-V7的存在，并评估ctDNA(Guardant)以确定来自onvansertib+阿比特龙这项试验的患者的基因组变化以评估AR-V7状态。
结果在表2中示出。到目前为止，已完成4个周期(12周)治疗的6名患者中有2名被确认为AR-V7+，并且在将onvansertib添加至阿比特龙时显示出PSA响应，并且也具有从C1D1到C5D1的CTC计数中的最低增加。
表2.评估研究患者中的CTC和ctDNA
实施例3.另外的临床试验结果
这里提供了实施例2中描述的临床试验的另外结果。
基于PSA水平，在3名臂B受试者中实现了初始的疾病稳定或下降(图5)。此外，在两名患者中实现了在5个或更多个治疗周期后的疾病稳定。其中一名患者03-013(图4)在臂A，并且另一名稳定的患者01-024(图6A)在臂B。
迄今为止(2019年8月)，在所有AR-V7+受试者(n＝4)中观察到初始PSA稳定或降低。其中两名患者符合主要功效终点：03-013(图4)、01-024(图6A)，并且一名患者01-025(图6B)仍在评估中。
实施例4.进一步的临床试验结果
截至提交本文件时，根据PSA值(主要终点)和射线照相扫描，63％(19名中12名)的患者在接受onvansertib+阿比特龙治疗12周后获得部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)。
如图7所示，在臂A(n＝14)中，57％(14名中的8名)的患者在第12周时具有SD或PR，5名患者达到功效终点(PSA稳定)和4名患者仍在治疗中；21％(14名中的3名)的臂A患者有(have)或曾有(had)无进展生存期；2名患者持续治疗超过1年。
在臂B(n＝5)中，80％(5名中的4名)的患者在第12周时具有SD，3名患者达到功效终点(PSA稳定)和3名患者仍在治疗中；60％(5名中的3名)的臂B患者有或曾有超过7个月的无进展生存期。
循环肿瘤细胞(CTC)评估，报告为有利或不利(＜5vs.≥CTC/7.5ml血液)，在图8中示出。基线时，25名(78％)患者具有不利的CTC计数，中位数为19CTC/7.5ml。治疗12周后，对10名不利的患者进行了重新分析。5名(50％)患者具有≥80％的CTC下降，包括2名AR-V7+患者(01-024和01-025)；4名(40％)患者由不利CTC水平转为有利CTC水平(＜5CTC/7.5ml)；和3名(30％)患者没有可检测的CTC。
CTC下降的患者(n＝5)的中位治疗时间迄今为止为7个月，4名患者仍在接受治疗。相反，CTC增加的患者(n＝5)的中位治疗时间为5个月，并且这些患者中没有一个继续接受治疗。
图9示出所有患者PSA水平的变化。在1个周期的治疗后，对于onvansertib添加，25名中有18名(72％)患者PSA水平下降。在完成至少一个治疗周期的所有AR-V7阳性患者(n＝5)中观察到初始PSA稳定或下降。用于功效评估的已完成了3个月的治疗的4名AR-V7阳性患者中有3名达到了稳定疾病的主要终点。
实施例2-4证实了onvansertib和阿比特龙的组合为患者，包括那些对AR信号传导抑制剂(ARSi)疗法抵抗以及预后不良的患者，包括具有AR-V7+雄激素受体的患者，提供了一种新的治疗选择。
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鉴于以上所述，可以看出，本发明的几个目的得以实现，并且获得了其他益处。
由于可以在不脱离本发明的范围的情况下对上述方法和组合物进行各种改变，因此意图上述描述中包含的以及在附图中示出的所有内容应被解释为说明性的，而不是限制性的。
本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于专利出版物和非专利文献，在此通过引用并入。本文对参考文献的讨论仅旨在总结作者的主张，并不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留对引用的参考文献的准确性和针对性提出质疑的权利。
如本文所用，在特定实施方案中，当在数值之前时，术语“大约(about)”或“近似(approximately)”表示加或减10％范围的值。在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外清楚地规定，否则该范围的上限和下限之间的每个中间值，至下限的单位的十分之一，和在该陈述的范围中的任何其他陈述的或中间的值被包括在本公开内容内。这些较小的范围的上限和下限可独立地被包括于所述较小的范围，这也被包括于本公开内容内，经受陈述的范围的任何特定的排除性限制。在陈述的范围包括上限和下限之一或两者的情况下，排除这些包括的限值中的任一个或两者的范围也被包括在本公开内容中。
除非明确指示相反情况，否则如本文在说明书和实施方案中使用的不定冠词“一种/个(a)”和“一种/个(an)”应理解为意指“至少一种/个”。
如本文在说明书中和实施方案中使用的短语“和/或”应该理解为意指如此连接的要素(即，在一些情况下联合地存在且在其他情况下分离地存在的要素)中的“一个或两个”。应该以相同方式解释使用“和/或”列出的多个要素，即，如此连接的要素中的“一个或更多个”。可以任选地存在除了由“和/或”从句具体识别(无论与所具体识别的那些要素是否有关)的要素之外的其他要素。因此，作为非限制性实例，在一种实施方案中，提及“A和/或B”在结合开放式语言(诸如“包括”)使用时可以指仅A(任选地包括除了B之外的要素)；在另一种实施方案中，仅B(任选地包括除了A之外的要素)；在又另一种实施方案中，A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书中和实施方案中使用的，“或”应该理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，在隔开列表中的项时，“或”或者“和/或”应该解释为包含性，即，包含多个要素或要素列表中的至少一个，而且包含多个要素或要素列表中的多于一个要素，且任选地包含额外未列项。仅明确指示相反情况的术语，诸如“......中的仅一个”或“.....中的唯一一个”，或在用于实施方案时，“由......组成”，将指包含多个要素或要素列表中的唯一一个要素。通常，如本文使用的术语“或”在前面具有排除性术语(诸如“......中的任何一个”、“......中的一个”、“......中仅一个”或“......中唯一一个”)时应该仅解释为指示排除性替代者(即，“一个或另一个但并非二者”)。“基本上由......组成”在实施方案中使用时应具有如其在专利法领域中所使用的普通含义。
如本文在说明书中和实施方案中使用的，短语“至少一个”在提及一个或更多个要素的列表时应该理解为意指选自要素列表中的要素中的任何一个或更多个的至少一个要素，但未必包含要素列表内具体列出的每一要素中的至少一个且不排除要素列表中的任何要素组合。这个定义还允许，可以任选地存在除了短语“至少一个”指的要素列表内具体鉴定的要素之外的要素(无论与具体鉴定的那些要素是否有关)。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地，“A和/或B中的至少一个”)可以在一种实施方案中指至少一个(任选地包含多于一个)A，但不存在B(且任选地包含除了B之外的要素)；在另一种实施方案中，指至少一个(任选地包含多于一个)B，但不存在A(且任选地包含除了A之外的要素)；在又另一实施方案中，指至少一个(任选地包含多于一个)A和至少一个(任选地包含多于一个)B(且任选地包含其他要素)；等等。
Claims (65)
1.一种方法，所述方法包括如果***癌患者具有升高的***特异性抗原(PSA)水平，则推荐使用polo样激酶1(PLK1)抑制剂治疗所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用所述PLK1抑制剂治疗所述患者。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述升高的PSA水平是相隔至少1周的两个升高的PSA值，一个显示至少0.1ng/mL的升高并且一个验证值不显示下降。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中当使用抗雄激素或雄激素拮抗剂治疗时，所述患者具有升高的PSA水平。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者还接受了***治疗。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂治疗将PSA水平维持在比PLK1抑制剂治疗开始时的PSA水平高少于25％。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗雄激素或雄激素拮抗剂是阿比特龙、TOK-001、ARN 509、恩杂鲁胺、apalutibide、darolutamide或其任何组合。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是二氢蝶啶酮、吡啶并嘧啶、氨基嘧啶、取代的噻唑啉酮、蝶啶衍生物、二氢咪唑并[1,5-f]蝶啶、间位取代的噻唑啉酮、苄基苯乙烯基砜类似物、二苯乙烯衍生物或其任何组合。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib、BI2536、volasertib(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、rigosertib(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960或Ro3280。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述onvansertib以小于或等于12mg/m2的剂量向所述患者施用。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述onvansertib以小于或等于24mg/m2的剂量向所述患者施用。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述onvansertib以大于24mg/m2的剂量向所述患者施用。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂每天向所述患者施用。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂在多于一个施用周期中向所述患者施用，其中在所述施用周期之间有9天或更短时间不施用PLK1抑制剂。
16.根据权利要求14b所述的方法，其中在所述施用周期之间有5天或更短时间不施用PLK1抑制剂。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以1-10天每天施用、5-16天不施用的周期施用。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以3-7天每天施用、10-16天不施用的周期施用。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以4-6天每天施用、10-16天不施用的周期施用。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以3-7天每天施用、3-10天不施用的周期施用。
21.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以4-6天每天施用、4-9天不施用的周期施用。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以2-5天每天施用、5-9天不施用的周期施用。
23.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PLK1抑制剂以多于一个以2-3天每天施用、5-7天不施用的周期施用。
24.根据权利要求10-26中任一项所述的方法，其中每天还向所述患者施用阿比特龙。
25.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述***癌是去势抵抗性***癌(CRPC)或去势敏感性***癌(CSPC)。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述CRPC或CSPC是转移性的。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述CRPC或CSPC是非转移性的。
28.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括评估循环肿瘤细胞(CTC)以鉴定雄激素受体变体。
29.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括评估无细胞核酸或蛋白以鉴定雄激素受体变体。
30.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括评估组织活检中的肿瘤细胞以鉴定雄激素受体变体。
31.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述***癌是以通过持续的肾上腺雄激素产生、瘤内睾酮产生的上调、雄激素受体生物学特性的改变或类固醇合成平行途径来再激活雄激素受体信号传导为特征的CRPC。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CRPC以改变的雄激素受体为特征。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述改变的雄激素受体无需配体来激活。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述改变的雄激素受体是AR-V7或ART878A。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述CRPC以野生型雄激素受体的扩增为特征。
36.一种方法，所述方法包括
测量来自***癌患者的至少两个样品中的***特异性抗原(PSA)水平，所述样品在不同时间从所述患者获得；和
如果所述样品中的所述PSA水平随时间增加，则推荐使用PLK1抑制剂治疗所述患者，或
如果所述样品中的所述PSA水平没有随时间增加，则不推荐使用PLK1抑制剂治疗所述患者。
37.根据权利要求36所述的方法，所述方法还包括
如果所述样品中的所述PSA水平随时间增加，则使用PLK1抑制剂治疗所述患者。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中PSA水平的增加通过相隔至少1周的两个升高的PSA值，一个显示至少0.1ng/mL的升高并且一个验证值不显示下降鉴定。
39.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述患者正在使用抗雄激素或雄激素拮抗剂和***治疗。
40.根据权利要求39所述的方法，其中抗雄激素或雄激素拮抗剂是阿比特龙、TOK-001、ARN 509、恩杂鲁胺、apalutibide、darolutamide或其任何组合。
41.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是二氢蝶啶酮、吡啶并嘧啶、氨基嘧啶、取代的噻唑啉酮、蝶啶衍生物、二氢咪唑并[1,5-f]蝶啶、间位取代的噻唑啉酮、苄基苯乙烯基砜类似物、二苯乙烯衍生物或其任何组合。
42.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib、BI2536、Volasertib(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、rigosertib(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960或Ro3280。
43.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib。
44.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述***癌是去势抵抗性***癌(CRPC)或去势敏感性***癌(CSPC)。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述CRPC或CSPC是转移性的。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述CRPC或CSPC是非转移性的。
47.一种方法，所述方法包括向患有具有无需配体来激活的改变的雄激素受体的***癌的患者推荐PLK1抑制剂治疗。
48.根据权利要求47所述的方法，所述方法还包括使用所述PLK1抑制剂治疗所述患者。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述改变的雄激素受体是AR-V7或ART878A雄激素受体。
50.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述患者还具有升高的PSA水平。
51.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述患者正在使用抗雄激素或雄激素拮抗剂治疗。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述患者还正在接受***治疗。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗雄激素或雄激素拮抗剂是阿比特龙、TOK-001、ARN 509、恩杂鲁胺、apalutibide、darolutamide或其任何组合。
54.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib、BI2536、Volasertib(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、rigosertib(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960或Ro3280。
55.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib。
56.一种方法，所述方法包括向正在接受雄激素拮抗剂治疗且具有升高的PSA水平的***癌患者推荐PLK1抑制剂治疗。
57.根据权利要求56所述的方法，其中推荐使用所述PLK1抑制剂和阿比特龙的组合治疗。
58.根据权利要求56所述的方法，其中停止所述使用雄激素拮抗剂的治疗并且所述患者开始使用所述PLK1抑制剂和阿比特龙治疗。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述雄激素拮抗剂是恩杂鲁胺、apalutibide或darolutamide。
60.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib、BI2536、Volasertib(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、rigosertib(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960或Ro3280。
61.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述PLK1抑制剂是onvansertib。
62.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述***癌是以通过持续的肾上腺雄激素产生、瘤内睾酮产生的上调、雄激素受体生物学特性的改变或类固醇合成平行途径来再激活雄激素受体信号传导为特征的CRPC。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述CRPC以改变的雄激素受体为特征。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述改变的雄激素受体无需配体来激活。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述改变的雄激素受体是AR-V7或ART878A。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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