CN113891715A - 围绝经期和绝经期的治疗方法 - Google Patents

围绝经期和绝经期的治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113891715A
CN113891715A CN202080031671.8A CN202080031671A CN113891715A CN 113891715 A CN113891715 A CN 113891715A CN 202080031671 A CN202080031671 A CN 202080031671A CN 113891715 A CN113891715 A CN 113891715A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reduction
pharmaceutically acceptable
months
weeks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080031671.8A
Other languages
English (en)
Inventor
C·洛亚
N·德马蒂尼斯
G·贝尔福特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Praxis Precision Pharmaceuticals
Praxis Precision Medicines Inc
Original Assignee
Praxis Precision Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Praxis Precision Pharmaceuticals filed Critical Praxis Precision Pharmaceuticals
Publication of CN113891715A publication Critical patent/CN113891715A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及使用包括3α‑羟基‑3β‑甲氧基甲基‑21‑(1'‑咪唑基)‑5α‑孕烷‑20‑酮及其盐在内的正向别构调节剂γ‑氨基丁酸A型(GABA‑A PAM)受体来治疗围绝经期或绝经期的症状的方法。

Description

围绝经期和绝经期的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求对2019年3月4日提交的美国申请号62/813,498的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术
女性患上抑郁或焦虑障碍的可能是男性的两倍。在绝经过渡期期间，女性患抑郁的风险增加，包括新发作的抑郁和有抑郁史的女性的复发。在重性抑郁障碍(MDD)与绝经过渡期期间发生的抑郁(“围绝经期抑郁”)之间存在许多重叠症状。然而，存在很多关键的差异，并且医学界的很多人认为围绝经期抑郁是一种独特的抑郁亚型。尽管其具有普遍性(估计表明20％的围绝经期女性存在抑郁症状)和独特的症状谱，但还没有FDA批准的用于治疗围绝经期抑郁的疗法。除了心境症状外，许多围绝经期女性经历身体、认知、性和睡眠症状。因此，需要用于围绝经期抑郁和绝经过渡期的其他症状的有效治疗。
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是合成的神经活性甾体。其主要分子靶标是γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体，其中其充当通道功能的正向别构调节剂(PAM)。化合物1的结构式示于下文中。
Figure BDA0003322455870000011
神经活性甾体GABA-A PAM已经显示在麻醉、癫痫、产后抑郁和重性抑郁中的临床功效。
发明内容
本公开文本尤其提供通过施用治疗有效量的GABA-A PAM来治疗围绝经期或绝经期的症状的方法。在一些实施方案中，本公开文本提供通过施用治疗有效量的GABA-A PAM治疗围绝经期或绝经期的血管舒缩症状、睡眠症状、认知症状、性症状和/或心境症状的方法。在一些实施方案中，所述心境症状选自围绝经期抑郁、易激惹和焦虑。在一些实施方案中，所述血管舒缩症状选自热潮红和盗汗。在一些实施方案中，所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM选自孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙(alphaxolone)、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324(祖拉诺龙(Zuranolone))、SAGE-689、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性甾体。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM是给予有需要的患者的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括将约5mg至约120mg日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐口服施用至有需要的患者。
在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是根据生殖衰老分期研讨会+10(Stages of Reproductive Aging Workshop+10，STRAW+10)分期***处于围绝经期的患者。在一些实施方案中，根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期早期。在一些实施方案中，根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期晚期。在一些实施方案中，根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经后期早期。在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是根据STRAW+10分期***处于绝经后期的患者。
在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是根据女性生殖生命周期与激素问卷(Female Reproductive Lifecycle and HormonesQuestionnaire，FRLHQ)处于围绝经期的患者。在一些实施方案中，根据FRLHQ，所述患者处于绝经过渡期早期。在一些实施方案中，根据FRLHQ，所述患者处于绝经过渡期晚期。在一些实施方案中，根据FRLHQ，所述患者处于绝经后期早期。在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是根据FRLHQ处于绝经后期的患者。
在一些实施方案中，本公开文本提供用于治疗围绝经期或绝经期症状的辅助治疗，其包括施用有效量的GABA-A PAM。在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是对其他疗法(如激素替代疗法、SSRI和选择性***受体调节剂(SERM))部分反应的患者。在一些实施方案中，需要治疗所述围绝经期或绝经期症状的所述患者是如下患者：其症状是其他疗法难治的。
在一些实施方案中，本公开文本提供通过将与至少一种另外的治疗剂组合的GABA-A PAM施用至有需要的患者来治疗围绝经期或绝经期的症状的方法。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是选自以下的抗抑郁剂：选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(如帕罗西汀)、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪和非典型抗精神病药。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是选自以下的激素替代疗法：***(如***、戊酸***、醋酸***等)和孕激素(如孕酮、醋酸甲羟孕酮等)或其组合(如***/醋酸炔诺酮、***/屈螺酮)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是***激动剂/拮抗剂(如奥培米芬)。
附图说明
图1显示生殖衰老分期研讨会10(STRAW-10)分期***。
图2是对于每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)和每日施用60.0mg化合物1(群组3)，平均化合物1血浆浓度与时间的关系的图形表示。
图3是对于每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)和每日施用60.0mg化合物1(群组3)，平均化合物1稳态血浆浓度与时间的关系的图形表示。
图4是对于进食施用30mg化合物1和空腹施用30mg化合物1(群组4)，平均化合物1血浆浓度与时间的关系的图形表示。
定义
当紧接在数值之前时，术语“约”意指范围(例如，加或减该值的10％)。例如，“约50”可以意指45至55，“约25,000”可以意指22,500至27,500等，除非本公开文本的上下文另有指示，或者上下文与这种解释不一致。例如，在如“约49、约50、约55、……”的数值列表中，“约50”意指扩展至前一值与后一值之间的一个或多个区间的小于一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应鉴于本文提供的术语“约”的定义来理解。类似地，术语“约”当位于一系列数值或值的范围之前时(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)分别是指所述系列中的所有值或所述范围的端点。
在本公开文本通片中，提及多个专利、专利申请和出版物。出于所有目的，将这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的最新技术状态。如果在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况，以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。
如本文所用术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指直接向患者施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯，或者包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。
如本文所用术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，其意指参与将药剂从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
术语“障碍”在本公开文本中用于意指术语疾病(disease)、病症或疾病(illness)，或者可与所述术语互换使用，除非另有指示。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开文本中可互换使用，并且是指化合物或其盐、溶剂化物或酯在施用至患者时能够表现预期结果的量。例如，化合物1的盐的有效量是减轻患者的围绝经期的至少一种症状所需的量。包括“有效量”或“治疗有效量”的实际量将取决于多种条件，所述条件包括但不限于障碍的严重程度、患者的体型和健康状况以及施用途径。熟练的开业医师可以使用医学领域中已知的方法容易地确定适当的量。
如本文所用短语“绝经期”是指如通过验证的分期***定义的绝经期。在一些实施方案中，“绝经期”是指如通过生殖衰老分期研讨会+10分期***定义的绝经期。
如本文所用短语“围绝经期”是指如通过验证的分期***定义的绝经过渡期早期和晚期分期以及绝经后期早期。在一些实施方案中，“围绝经期”是指如通过生殖衰老分期研讨会10分期***定义的绝经过渡期早期和晚期分期以及绝经后期早期。在一些实施方案中，“围绝经期”是指如通过女性生殖生命周期与激素问卷(FRLHQ)定义的绝经过渡期早期和晚期分期以及绝经后期早期。在本公开文本通片中提及对围绝经期的症状的治疗。本公开文本考虑对如通过生殖衰老分期研讨会10分期***定义的围绝经期女性以及如通过FRLHQ定义的围绝经期女性的治疗。
如本文所用短语“药学上可接受的”是指如下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
如本文所用的术语“盐”包括通常用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质不是关键，前提是它是药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物(如水合物)以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或由有机酸制备。
如本文关于患者使用的术语“治疗”是指改进患者障碍的至少一种症状。治疗可以是治愈、改进或至少部分改善障碍。
如本文所用术语“治疗效果”是指通过方法和/或组合物提供的所需或有益的效果。例如，在用于治疗围绝经期或绝经期的症状的方法减轻患者的围绝经期或绝经期的至少一种症状(如热潮红或围绝经期抑郁)时，所述方法提供治疗效果。
具体实施方式
围绝经期是紧接绝经之前(女性从生殖状态过渡至非生殖状态时)直至绝经(月经已经停止至少12个月的时段时)的区间。女性通常在其四十多岁的中期至后期达到围绝经期，具有许多身体和精神健康变化，所述变化在达到绝经期之前持续4至5年。生殖衰老分期研讨会(STRAW+10)标准为表征经过生殖期和绝经期的生殖衰老提供框架(参见图1)。根据STRAW+10，围绝经阶段包括绝经过渡期早期和晚期以及绝经期的早期。
女性患上抑郁或焦虑障碍的可能是男性的两倍。绝经过渡期是女性患抑郁的风险增加的时期，所述抑郁包括新发作的抑郁和有抑郁史的女性的复发。围绝经期引起多种内分泌变化。***变化通常始于周期长度不规律，并进展至月经停止。内分泌环境在围绝经期期间非常不稳定，激素浓度有波动，所述激素包括***(FSH)、***和孕酮。不受任何理论的束缚，假设***和孕酮波动(其继而(1)提供内源神经甾体(例如，别孕烷醇酮(“ALLO”)，一种GABA-A受体的正向别构调节剂)的波动，并且(2)降低GABA-A受体活性)部分导致围绝经期的心境症状(Gordon,J.等人Ovarian Hormone Fluctuation,Neurosteroids,and HPA Axis Dysregulation in Perimenopausal Depression:A NovelHeuristic Model,Am.J.Psychiatry,172:3,2015年3月,227-236.)。
估计有20％的围绝经期女性向其初级护理医师呈现抑郁症状。虽然在重性抑郁障碍(MDD)与绝经过渡期期间发生的抑郁(“围绝经期抑郁”)之间存在许多重叠症状，但是存在关键差异使得医学界的许多人认为围绝经期抑郁是一种独特的抑郁亚型。例如，MDD的特征为悲伤，而围绝经期抑郁的心境谱包括愤怒、易激惹和偏执狂，其可能表现为经常超过较小压力源并且与经历症状的女性的个性不符的言语爆发。因此，已经开发出独特的评定量表，其包括用于测量围绝经期抑郁的严重程度的Meno-D(下文讨论)。
除了心境症状外，许多围绝经期女性经历身体(例如，热潮红、盗汗、身体疼痛、体重增加和精神不振)、认知(如记忆和注意集中的问题)、性和睡眠(例如，失眠和睡眠紊乱)症状。
尽管其发病率高，但还没有FDA批准的用于围绝经期抑郁的治疗。因为围绝经期抑郁的症状具有与MDD患者经历的那些症状不同的身体和心境症状，对治疗经历围绝经期和绝经期症状的女性的方法存在需要。
神经活性甾体(NAS)是经由对GABA-A受体的别构调节影响神经生理学功能的化合物(合成的和天然存在的)家族。内源NAS别孕烷醇酮和孕烷醇酮是GABA-A PAM，其在心境障碍中失调并且在焦虑和抑郁的动物模型中显示临床前功效。NAS与苯二氮
Figure BDA0003322455870000061
或内源激动剂GABA结合至GABA-A受体上不同的结合位点(Hosie AM,Wilkins ME,Da Silva HMA,SmartTG.Endogenous neurosteroids regulate GABA-A receptors through two discretetransmembrane sites.Nature.2006；444(7118):486-489.)。苯二氮
Figure BDA0003322455870000071
仅增强主要位于突触的含有γ亚基的GABA-A受体。相比之下，NAS结合至存在于更大比例的GABA-A受体中的α和β亚基，从而在突触和突触外位点二者处产生更广泛活性。这种差异性药理学支持NAS用于其中苯二氮
Figure BDA0003322455870000072
未展现显著效用的适应症(如MDD和围绝经期症状)的效用。围绝经期引起多种内分泌变化。***变化通常始于周期长度不规律，并进展至月经停止。内分泌环境在围绝经期期间非常不稳定，激素浓度有波动，所述激素包括***(FSH)、***和孕酮。不受任何理论的束缚，假设***和孕酮波动(其继而(1)提供内源神经甾体(即，别孕烷醇酮(“ALLO”)，一种GABA-A受体的正向别构调节剂)的波动，并且(2)降低GABA-A受体活性)部分导致围绝经期的心境症状(Gordon,J.等人Ovarian Hormone Fluctuation,Neurosteroids,and HPA Axis Dysregulation in Perimenopausal Depression:A NovelHeuristic Model,Am.J.Psychiatry,172:3,2015年3月,227-236.)。
在一个方面，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的症状的方法，其包括将有效量的GABA-A受体PAM施用至需要这种治疗的患者。在一些实施方案中，所述GABA-A受体PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的方法。在一些实施方案中，所述血管舒缩症状选自热潮红和盗汗。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的睡眠症状的方法。在一些实施方案中，所述睡眠症状选自睡眠紊乱和失眠。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的认知症状的方法。在一些实施方案中，所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的心境症状的方法。在一些实施方案中，所述心境症状选自围绝经期抑郁、易激惹和焦虑。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的性症状的方法。在一些实施方案中，所述性症状选自***降低和***干燥。
根据本发明的一些实施方案，施用至少约15mg、30mg或60mg化合物1或其药学上可接受的盐。
GABA-A受体正向别构调节剂
根据本公开文本，施用一种或多种GABA-A受体正向别构调节剂(GABA-A PAM)用于治疗围绝经期或绝经期的症状。
GABA-A PAM是本领域技术人员已知的。以下公开文本提供选择GABA-A PAM的指导以及适用于本公开文本的组合物和方法中的GABA-A PAM的非限制性例子。
如本发明方法中采用的GABA-A PAM可以通过将GABA-A PAM或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合来形成药物组合物的一部分。另外，所述组合物可以包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂、释放改性剂和稳定剂的添加剂。所述组合物可以是立即释放配制品、延迟释放配制品、持续释放配制品或延长释放配制品。
适用于本公开文本的组合物、试剂盒和方法中的GABA-A PAM是如下化合物：是突触和/或突触外GABA-A受体的强效(<3μM)调节剂，并且在抑郁的临床前模型中预防和/或逆转抑郁和/或焦虑和/或睡眠紊乱和/或血管舒缩症状(即，热潮红)和/或认知和/或易激惹表型。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM选自苯二氮
Figure BDA0003322455870000081
神经活性甾体、PF-06372865(7-乙基-4-[3-(4-乙基磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-氟苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪)、加波沙朵和依替福辛(etifoxine)。在一些实施方案中，所述GABA-A PAM是依替福辛。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM是苯二氮
Figure BDA0003322455870000082
在一些实施方案中，所述苯二氮
Figure BDA0003322455870000083
选自咪达***、***、氯氮卓、阿普***和阿地***。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM是神经活性甾体。在一些实施方案中，所述神经活性甾体选自孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324(祖拉诺龙)、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性甾体，所述申请通过引用以其整体特此并入。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM是3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐。化合物1的结构式示于下文中。
Figure BDA0003322455870000091
化合物1是一种神经活性甾体GABA-A PAM，其具有类似于临床阶段神经活性甾体(别孕烷醇酮、加奈索酮、SAGE-217、阿法沙龙)的高效力。
化合物1的合成描述于美国专利号2004/034002和2009/0118248中；化合物1游离碱的晶体多晶型物描述于美国公开号2006/0074059中；含有化合物1的药物组合物描述于美国公开号2009/0131383中，所述申请出于所有目的通过引用以其整体特此并入。
在一些实施方案中，用于本公开文本的配制品和方法中的GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1及其多晶型物的盐描述于美国专利号10,562,930中，所述申请通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，用于本公开文本的配制品和方法中的化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐(genistate)、1-羟基-2-萘甲酸盐、二氯乙酸盐、环己氨磺酸盐和乙烷-1,2-二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1氢溴化物。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1 L-苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1甲磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1磷酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1 L(+)-酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1盐酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1葡糖醛酸盐。在一些实施方案中，化合物1的所述盐是化合物1乙磺酸盐。
配制品
本发明的方法可以采用多种配制品用于以含有合适量的GABA-A PAM(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)的单位剂型施用至患者(例如，人)，所述单位剂型例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液(例如，肌内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV))、透皮贴剂，以及口服溶液或悬浮液，以及油-水乳液。
口服药物剂型可以是固体或液体。所述固体剂型可以是片剂、胶囊、颗粒、膜剂(例如颊膜剂)和散装粉末。口服片剂的类型包括压制的、可咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠衣、糖衣或薄膜包衣的。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而颗粒和粉末可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其他成分组合提供。在一些实施方案中，本发明的口服剂型可以包括口腔崩解片。
片剂中使用的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。
液体口服剂型包括由非泡腾颗粒重构的水溶液、乳剂、悬浮液、溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。
水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳剂可以是水包油或油包水。酏剂是澄清的、增甜的水醇制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可以是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳剂是两相***，其中一种液体以小球的形式分散在整个另一种液体中。乳剂中使用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。有待被重构为液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。要被重构为液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质可以包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和调味剂可以用于上文所有剂型中。
在一些实施方案中，本公开文本提供一种包含化合物1的盐的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐、化合物1柠檬酸盐、化合物1L-苹果酸盐、化合物1甲磺酸盐、化合物1磷酸盐、化合物1L(+)-酒石酸盐、化合物1盐酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1葡糖醛酸盐或化合物1乙磺酸盐。
共同疗法
虽然所述组合物可以在本文所述的方法中作为唯一的活性药物成分(例如，化合物1)施用，但是在其他实施方案中，它们还可以与已知针对围绝经期或绝经期的一种或多种症状在治疗上有效和/或补充GABA-A PAM成分的治疗效果的一种或多种成分组合使用。
例如，在一些实施方案中，本发明方法可以采用与一种或多种另外的抗抑郁剂结合的GABA-A PAM。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与另外的抗抑郁剂组合施用，例如共同配制或单独施用。在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与以下结合施用：一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(例如氟西汀)、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如度洛西汀)、三环抗抑郁药(例如丙咪嗪)、单胺氧化酶抑制剂(例如反苯环丙铵)、非典型单胺能抗抑郁药(例如米氮平、安非他酮)、5-羟色胺调节剂和刺激剂(例如维拉佐酮或沃替西汀)、心境稳定剂(例如拉莫三嗪)、非典型抗精神病药(例如阿立哌唑)、NMDA拮抗剂(例如***，源自r-、s-或外消旋***)、抗癫痫药(例如丙戊酸盐)或其组合。在一些实施方案中，抗癫痫药选自拉莫三嗪、丙戊酸盐、和卡马西平、和奥卡西平。在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与以下结合施用：一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪、非典型抗精神病药、***、艾***、抗癫痫药或其组合。在一些实施方案中，所述抗癫痫药选自拉莫三嗪、丙戊酸、和卡马西平和奥卡西平。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与电休克疗法(ECT)组合施用。在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与经颅磁刺激(TMS)组合施用。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。在特定实施方案中，所述GABA-A PAM与帕罗西汀结合施用。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种5-羟色胺调节剂和刺激剂结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种5-羟色胺调节剂和刺激剂选自维拉佐酮或沃替西汀。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自文拉法辛、地文拉法辛和度洛西汀。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种三环抗抑郁药结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种单胺氧化酶抑制剂结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙铵。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种非典型抗精神病药结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种非典型抗精神病药选自卢拉西酮、阿立哌唑、依匹哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种激素替代疗法结合施用。在一些实施方案中，所述激素替代疗法选自***和孕激素或其组合。在一些实施方案中，所述***选自***、合成缀合***、戊酸***、醋酸***、酯化***和雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)。在一些实施方案中，所述孕激素选自孕酮和醋酸甲羟孕酮。在一些实施方案中，***与孕激素的所述组合选自***/醋酸炔诺酮、***/屈螺酮、***/左炔诺孕酮、***/醋酸炔诺酮、醋酸炔诺酮/炔雌醇、***/诺孕酯和缀合***/甲羟孕酮。在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与替勃龙结合施用。
在一些实施方案中，所述GABA-A PAM与一种或多种选择性***受体调节剂(SERM)结合施用。在一些实施方案中，所述选择性***受体调节剂(SERM)选自奥培米芬以及缀合***/巴多昔芬。
给药
本发明提供通过将有效量的GABA-A PAM(如化合物1或其药学上可接受的盐)施用至有需要的患者来治疗围绝经期或绝经期的症状的方法。有效量是足以消除或显著减轻围绝经期或绝经期的一种或多种症状或者减轻那些症状(例如，与治疗前存在的症状相比，减轻症状，所述症状如围绝经期抑郁、焦虑或热潮红、睡眠紊乱、认知症状)的量。
根据本发明的一些实施方案，施用GABA-A受体PAM提供统计学上显著的治疗效果。在一个实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于美国(例如，FDA)或其他国家(如澳大利亚)的一个或多个管理机构提供的一个或多个标准或准则来确定的。在另一个实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于从管理机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果来确定的。
在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于至少10、20、50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于从随机化且双盲的临床试验设置获得的数据来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于置信区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据来确定的。
在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是通过用化合物1或其药学上可接受的盐以及任选地与标准护理的组合治疗的患者的随机化双盲临床试验来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是通过随机化临床试验且使用MENO-D作为主要功效参数且任选地与任何其他普遍接受的症状评估标准来确定。
一般而言，统计分析可以包括美国(例如FDA)或欧洲或任何其他国家的管理机构允许的任何合适的方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析(例如，来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和多层线性建模(HLM))和Cox回归分析。
在本文所述的实施方案中，提及用于治疗围绝经期或绝经期的症状的GABA-A PAM的剂量，其中没有明确列举所治疗的症状。然而，本公开文本考虑用于治疗本文描述的围绝经期或绝经期的每种症状(例如，血管舒缩症状：热潮红和盗汗；性症状：***降低和***干燥；认知症状：记忆丧失和注意集中困难；心境症状：围绝经期抑郁、易激惹和焦虑；以及睡眠症状：睡眠紊乱和失眠)的所公开剂量。
根据本发明，所述GABA-A PAM是一天一次或两次施用，以提供围绝经期或绝经期的症状的有效缓解。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是一天一次或两次施用，以提供围绝经期或绝经期的症状的有效缓解。
在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约5mg至约120mg，包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约15mg至约60mg。在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约15mg至约80mg。在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约15mg至约100mg。在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约45mg至约60mg。在一些实施方案中，化合物1的总日剂量为约45mg至约80mg。
在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约5mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约10mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约15mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约20mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约25mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约30mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约35mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约40mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约45mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约50mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约55mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约60mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约65mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约70mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约75mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约80mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约85mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约90mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约95mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约100mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约105mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约110mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约115mg。
在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天至少约120mg。
在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约5mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约10mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约15mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约20mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约25mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约30mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约35mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约40mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约45mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约50mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约55mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约60mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约65mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约70mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约75mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约80mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约85mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约90mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约95mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约100mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约105mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约110mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约115mg。在一些实施方案中，对于围绝经期或绝经期的症状的治疗，化合物1的总日剂量为一天约120mg。
在一些实施方案中，选择一天一次施用约5mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约5mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约10mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约10mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约15mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约15mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约20mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约20mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约25mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约25mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约30mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约30mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约30mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约30mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约35mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约35mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约40mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约40mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约45mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约45mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约50mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约50mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约55mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约55mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约60mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天两次施用约60mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约65mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约70mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约75mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约80mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约85mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约90mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约95mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约100mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约105mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约110mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约115mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，选择一天一次施用约120mg化合物1，以提供围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。
围绝经期或绝经期的症状的减轻可以通过多种方法来确定。用于确定症状的减轻的方法将取决于所评估的症状的类型。例如，在一些实施方案中，所治疗的围绝经期或绝经期的症状是心境症状，并且所述方法应适合于确定心境症状的治疗。本文中描述了用于确定围绝经期或绝经期的心境症状、性症状、睡眠症状和认知症状的减轻的各种方法；然而，可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法来确定根据目前公开的方法进行的症状治疗。
在一些实施方案中，用于治疗围绝经期或绝经期的症状的剂量方案的有效性可以通过经由MENO-D评价来确定。在一些实施方案中，用于治疗围绝经期或绝经期的心境症状的剂量方案的有效性可以通过经由Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)评价来确定。在一些实施方案中，用于治疗围绝经期或绝经期的心境症状的剂量方案的有效性可以通过经由Montgomery
Figure BDA0003322455870000181
抑郁评定量表(MADRS)评价来确定。在仍一些其他实施方案中，用于治疗围绝经期或绝经期的心境症状的剂量方案的有效性可以通过经由以下进行评价来确定：HAM-D、MADRS、Hamilton焦虑评定量表(HAM-A)、临床总体印象(CGI)子量表得分(即，疾病严重程度子量表(CGI-S)、总体改善子量表(CGI-I)或功效指数子量表)、抑郁症状问卷(SDQ)、Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)或其任何组合。在一些实施方案中，用于治疗围绝经期或绝经期的心境症状的剂量方案的有效性可以通过GAD-7的评价来确定。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量的量以提供治疗其他治疗难治的围绝经期或绝经期的症状的治疗效果。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗对其他疗法部分反应的围绝经期或绝经期的症状的治疗效果。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供用于治疗围绝经期或绝经期的症状的辅助治疗。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗对用抗抑郁剂治疗部分反应的围绝经期或绝经期的症状的治疗效果。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗对用激素替代疗法治疗部分反应的围绝经期或绝经期的症状的治疗效果。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗对用选择性***受体调节剂(SERM)治疗部分反应的围绝经期或绝经期的症状的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量的量以提供对围绝经期或绝经期的急性症状的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的症状的治疗效果，并且在所述症状的急救治疗后，不再施用化合物1，并且选择第二治疗剂的给药频率和剂量的量以提供长期治疗所述症状的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供急救治疗围绝经期或绝经期的症状的治疗效果，并且在所述症状的急救治疗后，选择GABA-APAM的给药频率和剂量的量以提供长期治疗所述症状的治疗效果。在一些实施方案中，用于急救治疗围绝经期或绝经期的症状的GABA-A PAM的每日给药大于用于长期治疗所述症状的GABA-A PAM的每日给药。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以预防围绝经期或绝经期的症状的复发。在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以维持围绝经期或绝经期的症状的缓解。
在一些实施方案中，GABA-A PAM(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)是一天一次或一天两次施用，持续至少一周，例如，约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。
在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约5mg或约5mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约10mg或约10mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约15mg或约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约20mg或约20mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约25mg或约25mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约30mg或约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约35mg或约35mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约40mg或约40mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约45mg或约45mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约50mg或约50mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约55mg或约55mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次或一天两次施用至少约60mg或约60mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约65mg或约65mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约70mg或约70mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约75mg或约75mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约80mg或约80mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约85mg或约85mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约90mg或约90mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约95mg或约95mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约100mg或约100mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约105mg或约105mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约110mg或约110mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约115mg或约115mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。在一些实施方案中，一天一次施用至少约120mg或约120mg化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周。
根据一些实施方案，通过本公开文本的方法提供的围绝经期或绝经期的症状的显著减轻需要在患者经历所述症状的显著减轻之前治疗指定时间间隔(例如，至少一周)(即，在患者经历围绝经期或绝经期的症状的显著减轻之前存在诱导阶段)。在一些实施方案中，与所述治疗之前相比，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后，患者经历围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，与所述治疗之前相比，在治疗至少一周后，患者经历围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。在一些实施方案中，与所述治疗之前相比，在治疗少于一周后(例如，在1天、2天、3天、4天、5天或数天的化合物1施用后)，患者经历围绝经期或绝经期的症状的显著减轻。根据此类实施方案，围绝经期或绝经期的症状的显著减轻可以使用本文所述的任何方法来表示(例如，与所述治疗之前相比MENO-D的下降、与所述治疗之前相比热潮红的每日总数的降低等)。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的心境症状的治疗效果。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的心境症状的方法，使得在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的心境症状的显著减轻。在一些实施方案中，所述心境症状选自围绝经期抑郁、焦虑和易激惹。
心境状态剖面图的简化形式(POMS-SF)是用于评价心理困扰的问卷，由37个项目组成(Shacham,S(1983,A shortened version of the Profile of Mood States,J ofPersonality Assessment,47,305-306)。POMS-SF产生全面总体心境紊乱得分以及六项子得分：疲劳-迟钝、活力-活动、紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意以及意识错乱-困惑。每个问题有五种可能的回答，得分从0至4分(从“完全不”至“极度”)。可能的全面总体心境紊乱得分的范围是0至148。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总POMS-SF值下降至少约20％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，POMS-SF值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，POMS-SF值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，POMS-SF值下降的范围为约一分至约十分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分和约十分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约六分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约七分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约八分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的特征为POMS-SF值下降约九分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为POMS-SF值下降约十分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自疲劳-迟钝、活力-活动、紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意以及意识错乱-困惑的至少一个POMS-SF子量表值下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的心境症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，选自疲劳-迟钝、活力-活动、紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意以及意识错乱-困惑值的至少一个子量表值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
Meno-D是一种由12个项目组成的围绝经期抑郁评定量表，每个项目按5分量表(范围为0至4)评分(Kulkarni J等人,Development and validation of a new rating scalefor perimenopausal depression-the Meno-D.Transl Psychiatry.2018年6月28日；8(1):123)。12个项目的总得分范围为0至60，得分越高，表明围绝经期抑郁越严重。MENO-D具有五个因子(或领域)：自我(四个项目)、性(两个项目)、躯体(两个项目)、认知(两个项目)和睡眠(两个项目)。MENO-D评估患者的自尊、孤立感、偏执思维、焦虑、社交兴趣、***和性活动的变化、任何精力下降、身体疼痛、体重变化、记忆和注意集中的主观变化以及易激惹和/或睡眠紊乱的增加。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，MENO-D值下降至少约30％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，MENO-D值下降至少约50％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，MENO-D值下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，MENO-D值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，MENO-D值下降的范围为约一分至约二十分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分、约十分、约十一分、约十二分、约十三分、约十四分、约十五分、约十六分、约十七分、约十八分、约十九分和约二十分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约六分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约七分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约八分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约九分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十二分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十六分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十七分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十八分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约十九分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MENO-D值下降约二十分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个因子值下降至少1分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个因子值下降的范围为1分至8分，例如，1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分和8分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个因子值下降至少约30％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个因子值下降至少约50％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个因子值下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
HAM-D是一种由17个项目组成的抑郁评定量表，按5分量表(范围为0至4)对八个项目进行评分，并且按3分量表(范围为0至2)对9个项目进行评分。所述17个项目的总得分的范围是0至50，得分越高，表明抑郁越严重。使用所述17个项目的总得分对抑郁的严重程度进行分类：正常(总得分在0与7之间)、轻度抑郁(总得分在8与13之间)、中度抑郁(总得分在14-18之间)、严重抑郁(总得分在19-22之间)。因此，总得分或单独项目得分的减小表明改进，Hamilton,M.ARating Scale for Depression,Journal of Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry.(1960)23,第56-62页。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)值下降至少约30％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-D值下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，HAM-D值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-D值下降的范围为约一分至约二十分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分、约十分、约十一分、约十二分、约十三分、约十四分、约十五分、约十六分、约十七分、约十八分、约十九分和约二十分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约六分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约七分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约八分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约九分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十二分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十六分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十七分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十八分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约十九分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-D值下降约二十分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，HAM-D严重程度分类改变至少一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-D严重程度分类改变一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-D严重程度分类改变两个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-D严重程度分类改变三个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为在所述治疗后根据HAM-D值的缓解(即，总HAM-D值为7或更小)。
Montgomery
Figure BDA0003322455870000262
抑郁评定量表(MADRS)是一种由10个项目组成的抑郁评定量表，每个项目评定为0至6。这10个项目代表了抑郁病的核心症状。10个项目的总得分的范围是0至60。总得分或单独项目的减小表明改进(Montgomery S.A.和
Figure BDA0003322455870000261
M.A,NewDepression Scale Designed to be Sensitive to Change,Br.J.Psychiatry.(1979年)4月；134,第382-9页.)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，Montgomery
Figure BDA0003322455870000263
抑郁评定量表(MADRS)下降至少约30％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，MADRS值下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，MADRS值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，MADRS值下降的范围为约一分至约五分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分和约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MADRS值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MADRS值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MADRS值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为MADRS值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为在所述治疗后根据MADRS值的缓解(即，MADRS值为12或更小)。
Hamilton焦虑评定量表(HAM-A)是一种由14个项目组成的焦虑评定量表，所述项目评估焦虑心境、紧张、恐惧、失眠、智力(认知)功能、心境低落、访谈时的行为、躯体(感觉)、心血管、呼吸、胃肠、泌尿生殖、自主和躯体(肌肉)症状(Hamilton,M.The Assessmentof Anxiety States by Rating,Br J Med Psychol.(1959)；32(1),第50-5页)。每个症状按0(不存在)至4(最高严重程度)量表进行评定。使用总得分对焦虑的严重程度进行分类：轻度严重程度(总得分小于17)、轻度至中度严重程度(总得分在18-24之间)以及中度至重度(总得分在25-30之间)。总得分的范围是0至56，得分越高，表明严重程度越高。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期焦虑的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总HAM-A值下降至少约30％。在一些实施方案中，围绝经期焦虑的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-A值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期焦虑的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，HAM-A值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-A值下降的范围为约一分至约五分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分和约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-A值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-A值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-A值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为HAM-A值下降约五分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，HAM-A严重程度分类改变至少一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-A严重程度分类改变一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-A严重程度分类改变两个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，HAM-A严重程度分类改变三个类别。
广泛性焦虑障碍7(GAD-7)是一种由7项组成的焦虑评定量表(Spitzer R.L.等人,A brief measure for assessing generalized anxiety disorder.Arch InernMed.2006；166:1092-1097.)。每种症状按0(完全不确定)至4(几乎每天)量表来评定。总得分的范围是0至21，得分越高，表明严重程度越高。使用总得分对焦虑的严重程度进行分类：最小焦虑(总得分在0-4之间)、轻度焦虑(总得分在5-9之间)、中度焦虑(总得分在10-14之间)和重度焦虑(总得分在15-21之间)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少约20％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，GAD-7值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，GAD-7值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，GAD-7值下降的范围为约一分至约十分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分和约十分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约六分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约七分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约八分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约九分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为GAD-7值下降约十分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变至少一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变一个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变两个类别。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变三个类别。
临床总体印象(CGI)(Guy 1976(Guy W(1976),ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology,Revised.Rockville,MD:美国卫生、教育和福利部)由三个子量表组成：CGI-严重程度(CGI-S)、CGI-改进(CGI-I)和功效指数。CGI-S评估临床医生对患者当前精神疾病的印象。治疗临床医生按7分量表对患者当前精神疾病的严重程度进行分类：1(正常，完全没有患病)、2(濒临精神患病)、3(轻度患病)、4(中度患病)、5(明显患病)、6(重度患病)和7(在最严重的患病患者中)。CGI-I评估参与者相对于基线的改进(或恶化)。治疗临床医生按7分量表相对于基线(例如，在施用抗抑郁药之前)对患者状况进行分类：1(极大改进)、2(显著改进)、3(微小改进)、4(无变化)、5(微小恶化)、6(显著恶化)和7(极大恶化)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，CGI-S值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-S值下降一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-S值下降两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-S值下降三分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，CGI-I值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-I值下降一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-I值下降两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，CGI-I值下降三分。
抑郁症状问卷(SDQ)是由以下五个子量表组成的44个项目的自我报告量表：SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5。SDQ-1包括与疲乏、心境和认知功能有关的项目。SDQ-2包括与焦虑、激越、易激惹和愤怒有关的项目。SDQ-3包括与***意念有关的项目。SDQ-4评估睡眠质量的破坏。SDQ-5包括关于食欲和体重变化的项目。SDQ用于评估几种抑郁亚型的症状严重程度(Pedrelli,P.等人,Reliability and Validity of the Symptoms ofDepression Questionnaire(SDQ),CNS Spectr.2014年12月；19(6),第535-546页.)。所述项目按6分量表进行评定。每个项目基于参与者的如下感知进行评定：对于个体什么是正常的(得分＝2)、什么是比正常更好的(得分＝1)以及什么是比正常更差的(得分＝3-6)。总得分的范围是0至264，得分越高，表明严重程度越高。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总SDQ量表值下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SDQ量表值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的至少一个子量表值下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5值的至少一个子量表值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI(上述)得分下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降一分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降两分。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降三分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期症状的显著减轻，其特征为患者的围绝经期症状的部分缓解。在一些实施方案中，所述患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为患者的围绝经期抑郁的部分缓解。在一些实施方案中，围绝经期抑郁的部分缓解如下：其中存在紧接在前的抑郁发作的症状，但是不符合全部标准，或者在重性抑郁发作结束后存在持续少于2个月的没有这种发作的任何显著症状的阶段(即，DSM-5的部分缓解的定义)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期抑郁的显著减轻，其特征为患者的抑郁的完全缓解。在一些实施方案中，完全缓解如下：其中在过去2个月期间，不存在困扰的显著体征或症状(即，DSM-5的完全缓解的定义)。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的性症状的治疗效果。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的性症状的方法，使得与所述治疗之前相比，在所述治疗后，患者经历围绝经期的性症状的显著减轻。在一些实施方案中，所述性症状选自***降低和***干燥。
修订的Sabbatsberg性自我-评定量表(SRS)是一种由12个项目组成的用于评价性功能的问卷(Garratt AM等人,Measuring sexual functioning in premenopausalwomen.BJOG 1995；102:311-316.)。SRS具有六个领域：性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度。每个问题有五种可能的回答，得分为0至4分(从最低至最高性满意度评定)。可能的合成得分的范围是0至48，并且将合成得分转换为0至100的量表，其表示总可能得分的百分比。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总SRS值下降至少约30％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，SRS值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，SRS值下降至少一分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，SRS值下降的范围为约一分至约十分，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分和约十分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约两分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约三分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约四分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约五分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约六分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约七分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约八分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约九分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为SRS值下降约十分。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度的至少一个SRS子量表值下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的性症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，选自性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度值的至少一个子量表值下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的治疗效果。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的方法，使得与所述治疗之前相比，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻。围绝经期或绝经期的血管舒缩症状(如热潮红)可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法来测量。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状是使用患者日记来测量，其中患者跟踪日间热潮红和夜间热潮红(也称为盗汗)的总每日次数和强度(轻度、中度或重度)。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状是使用患者的热潮红的平均强度根据下式来测量：
Figure BDA0003322455870000321
其中分别给予轻度、中度和重度强度的热潮红1、2和3的值。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的每日次数减少。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的每日次数下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的每日次数下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的平均强度降低。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的平均强度下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的热潮红的平均强度下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的每日次数减少。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的每日次数下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的每日次数下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的平均强度降低。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的平均强度下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的日间热潮红的平均强度下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的每日次数减少。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的每日次数下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的每日次数下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的平均强度降低。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的平均强度下降至少约10％。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的血管舒缩症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，患者的夜间热潮红的平均强度下降的范围为约10％至约100％，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的睡眠症状的治疗效果。在一些实施方案中，所述睡眠症状选自睡眠紊乱和失眠。在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗特征为入睡困难的失眠的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗患有失眠的围绝经期抑郁患者的失眠的治疗效果。
在一些实施方案中，与所述治疗之前相比，在治疗至少一周后，所述患者经历失眠的显著减轻。根据这个实施方案，失眠的显著减轻可以使用本文所述的任何方法来表示(例如，多导睡眠图参数的改进，如与所述治疗之前相比持续睡眠潜伏期(LPS)的下降、与所述治疗之前相比入睡后觉醒时间(WASO)的下降等)。
本文所述的睡眠参数(包括入睡后觉醒时间、总睡眠时间、睡眠效率和持续睡眠潜伏期)可以使用本领域技术人员已知的方法通过多导睡眠图来测量。
入睡后觉醒时间是在定义的入睡后发生的觉醒时间。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，入睡后觉醒时间(WASO)下降至少约30％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，WASO下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
总睡眠时间是睡眠发作中实际睡眠时间的量；即总睡眠发作减去清醒时间。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总睡眠时间(TST)增加至少约30％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，TST增加的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
睡眠效率是在睡眠中实际所用的总卧床时间的百分比。睡眠效率的增加与失眠的改进相关。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，睡眠效率(SE)增加至少约30％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，SE值增加的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
持续睡眠潜伏期是完成从完全觉醒过渡到睡眠所用的时间长度。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，持续睡眠潜伏期(LPS)缩短至少约30％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，LPS值下降的范围为约30％至约100％，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)是一种19个项目的自我报告量表，其评估在所述评估之前一个月的睡眠质量和困扰(Buysse D.J.,The Pittsburgh Sleep QualityIndex:a New Instrument for Psychiatric Practice and Research.PsychiatryRes.1989年5月；28(2),第193-213页.)。所述量表产生了将“差”与“好”睡眠质量区分开的七个“组成”得分：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、惯常的睡眠效率、睡眠困扰、***物的使用和日间功能障碍。这七个组成的得分之和得出总体PSQI得分。总体PSQI得分为“5”或更大表明睡眠质量差。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总体Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)得分下降至少一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降两分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总体PSQI得分下降三分。
Epworth嗜睡量表(ESS)也可用于确定失眠的治疗。在对ESS进行评分时，每个项目是按4分量表进行评定，0＝从不打瞌睡，至3＝打瞌睡的可能性高。将项目得分求和以产生总得分(范围0-24)。8名个体得分之和为10或更大反映高于正常的日间嗜睡，以及需要进一步评价。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，ESS值增加至少一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ESS值增加一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ESS值增加两分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ESS值增加三分。
可以使用失眠严重程度指数(ISI)来确定失眠的治疗。例如，失眠严重程度指数具有七个问题，其中回答提供范围为0至28的总得分。总得分为0至7表明没有显著失眠；8至14表明阈下失眠；15至21表明临床失眠-中度严重程度；并且22-28表明临床失眠-严重的。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，失眠严重程度指数量表值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ISI值降低一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ISI值降低两分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，ISI值降低三分。
可以使用Leeds睡眠评价问卷(LSEQ)来确定失眠的治疗。LSEQ是一种10个项目的主观自我报告测量，其被设计为评估在药物治疗干预过程中睡眠质量的变化。LSEQ具有四个领域：易入睡度(三个项目)、睡眠质量(两个项目)、易觉醒度(两个项目)和觉醒后的行为(三个项目)。LSEQ使用视觉模拟量表，其中受访者在一组10cm线条上放置标记，所述线条表示多种症状自从开始治疗起已经经历的变化。线条在末端(如“比平常更困难”和“比平常更容易”)之间延伸(项目6涉及易觉醒度)。使用100mm标尺测量反应，然后将其平均化以提供每个领域的得分。可以使用平均得分来评价药物治疗的功效和睡眠相关副作用。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总LSEQ值改进至少约10％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总LSEQ值增加的范围为约10％至约100％，例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，易入睡度LSEQ领域值改进至少约10％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，易入睡度LSEQ领域值增加的范围为约10％至约100％，例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，睡眠质量LSEQ领域值改进至少约10％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，睡眠质量LSEQ领域值增加的范围为约10％至约100％，例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，易觉醒度LSEQ领域值改进至少约10％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，易觉醒度LSEQ领域值增加的范围为约10％至约100％，例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，觉醒后的行为LSEQ领域值改进至少约10％。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，觉醒后的行为LSEQ领域值增加的范围为约10％至约100％，例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
可以使用Athens失眠量表(AIS)来确定失眠的治疗。AIS量表使用国际疾病分类(ICD-10)所述的诊断标准评估失眠的严重程度。八个项目的问卷评价入睡、夜间和清晨觉醒、睡眠时间、睡眠质量、抱怨的频率和持续时间、由经历引起的困扰以及对日常功能的干扰。受访者使用Likert型量表显示在过去一个月中某些睡眠困难对他们的影响有多严重。得分范围为0(意味着所讨论的项目没有问题)至3(表明更剧烈的睡眠困难)，其中回答提供范围为0至24的总得分。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低两分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低三分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低四分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低五分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低六分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低七分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低八分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低九分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总AIS值降低十分。
可以使用睡眠质量指数(SQI)来确定失眠的治疗。SQI是一种具有三个类别的八个项目的问卷，每个项目加权0、1或2(Urponen H.等人(1991)Sleep Quality and Health:Description of the Sleep Quality Index.In:Peter J.H.,Penzel T.,Podszus T.,vonWichert P.(编辑)Sleep and Health Risk.Springer,柏林,海德堡)。SQI的值从0至16变化，得分越高，表明睡眠困扰越严重。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低至少一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低一分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低两分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低三分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低四分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低五分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低六分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低七分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低八分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低九分。在一些实施方案中，失眠的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总SQI值降低十分。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的给药频率和剂量的量以提供治疗围绝经期或绝经期的认知症状的治疗效果。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗围绝经期或绝经期的认知症状的方法，使得在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的心境症状的显著减轻。在一些实施方案中，所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。
可以使用麻省总医院(Massachusetts General Hospital)认知和身体功能问卷(CPFQ)确定围绝经期或绝经期的认知症状的治疗。CPFQ是七个项目的问卷，每个项目按1至6的量表进行评定，其中1表明功能高于正常，2表明功能正常，并且数字越大，表明功能越差(Fava,M.等人,Reliability and Validity of the Massachusetts General HospitalCognitive and Physical Functioning Questionnaire,Psychothera Psychosom.2009,78,91-97)。总CPFQ的值从7至42变化，得分越高，表明功能越差。在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历围绝经期或绝经期的认知症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低至少一分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低一分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低两分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低三分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低四分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低五分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低六分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低七分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低八分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低九分。在一些实施方案中，围绝经期或绝经期的认知症状的减轻的特征为与所述治疗之前相比，总CPFQ值降低十分。
在一些实施方案中，治疗围绝经期或绝经期的症状的方法还包括以下步骤：逐步增加化合物1的剂量直至在患者体内达到维持剂量。在一些实施方案中，所述逐步增加进行至少约一周，直至在患者体内达到维持剂量。在一个实施方案中，所述逐步增加进行约2周，直至在患者体内达到维持剂量。在一些实施方案中，所述逐步增加进行约7天至约30天，直至在患者体内达到维持剂量。在一些实施方案中，所述逐步增加进行约12天至约20天，直至在患者体内达到维持剂量。在一些实施方案中，在所述逐步增加步骤期间，提供化合物1的恒定日剂量。在其他实施方案中，提供化合物1的恒定日剂量持续至少两周。
可以在一个或多个步骤中逐步增加日剂量。可以通过增加单一日剂量或每日两次给药方案的每个剂量来逐步增加日剂量。剂量的量是阶梯式的，其中有多个逐步增加阶梯，所述阶梯可以是相同的，或者可以是不同的。
在一些实施方案中，所述逐步增加始于约15mg至约100mg化合物1或其药学上可接受的盐，包括约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg，包括其间的所有范围，每天施用一次或两次。在一些实施方案中，所述逐步增加始于约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg化合物1或其药学上可接受的盐，每天施用一次或两次。在一些实施方案中，可以每1至4天以5-30mg增量调整剂量。在一些实施方案中，可以每周以5-30mg增量调整剂量。在一些实施方案中，在维持剂量之前，所述逐步增加进行至少约一周、2周、3周、4周、5周、6周、约7周、约8周、约9周或约10周。
在一些实施方案中，在所述逐步增加期间施用递增剂量的化合物1，直至在患者体内达到维持剂量。在一些实施方案中，在所述逐步增加期间施用递增剂量的化合物1，直至在患者体内达到如下有效量：约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
在一些实施方案中，首先一天一次或两次向患者施用约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg化合物1或药学上可接受的盐，并且逐步增加至一天一次或两次如下维持剂量：约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。在一些实施方案中，首先一天一次或两次向患者施用约15mg至约100mg化合物1或药学上可接受的盐，包括约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg，包括其间的所有范围，并且逐步增加至一天一次或两次如下维持剂量：约20mg至约120mg，包括约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，本公开文本提供一种治疗围绝经期或绝经期的症状的方法，其包括以下步骤：(a)施用初始日剂量的化合物1至少一周，并且(b)施用维持日剂量至少一周。在一些实施方案中，所述初始日剂量大于所述维持日剂量。在一些实施方案中，所述初始日剂量小于所述维持日剂量。在一些实施方案中，施用所述初始日剂量持续两周，并且施用所述维持日剂量持续至少一个月。
在一些实施方案中，本公开文本提供一种治疗围绝经期或绝经期的症状的方法，其包括以下步骤：
(a)施用负荷剂量的化合物1，以及
(b)施用维持剂量的化合物1。
在一些实施方案中，施用所述负荷剂量持续约1天至约14天，包括约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天和约14天，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
在一些实施方案中，所述方法包括如下负荷剂量：约30mg至约120mg，包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述方法包括如下负荷剂量：约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
在一些实施方案中，施用所述维持剂量持续约1个月至约36个月，包括约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
在一些实施方案中，所述方法包括如下维持剂量：约30mg至约120mg，包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围，一天一次或两次施用。在一些实施方案中，所述方法包括如下维持剂量：约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，一天一次或两次施用。
在一些实施方案中，所述负荷剂量施用方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。
在一些实施方案中，所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。在一些实施方案中，所述停药期为约一天至约七天，包括约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天和约七天，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述停药期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续指定区间(例如，一周)，之后为停药期，其中不向所述患者施用化合物1。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一周、约二周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一个月至约36个月，包括约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月和约36个月，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。如本文所用，间歇施用意指使有需要的患者循环进行和停止使用化合物1或其药学上可接受的盐的治疗，持续指定时间区间。
在一些实施方案中，间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1；
(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1。
在一些实施方案中，所述间歇施用还包括一个或多个另外的停药期(例如，第二停药期)和/或施用期(例如，第三施用期)。在此类实施方案中，本公开文本考虑如下实施方案，其中所述另外的停药期和/或施用期具有本文所述用于所述第一施用期和所述停药期的持续时间。
在一些实施方案中，时间段(a)、(b)和(c)中的两个或更多个是相同的(例如，第一施用期、停药期和第二施用期各自是一周)。在一些实施方案中，时间段(a)和(b)(例如，一周)是相同的，并且时间段(c)是不同的(例如，两周)。在一些实施方案中，时间段(a)和(c)是相同的，并且时间段(b)是不同的。在一些实施方案中，时间段(b)和(c)是相同的，并且时间段(a)是不同的。在一些实施方案中，时间段(a)、(b)和(c)是不同的(例如，所述第一施用期为一周，所述停药期为两周，并且所述第二施用期为三周)。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述停药期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述第二施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为一周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为两周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为三周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为四周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为五周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为六周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为七周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为八周。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。
在一些实施方案中，所述间歇施用期(包括施用期和停药期)是约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。在一些实施方案中，所述间歇施用期为约一个月至约十二个月，包括约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月和约36个月，包括其间的所有范围。
在本公开文本的一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与食物一起施用至患者。在一些实施方案中，在摄取食物后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时或约8小时，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。
在一些实施方案中，摄取的食物是高脂肪和高热量食物。在一些实施方案中，所述高脂肪和高热量食物的热量含量是至少约700千卡(kcal)，并且所述食物的至少约40％的热量含量来自脂肪。例如，脂肪可以贡献所述高脂肪和高热量食物的约50％的热量含量。在一些实施方案中，所述高脂肪和高热量食物的热量含量是约900千卡。
在一些实施方案中，摄取的食物是中等脂肪和中等热量食物。在一些实施方案中，所述中等脂肪和中等热量食物的热量含量是约300kcal至约700kcal，并且所述食物的约20％至约40％之间的热量含量来自脂肪。在一些实施方案中，所述中等脂肪和中等热量食物的热量含量是约400kcal。
在一些实施方案中，摄取的食物是低脂肪和低热量食物。在一些实施方案中，所述低脂肪和低热量食物的热量含量在约100kcal至约300kcal之间，并且脂肪含量是大约3克或更少，或者所述食物的约20％或更少的热量含量来自脂肪。在一些实施方案中，所述低脂肪和低热量食物的热量含量是约100千卡。
在本公开文本的一些实施方案中，在空腹期后，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。在一些实施方案中，在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的空腹期后，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。
在本公开文本的一些实施方案中，不顾及膳食，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。在一些实施方案中，在睡前，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括在施用化合物1之前、同时或之后控制患者的胃肠pH。在一些实施方案中，在施用化合物1之前控制患者的胃肠pH。在一些实施方案中，在施用化合物1之后控制患者的胃肠pH。
在一些实施方案中，在施用化合物1之前、同时或之后，通过向患者施用降低胃肠pH的药物、食物或液体来控制pH。在一些实施方案中，所述液体是酸性饮料(如碳酸饮料)。
在一些实施方案中，在施用化合物1之前、同时或之后，通过使患者避免增加胃肠pH的药物、食物或饮料来控制pH。在一些实施方案中，增加胃肠pH的药物是质子泵抑制剂或口服施用的抗酸剂。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的初始每日给药频率和剂量的量以提供急救治疗抑郁的治疗效果，并且选择每次施用化合物1的维持每日给药频率和剂量的量以提供长期治疗抑郁的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的初始每日给药频率和剂量的量以提供急救治疗围绝经期或绝经期的症状的治疗效果，并且选择每次施用GABA-A PAM的维持每日给药频率和剂量的量以维持围绝经期或绝经期的症状的缓解。
在一些实施方案中，选择每次施用GABA-A PAM的初始每日给药频率和剂量的量以提供急救治疗围绝经期或绝经期的症状的治疗效果，并且选择每次施用GABA-A PAM的维持每日给药频率和剂量的量以预防围绝经期或绝经期的症状复发。
在一些实施方案中，所述初始日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，并且所述维持日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg或约115mg，前提是所述初始日剂量大于所述维持日剂量。
根据本发明的一些实施方案，本发明的方法提供用于治疗围绝经期或绝经期的症状的化合物1的治疗有效的血浆水平。可以使用本领域技术人员已知的药代动力学参数(如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin)来表示化合物1的血浆水平。
在一些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的稳态血浆水平。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆水平的范围为约1ng/mL至约500ng/mL，包括约1ng/ml、约5ng/mL、约10ng/mL、约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL、约80ng/mL、约85ng/mL、约90ng/mL、约95ng/mL、约100ng/mL、约105ng/mL、约110ng/mL、约115ng/mL、约120ng/mL、约125ng/mL、约130ng/mL、约135ng/mL、约140ng/mL、约145ng/mL、约150ng/mL、约155ng/mL、约160ng/mL、约165ng/mL、约170ng/mL、约175ng/mL、约180ng/mL、约185ng/mL、约190ng/mL、约195ng/mL,200ng/ml、约205ng/mL、约210ng/mL、约215ng/mL、约220ng/mL、约225ng/mL、约230ng/mL、约235ng/mL、约240ng/mL、约245ng/mL、约250ng/mL、约255ng/mL、约260ng/mL、约265ng/mL、约270ng/mL、约275ng/mL、约280ng/mL、约285ng/mL、约290ng/mL、约295ng/mL、约300ng/mL、约305ng/mL、约310ng/mL、约315ng/mL、约320ng/mL、约325ng/mL、约330ng/mL、约335ng/mL、约340ng/mL、约345ng/mL、约350ng/mL、约355ng/mL、约360ng/mL、约365ng/mL、约370ng/mL、约375ng/mL、约380ng/mL、约385ng/mL、约390ng/mL、约395ng/mL、约400ng/mL、约405ng/mL、约410ng/mL、约415ng/mL、约420ng/mL、约425ng/mL、约430ng/mL、约435ng/mL、约440ng/mL、约445ng/mL、约450ng/mL、约455ng/mL、约460ng/mL、约465ng/mL、约470ng/mL、约475ng/mL、约480ng/mL、约485ng/mL、约490ng/mL、约495ng/mL和约500ng/mL，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆水平的范围为约50ng/ml至500ng/ml。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天两次施用约10mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约25mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约30mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约35mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天两次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约40mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天两次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约50mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约55mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆水平是通过一天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的平均稳态AUC0-24h(以ng*hr/mL表示)水平。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的平均稳态AUC0-24h水平的范围为约50ng*hr/mL至约3000ng*hr/mL，包括约50ng*hr/mL、100ng*hr/mL、150ng*hr/mL、200ng*hr/mL、250ng*hr/mL、300ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL、约2600ng*hr/mL、约2700ng*hr/mL、约2800ng*hr/mL、约2900ng*hr/mL和约3000ng*hr/mL，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天两次施用约10mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约25mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约30mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约35mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天两次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约40mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天两次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约50mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约55mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过一天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)的范围为约5ng/mL至约500ng/mL，包括约5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL、约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL、约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL、约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL、约480ng/mL、约490ng/mL、约500ng/mL、约510ng/mL、约520ng/mL、约530ng/mL、约540ng/mL、约550ng/mL、约560ng/mL、约570ng/mL、约580ng/mL、约590ng/mL和约600ng/mL，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是约100ng/mL至约275ng/mL，包括约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL、约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是约125ng/mL至约250ng/mL。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约10mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态Cmax血浆水平是通过一天一次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约25mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约30mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态Cmax血浆水平是通过一天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约35mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约20mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态Cmax血浆水平是通过一天一次施用约40mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约25mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态Cmax血浆水平是通过一天一次施用约50mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约55mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax是通过一天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约65mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约65mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约70mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约35mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约70mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约75mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约75mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约80mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约40mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约80mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约85mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约85mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约90mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约90mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约95mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约100mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约50mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约100mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约105mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约105mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约110mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约55mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约110mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约115mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约115mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。
在某些实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约120mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天两次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在其他实施方案中，化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过一天一次施用约120mg化合物1或其药学上可接受的盐来提供。在一些实施方案中，本发明方法提供不超过500ng/mL的化合物1的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL和小于约300ng/mL。
实施例
通过参考以下实施例来进一步说明本发明。然而，应注意，这些实施例像上述实施方案一样，是说明性的，并且不应视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
用化合物1的口服悬浮液治疗年龄18至55岁的健康受试者，以研究化合物1在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。评价剂量和剂量频率以选择适合于患有心境障碍的受试者的方案。
研究设计
所述研究是一项由各自接受口服悬浮液的3个群组构成的随机化、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量研究。每个群组由两组组成：一组用化合物1治疗，并且另一组用安慰剂治疗。在每个群组中，化合物1治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者的比率为3:1。
群组1的化合物1治疗的受试者是用15.0mg化合物1每天一次(QD)治疗。群组2的化合物1治疗的受试者是用30.0mg化合物1QD治疗。群组3的化合物1治疗的受试者是用60.0mg化合物1QD治疗。
进行食物效应群组(群组4)，以评估当施用至健康受试者时食物对单一剂量的化合物1的PK特征的效应。群组4的受试者是用30mg化合物1QD治疗。
给药：
每个群组中的患者用化合物1治疗连续14天，除非安全审查委员会(SafetyReview Committee，SRC)停止给药。基于SRC对安全性和耐受性数据的最少14天观察的审查以及对来自一个或多个先前群组的可用血浆PK数据的审查，每个群组中的受试者的给药与剂量递增的决定是交错的。因此，剂量递增以先前群组的耐受性为基础。
在空腹条件(除了水以外没有食物或饮料，在给药前持续至少10小时)下施用化合物1。在施用化合物1后立即向受试者施用240mL水。直到化合物1施用后1小时，才允许另外的液体摄取。
群组1受试者在第1天-第14天的早晨接受单一15.0mg剂量的化合物1悬浮液。群组2受试者在第1天-第14天的早晨接受单一30.0mg剂量的化合物1悬浮液。群组3受试者在第1天-第14天的早晨接受单一60.0mg剂量的化合物1悬浮液。对于所有群组，在第14天早晨施用最后一次治疗。
群组4受试者在第1天和第5天接受单一30mg剂量的化合物1悬浮液。在最少10小时空腹后施用第1天剂量。直到药物施用后1小时才允许另外的液体摄取。给药后至少4小时给予标准膳食。在高脂肪、高热量膳食后施用第5天剂量。在第二剂量后，参与者在临床现场停留总计8天以完成PK采样。
在每个治疗期期间的指定时间获得血液和尿液以供PK和其他分析(见下文)。在每个治疗期期间测量标准安全性评估。
药代动力学(PK)评估
比较每个群组中健康患者的PK参数(例如，Cmax、Tmax、T1/2、AUC等)，以评估化合物1悬浮液治疗MDD的适用性。从根据提供的时间表自每个群组收集的血浆样品获得数据。
使用验证的测定方法分析血浆样品以确定化合物1浓度。使用非隔室分析计算药代动力学变量(包括但不限于Cmax、Tmax和AUC(0-last))。化合物1的PK参数是使用非隔室分析用PhoenixTM
Figure BDA0003322455870000581
v 8.0(Pharsight Corporation，美国)从血浆浓度数据推导。
方案：
血液(群组1-3)：对于每个群组，在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天和第14天的以下时间点收集血样：第1天给药前(0hour)、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16h；第2天给药前(24h)、第3天给药前(48h)、第4天给药前(72h)、第5天给药前(96h)、第6天给药前(120h)；第14天给药前0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36、48和72小时。在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天和第14天，在早晨剂量施用前收集谷水平血样。
基于化合物1的血浆浓度计算以下PK参数：在第1天的最大观察浓度(Cmax)和在第15天稳态下的最大观察浓度(Cmax,SS)、Cmax的时间(Tmax)和Cmax,SS的时间(Tmax,SS)、在第1天和第15天经给药间隔的浓度-时间曲线下面积(AUCtau和AUCSS)、在第15天测量的稳态下总清除率(CLSS)，以及在第15天测量的稳态下分布体积(VSS)。
尿液(群组1-3)：在以下收集窗收集/汇集尿液：第-1天(6小时)和第14天：(0至6小时)、(6至12小时)、(12至24小时)和(24-48小时)。使用验证的测定方法分析尿液样品以确定化合物1浓度。如果体积不足以允许单独测定，可以允许在患者之间汇集尿液。
基于化合物1的尿液浓度计算以下PK参数：尿液中***的化合物1的绝对和累积量以及肾脏清除率(CLR)。
血液(群组4)：在第1天和第5天在以下时间点相对于化合物1的给药收集系列血样：给药前(0小时)、给药后0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、4.00、6.00、8.00、12.00、16.00、24.00、36.00、48.00和72.00小时(±2min)。尿液(群组4)：在群组4中不进行尿液分析。
药效学评估
研究第一剂量和稳态化合物1浓度对觉醒脑电图(EEG)的药效学(PD)作用。在以下时间点获得标准16通道连续EEG：第-1天、第1天(给药后1h)和第14天(给药后1h)。
安全性评估/监测
在研究的整个持续时间中监测不良事件(AE)。
为了监测可能的不良事件，在每次访视时记录生命体征、血液学和临床化学实验室参数、ECG读数、神经学检查结果以及EEG参数和异常发现。
统计学分析
计算血浆和尿液PK参数和浓度数据的描述性统计，并按研究日和时间点进行汇总。计算所有PK参数和谷浓度数据的算术平均值、变异系数(CV)、标准差、中值、最小值和最大值以及观察次数。除Tmax外，提供所有PK参数和浓度数据的几何平均值、几何标准差和几何CV。
群组1-3结果：
确定每个群组的以下药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax，观察值，仅第1天)；达到最大血浆浓度的时间(Tmax，观察值，仅第1天)；以及从时间0到给药后24h的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-tau)。
确定以下稳态药代动力学(第14天)参数：t1/2：与半对数药物浓度-时间曲线的末端斜率(λz)相关的消除半衰期，计算为0.693/λz；Cmax,ss：最大血浆浓度(观察值)；Tmax,ss：达到最大血浆浓度的时间(观察值)；AUCss：0至给药后24h的血浆浓度-时间曲线下面积；AUCinf：0至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积；Cavg：给药间隔内的平均浓度；CLss/F：稳态清除率；以及Vz/F：末期的分布体积。
表1显示第1天观察的PK参数的汇总。
表1：化合物1的参数汇总(从群组1-3的第1天数据计算)
Figure BDA0003322455870000601
表2显示第14天观察的群组1-3的PK参数的汇总。
Figure BDA0003322455870000611
结论：化合物1经历快速吸收，其Cmax和AUC参数在稳态下近似成比例增加。在可获得稳态数据的情况下，平均t1/2在12.23与14.77h之间变化，并且确定稳态清除率为大约31L/h。
观察到快速吸收，其Tmax出现在给药的前2h内(表1-2)。群组1和群组2的给药间隔的累积因子(AUC第14天/AUC第1天的比率)为大约1.25(表1和表2)。对于群组3，累积因子为0.89(表1和表2)。在初始剂量后前24小时的平均血浆浓度(ng/mL)示于图2中。在最后一个剂量后24小时的平均血浆浓度(ng/mL)示于图3中。
群组1、群组2和群组3的平均t1/2分别为14.77±2.26h、12.70±1.23h和12.23±1.32h。在第14天，三个群组的稳态清除率为大约31L/h，并且群组1、2和3的平均Vz/F分别为655、570和574L。在群组1与群组3之间观察到Cavg、AUCss和AUCinf的成比例增加(表1和表2)。
在群组1-3中，没有严重不良事件，并且没有临床相关的生命体征、ECG或实验室异常。另外，几名受试者在30mg和60mg的剂量下经历高涨的心境。
群组4结果：
表3显示在第1天(空腹)和第5天(进食)观察的PK参数的汇总。
Figure BDA0003322455870000621
对于Tmax，展示中值(最小值、最大值)。
结论：
进食和空腹群组在初始剂量后前24小时的平均血浆浓度(ng/mL)示于图4中。
空腹条件后展示高浓度的受试者在进食条件后往往也显示较高浓度(相对于治疗组内的其他受试者)。类似地，在空腹条件后具有低化合物1浓度的受试者在进食条件后往往具有低化合物1浓度。对于空腹和进食条件二者，t1/2是类似的(表3)。
在以单一30mg剂量施用时，存在化合物1的食物效应的证据。在进食条件后观察到大约大15％至20％的总体暴露，如通过AUC0-last和AUCinf所测量。另外，与进食条件相比，在空腹条件下，Cmax高1.5到1.6倍，且倾向于较短Tmax。
实施例2：
用化合物1的口服配制品治疗女性患者以研究化合物1在围绝经期的症状的治疗中的安全性、耐受性、药代动力学和功效，所述女性患者具有重性抑郁障碍(或者如果正式评估，可能符合抑郁标准的症状)的当前诊断，年龄为40岁或以上，具有相隔大于60天但相隔小于365天的不规律月经，并且具有平均每天4次或更多次血管舒缩症状。
研究设计
所述研究是在患有抑郁的围绝经期女性中进行的两周开放标签试验，在所述试验期间用化合物1的口服配制品辅助标准抗抑郁药治疗来治疗患者。
筛选：筛选评估包括：简明国际神经精神访谈(The Mini InternationalNeuropsychiatric Interview，MINI)用于确认重性抑郁障碍的诊断；Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)用于测量抑郁的严重程度；审查医学记录以确认相隔大于60天但相隔小于365天的不规律月经(以确认围绝经期的诊断)以及平均每天4次或更多次血管舒缩症状。
治疗期：治疗期的持续时间为14天。向参与者施用化合物1的日剂量(高达120mgqPM，包括一天一次15mg、一天一次20mg、一天一次25mg、一天一次30mg、一天一次35mg、一天一次40mg、一天一次45mg、一天一次50mg、一天一次55mg、一天一次60mg、一天一次65mg、一天一次70mg、一天一次75mg、一天一次80mg、一天一次85mg、一天一次90mg、一天一次95mg、一天一次100mg、一天一次105mg、一天一次110mg、一天一次115mg和一天一次120mg)，持续14天。
患者群体：
该试验将招募如下女性：年龄40岁及以上，具有重性抑郁障碍的当前诊断、相隔大于60天但相隔小于365天的不规律月经以及平均每天4次或更多次血管舒缩症状。
参与者数量：所述临床试验计划包括大约12名参与者。
入选标准：年龄为40岁及以上的女性，具有重性抑郁障碍(或者如果正式评估，可能符合抑郁标准的症状)的当前诊断和相隔大于60天但相隔小于365天的不规律月经以及平均每天4次或更多次血管舒缩症状。
排除标准：任何精神科、内科或外科病症的持续存在或病史，根据研究者的判断，所述病症可能危害到参与者的安全或者干扰化合物1的吸收、分布、代谢或***。癫痫发作史。高凝性或静脉血栓栓塞史。正在进行激素疗法或者未通过针对抑郁的激素疗法试验。
给药：
向患者施用化合物1的日剂量(高达120mg qPM，包括一天一次15mg、一天一次20mg、一天一次25mg、一天一次30mg、一天一次35mg、一天一次40mg、一天一次45mg、一天一次50mg、一天一次55mg、一天一次60mg、一天一次65mg、一天一次70mg、一天一次75mg、一天一次80mg、一天一次85mg、一天一次90mg、一天一次95mg、一天一次100mg、一天一次105mg、一天一次110mg、一天一次115mg和一天一次120mg)，持续14天。
在治疗期期间测量标准安全性评估。
配制品
将化合物1药物产物配制为悬浮液，其组成汇总在表4中。化合物1口服悬浮液计划含有1至20mg/mL化合物1。
表4.药物产物悬浮液的化合物1组成，1mg/mL至20mg/mL
成分 目的 量，mg/mL
化合物1 活性 1-20mg/mL
羟丙甲纤维素2910，4000cP，USP 悬浮稳定剂 5.0
泊洛沙姆188，USP 分散剂 5.0
纯净水，USP或更高的质量 赋形剂 q.s.
以达到 1.0mL
将制造与化合物1口服悬浮液匹配的安慰剂，其具有与活性药物产物基本上相同的组成，但不含化合物1(活性药物成分)。然而，将使用微晶纤维素来模拟悬浮的化合物1的外观。安慰剂的组成汇总于表5中。
表5：安慰剂药物产物悬浮液的组成
成分 目的 量，mg/mL
微晶纤维素，NF(MCC) API模拟物 5.0-20.0*
羟丙甲纤维素2910，4000cP，USP 悬浮稳定剂 5.0
泊洛沙姆188，USP 分散剂 5.0
纯净水，USP或更高的质量 赋形剂 q.s.
以达到 1.0mL
方案：
药效学评估
通过Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)测量主要功效结果。在基线(第1天，给药前)、第4天、第8天、第15天、第21天和第28天施用HAM-D。
通过以下测量次要结果量度：临床总体印象(CGI)、DSM-VMDD焦虑痛苦规范(DSM-VMDD Anxious Distress Specifier)、Hamilton焦虑评定量表(HAM-A)、Montgomery-
Figure BDA0003322455870000651
抑郁评定量表(MADRS)、围绝经期抑郁问卷(Meno-D)、Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)、修订的Sabbastberg性功能量表、抑郁症状问卷(SDQ)和血管舒缩症状日记。
HAM-D反应定义为总HAM-D得分相对于基线降低≥50％。HAM-D缓解定义为总HAM-D得分≤7。
安全性评估/监测
在研究的整个持续时间中监测不良事件(AE)。
在研究期间，进行身体检查、生命体征、ECG和临床实验室测试。进行修订的麻醉与镇静观察者评估(Modified Observers Assessment ofAnesthesia and Sedation，MOASS)和哥伦比亚***(Columbia Suicide)。
统计学分析
功效分析：将按治疗组和时间点来汇总HAM-D总得分和相对于基线值的变化。另外，还将使用配对t检验或类似方法来分析HAM-D总得分相对于基线的变化。
功效结果
在一天一次施用60mg化合物1持续14天的患者中观察功效(如通过HAM-D得分相对于基线的降低平均变化和围绝经期抑郁专用症状终点所确定)。
在用化合物1治疗之前，患者的基线HAM-D得分为28，表明中度至重度抑郁，并且符合焦虑痛苦的DSM-5标准。患者的基线MENO-D得分为28，表明中度围绝经期抑郁症状，并且热潮红的基线频率为每天9次(在基线评估时5次日间热潮红和4次夜间热潮红)。在用化合物1治疗之前，每天用15mg抗抑郁药氟西汀治疗患者持续8个月，并且患者的抑郁症状尚未显示足够临床反应，如通过HAM-D得分和临床评价所确定。临床评价还确定，患者的热潮红症状未被氟西汀治疗改进，并且尽管用氟西汀持续治疗，但所述热潮红症状的频率在前一个月中逐渐增加。
抑郁终点：在第8天，患者显示HAM-D得分改进48％。在第15天，患者符合HAM-D反应标准(患者显示相对于基线值改进71％)并且几乎符合HAM-D缓解标准(患者第15天的HAM-D得分为8)。在第8天和第15天于MADRS抑郁评估和HAM-A焦虑评估中观察到类似改进。
围绝经期抑郁终点：在第8天和第15天，患者分别显示MENO-D相对于基线值改进54％和57％。基于针对此评估开发的标准，患者第8天和第15天的MENO-D得分不再符合需要临床关注的围绝经期抑郁的分类。在第15天观察到MENO-D因子的以下改进：自我(63％)、性(43％)、躯体(50％)、认知(100％)和睡眠(40％)。截至第4天，患者在血管舒缩症状日记中的热潮红频率显示66％降低，并且贯穿大部分化合物1治疗期维持所述降低。重要的是，患者在治疗期早期(即，在开始治疗后4天)报告热潮红频率的降低。在第3天评估开始，日间热潮红降低至每天0或1次，并且贯穿大部分化合物1治疗期维持所述降低。在第3天评估开始，夜间热潮红降低至每夜0至2次之间，并且贯穿剩余的化合物1治疗期维持所述降低。相比之下，用于治疗围绝经期血管舒缩症状的已知非激素疗法(包括SSRI和SNRI抗抑郁药)需要更长的治疗持续时间才能实现热潮红频率的显著降低。
耐受性：60mg剂量的化合物1耐受良好，并且在给药后患者报告的唯一不良事件是轻度脘腹痛。
PK结果：患者的剂量(即，一天一次在晚上施用的60mg化合物1，持续14天)与162ng/mL的平均最大给药后浓度相关，所述浓度是在用该剂量治疗的六名MDD患者中观察到的平均值。
通过引用并入
将本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开案和专利申请出于所有目的通过引用以其整体而并入。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请并非且也不应被视为承认或任何形式的建议它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家公知常识的一部分。
实施方案
1.一种治疗有需要的患者的围绝经期或绝经后期的症状的方法，其包括施用治疗有效量的GABA-A受体PAM。
2.根据实施方案1所述的方法，其中根据生殖衰老分期研讨会+10(STRAW+10)分期***，所述患者处于围绝经期。
3.根据实施方案2所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期早期或围绝经期早期。
4.根据实施方案2所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期晚期或围绝经期晚期。
5.根据实施方案1-2中任一项所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经后期早期。
6.根据实施方案1所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经后期。
7.根据实施方案1所述的方法，其中根据女性生殖生命周期与激素问卷(FRLHQ)，所述患者处于围绝经期。
8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是神经活性甾体。
9.根据实施方案8所述的方法，其中所述神经活性甾体选自孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324(祖拉诺龙)、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性甾体。
10.根据实施方案8所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是化合物1：
Figure BDA0003322455870000681
或其药学上可接受的盐。
11.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是依替福辛或其药学上可接受的盐。
12.根据实施方案1-11中任一项所述的方法，其中围绝经期或绝经后期的所述症状选自血管舒缩症状、睡眠症状、认知症状、性症状和心境症状。
13.根据实施方案12所述的方法，其中所述血管舒缩症状选自热潮红和盗汗。
14.根据实施方案12所述的方法，其中所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。
15.根据实施方案12所述的方法，其中所述心境症状选自围绝经期抑郁、易激惹和焦虑。
16.根据实施方案1-15中任一项所述的方法，其中口服施用所述GABA-A受体PAM。
17.根据实施方案10所述的方法，其中施用的化合物1的日剂量为约5 mg至约120mg。
18.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约45 mg至约80 mg化合物1或其药学上可接受的盐。
19.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约45 mg化合物1或其药学上可接受的盐。
20.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约60 mg化合物1或其药学上可接受的盐。
21.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约80 mg化合物1或其药学上可接受的盐。
22.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约100mg化合物1或其药学上可接受的盐。
23.根据实施方案17所述的方法，其中每天施用约120mg化合物1或其药学上可接受的盐。
24.根据实施方案17-23中任一项所述的方法，其中在睡前施用化合物1或其药学上可接受的盐。
25.根据实施方案17-24中任一项所述的方法，其中不顾及膳食，施用化合物1或其药学上可接受的盐。
26.根据实施方案17-25中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周、约2周、约3周、约4周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
27.根据实施方案17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐。
28.根据实施方案27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
29.根据实施方案27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约3周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
30.根据实施方案27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约4周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
31.根据实施方案17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。
32.根据实施方案31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
33.根据实施方案31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周；
(b)在所述施用期(a)后，在约1周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周。
34.根据实施方案31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周；
(b)在所述施用期(a)后，在约2周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周。
35.根据实施方案31-34中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
36.根据实施方案31-35中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
37.根据实施方案32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
38.根据实施方案32和35-37中任一项所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
39.根据实施方案32和35-38中任一项所述的方法，其中所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
40.根据实施方案32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
41.根据实施方案32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周；并且所述第三施用期为约一周。
42.根据实施方案32-41中任一项所述的方法，其中间歇施用期为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
43.根据实施方案17-42中任一项所述的方法，其还包括逐步增加化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直至在所述患者体内达到维持剂量。
44.根据实施方案43所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量为约15mg至约45mg。
45.根据实施方案43-44中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约45mg至约80mg。
46.根据实施方案43-45中任一项所述的方法，其中施用所述初始剂量持续一周，并且施用所述维持剂量持续至少一周。
47.根据实施方案17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(a)向有需要的患者施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及
(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
48.根据实施方案47所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
49.根据实施方案47-48中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述负荷剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
50.根据实施方案43和47-49中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
51.根据实施方案43和47-50中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
52.根据实施方案47-51中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述负荷剂量之后且在施用所述维持剂量之前的停药期。
53.根据实施方案52所述的方法，其中所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。
54.根据实施方案52所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
55.根据实施方案1-54中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的显著减轻。
56.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日总次数下降至少10％。
57.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日强度下降至少10％。
58.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日日间次数下降至少10％。
59.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日日间强度下降至少10％。
60.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日夜间次数下降至少10％。
61.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日夜间强度下降至少10％。
62.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日次数下降至少10％。
63.根据实施方案55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日强度下降至少10％。
64.根据实施方案1-63中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述焦虑症状的显著减轻。
65.根据实施方案64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历显著减轻所述患者经历所述焦虑症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少约20％。
66.根据实施方案64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少两分。
67.根据实施方案64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少两分。
68.根据实施方案64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变至少一个类别。
69.根据实施方案1-68中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的显著减轻。
70.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MENO-D值下降至少约20％。
71.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MENO-D值下降至少两分。
72.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个MENO-D因子值下降至少1分。
73.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为总Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)值下降至少两分。
74.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为HAM-D值降低至少20％。
75.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为HAM-D严重程度分类改变至少一个类别。
76.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为Montgomery
Figure BDA0003322455870000741
抑郁评定量表(MADRS)值下降至少两分。
77.根据实施方案69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MADRS值降低至少20％。
78.根据实施方案1-77中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的显著减轻。
79.根据实施方案78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的减轻，其特征为修订的Sabbatsberg性自我-评定量表(SRS)值降低至少20％。
80.根据实施方案78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度的至少一个SRS子量表值下降至少约10％。
81.根据实施方案78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历性症状的减轻，其特征为总SRS值下降至少两分。
82.根据实施方案1-81中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述心境症状的显著减轻。
83.根据实施方案82所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总心境状态剖面图(POMS-SF)值下降至少约20％。
84.根据实施方案81所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为总POMS-SF值下降至少两分。
85.根据实施方案84所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自疲劳-迟钝、活力-活动、紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意以及意识错乱-困惑的至少一个POMS-SF子量表值下降至少约10％。
86.根据实施方案17-85中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
87.根据实施方案86所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自氢溴化物、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。
88.根据实施方案17-87中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约500至约2500ng*h/ml的平均稳态血浆AUC0-24h。
89.根据实施方案17-88中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约50ng/mL至约400ng/ml的稳态血浆Cmax。
90.根据实施方案17-89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约125ng/mL至约250ng/ml的稳态血浆Cmax。
91.根据实施方案17-89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的不超过500ng/ml的稳态血浆Cmax。
92.根据实施方案1-91中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。
93.根据权利要求17-92中任一项所述的方法，其中化合物1呈延长释放口服剂型的形式。
94.根据实施方案1-93中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂。
95.根据实施方案94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗抑郁药。
96.根据实施方案95所述的方法，其中所述另外的抗抑郁药选自选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪、非典型抗精神病药、***、艾***和抗癫痫药。
97.根据实施方案95所述的方法，其中所述选择性5-羟色胺重摄取抑制剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。
98.根据实施方案95所述的方法，其中所述5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。
99.根据实施方案95所述的方法，其中所述5-羟色胺三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
100.根据实施方案95所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
101.根据实施方案95所述的方法，其中所述非典型抗精神病药选自卢拉西酮、阿立哌唑、依匹哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
102.根据实施方案94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是激素替代疗法。
103.根据实施方案102所述的方法，其中所述激素替代疗法选自***和孕激素或其组合。
104.根据实施方案103所述的方法，其中所述***选自***、合成缀合***、戊酸***、醋酸***、酯化***和雌酮硫酸酯哌嗪。
105.根据实施方案103所述的方法，其中所述孕激素选自孕酮和醋酸甲羟孕酮。
106.根据实施方案103所述的方法，其中***与孕激素的所述组合选自***/醋酸炔诺酮、***/屈螺酮、***/左炔诺孕酮、***/醋酸炔诺酮、醋酸炔诺酮/炔雌醇、***/诺孕酯和缀合***/甲羟孕酮。
107.根据实施方案94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是一种或多种选择性***受体调节剂(SERM)。
108.根据实施方案107所述的方法，其中所述SERM是奥培米芬。

Claims (108)

1.一种治疗有需要的患者的围绝经期或绝经后期的症状的方法，其包括施用治疗有效量的GABA-A受体PAM。
2.根据权利要求1所述的方法，其中根据生殖衰老分期研讨会+10(STRAW+10)分期***，所述患者处于围绝经期。
3.根据权利要求2所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期早期或围绝经期早期。
4.根据权利要求2所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经过渡期晚期或围绝经期晚期。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经后期早期。
6.根据权利要求1所述的方法，其中根据STRAW+10分期***，所述患者处于绝经后期。
7.根据权利要求1所述的方法，其中根据女性生殖生命周期与激素问卷(FRLHQ)，所述患者处于围绝经期。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是神经活性甾体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述神经活性甾体选自孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324(祖拉诺龙)、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性甾体。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是化合物1：
Figure FDA0003322455860000011
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述GABA-A受体PAM是依替福辛或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中围绝经期或绝经后期的所述症状选自血管舒缩症状、睡眠症状、认知症状、性症状和心境症状。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述血管舒缩症状选自热潮红和盗汗。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述心境症状选自围绝经期抑郁、易激惹和焦虑。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中口服施用所述GABA-A受体PAM。
17.根据权利要求10所述的方法，其中施用的化合物1的日剂量为约5mg至约120mg。
18.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约45mg至约80mg化合物1或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约80mg化合物1或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约100mg化合物1或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约120mg化合物1或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的方法，其中在睡前施用化合物1或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求17-24中任一项所述的方法，其中不顾及膳食，施用化合物1或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求17-25中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周、约2周、约3周、约4周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
27.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约3周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约4周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周；
(b)在所述施用期(a)后，在约1周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周；
(b)在所述施用期(a)后，在约2周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周。
35.根据权利要求31-34中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
38.根据权利要求32和35-37中任一项所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
39.根据权利要求32和35-38中任一项所述的方法，其中所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
40.根据权利要求32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
41.根据权利要求32和35-36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。
42.根据权利要求32-41中任一项所述的方法，其中间歇施用期为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
43.根据权利要求17-42中任一项所述的方法，其还包括逐步增加化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直到在所述患者中达到维持剂量。
44.根据权利要求43所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量为约15mg至约45mg。
45.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约45mg至约80mg。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法，其中施用所述初始剂量持续一周，并且施用所述维持剂量持续至少一周。
47.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(a)向有需要的患者施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及
(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
49.根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述负荷剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
50.根据权利要求43和47-49中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
51.根据权利要求43和47-50中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
52.根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的显著减轻。
56.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日总次数下降至少10％。
57.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日强度下降至少10％。
58.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日日间次数下降至少10％。
59.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日日间强度下降至少10％。
60.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日夜间次数下降至少10％。
61.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日夜间强度下降至少10％。
62.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日次数下降至少10％。
63.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日强度下降至少10％。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述焦虑症状的显著减轻。
65.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历显著减轻所述患者经历所述焦虑症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少约20％。
66.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少两分。
67.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总GAD-7值下降至少两分。
68.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，GAD-7严重程度分类改变至少一个类别。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的显著减轻。
70.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MENO-D值下降至少约20％。
71.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MENO-D值下降至少两分。
72.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个MENO-D因子值下降至少1分。
73.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为总Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)值下降至少两分。
74.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为HAM-D值降低至少20％。
75.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为HAM-D严重程度分类改变至少一个类别。
76.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为Montgomery
Figure FDA0003322455860000071
抑郁评定量表(MADRS)值下降至少两分。
77.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为MADRS值降低至少20％。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的显著减轻。
79.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的减轻，其特征为修订的Sabbatsberg性自我-评定量表(SRS)值降低至少20％。
80.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度的至少一个SRS子量表值下降至少约10％。
81.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历性症状的减轻，其特征为总SRS值下降至少两分。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述心境症状的显著减轻。
83.根据权利要求82所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总心境状态剖面图(POMS-SF)值下降至少约20％。
84.根据权利要求81所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为总POMS-SF值下降至少两分。
85.根据权利要求84所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自疲劳-迟钝、活力-活动、紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意以及意识错乱-困惑的至少一个POMS-SF子量表值下降至少约10％。
86.根据权利要求17-85中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。
88.根据权利要求17-87中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约500至约2500ng*h/ml的平均稳态血浆AUC0-24h。
89.根据权利要求17-88中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约50ng/mL至约400ng/ml的稳态血浆Cmax。
90.根据权利要求17-89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约125ng/mL至约250ng/ml的稳态血浆Cmax。
91.根据权利要求17-89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的不超过500ng/ml的稳态血浆Cmax。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。
93.根据权利要求17-92中任一项所述的方法，其中化合物1呈延长释放口服剂型的形式。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗抑郁药。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述另外的抗抑郁药选自选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪、非典型抗精神病药、***、艾***和抗癫痫药。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述选择性5-羟色胺重摄取抑制剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。
98.根据权利要求95所述的方法，其中所述5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。
99.根据权利要求95所述的方法，其中所述5-羟色胺三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
100.根据权利要求95所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
101.根据权利要求95所述的方法，其中所述非典型抗精神病药选自卢拉西酮、阿立哌唑、依匹哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
102.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是激素替代疗法。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述激素替代疗法选自***和孕激素或其组合。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述***选自***、合成缀合***、戊酸***、醋酸***、酯化***和雌酮硫酸酯哌嗪。
105.根据权利要求103所述的方法，其中所述孕激素选自孕酮和醋酸甲羟孕酮。
106.根据权利要求103所述的方法，其中***与孕激素的所述组合选自***/醋酸炔诺酮、***/屈螺酮、***/左炔诺孕酮、***/醋酸炔诺酮、醋酸炔诺酮/炔雌醇、***/诺孕酯和缀合***/甲羟孕酮。
107.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是一种或多种选择性***受体调节剂(SERM)。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述SERM是奥培米芬。
CN202080031671.8A 2019-03-04 2020-03-04 围绝经期和绝经期的治疗方法 Pending CN113891715A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962813498P 2019-03-04 2019-03-04
US62/813,498 2019-03-04
PCT/US2020/020938 WO2020180955A1 (en) 2019-03-04 2020-03-04 Methods for the treatment of perimenopause and menopause

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113891715A true CN113891715A (zh) 2022-01-04

Family

ID=72337303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080031671.8A Pending CN113891715A (zh) 2019-03-04 2020-03-04 围绝经期和绝经期的治疗方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220125803A1 (zh)
EP (1) EP3934655A4 (zh)
JP (1) JP2022524505A (zh)
CN (1) CN113891715A (zh)
AU (1) AU2020231506A1 (zh)
CA (1) CA3132728A1 (zh)
MX (1) MX2021010744A (zh)
WO (1) WO2020180955A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230136599A (ko) * 2021-01-28 2023-09-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 성 기능장애의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의용도
WO2022177718A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007600A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Eisai Co., Ltd. Novel methods using aminobenzoic acid compounds
PL2168585T3 (pl) * 2005-06-09 2012-05-31 Euro Celtique Sa Kompozycje farmaceutyczne steroidów neuroaktywnych i ich zastosowania
KR102612943B1 (ko) * 2014-10-16 2023-12-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
US10391105B2 (en) * 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020231506A1 (en) 2021-09-30
EP3934655A1 (en) 2022-01-12
WO2020180955A1 (en) 2020-09-10
EP3934655A4 (en) 2022-12-21
CA3132728A1 (en) 2020-09-10
MX2021010744A (es) 2022-01-18
US20220125803A1 (en) 2022-04-28
JP2022524505A (ja) 2022-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200323823A1 (en) Methods for the treatment of depression
Justice et al. Acute effects of estradiol pretreatment on the response to d-amphetamine in women
CA3079259A1 (en) Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders
RU2646447C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛОГА ТЕСТОСТЕРОНА И АГОНИСТА 5-НТ1а ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
KR20010024431A (ko) 글루코코르티코이드 관련 장애와 관련된 정신병을치료하는 방법
CN114929209A (zh) 肌萎缩侧索硬化的治疗
AU2002311784A1 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
WO2002078629A2 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
JP2022514194A (ja) 自殺のリスクを低減し、うつ病を迅速に軽減するためのガボキサドール
CN107949379A (zh) L‑4‑氯代犬尿氨酸的治疗用途
CN113891715A (zh) 围绝经期和绝经期的治疗方法
JP2005526843A (ja) 電気痙攣療法（「ｅｃｔ」）に対する治療応答を増大させるための方法
US20080262071A1 (en) Pindolol for the Treating Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder
CN114727989A (zh) Gaba-a受体正变构调节剂与nmda拮抗剂、nmda负变构调节剂或nmda部分激动剂的组合
JP2021532080A (ja) 肝疾患の掻痒症状の治療
EP4329751A1 (en) Methods of treatment with neuroactive steroids
AU2016222412B2 (en) Methods and Compositions for Treating Depression Using Cyclobenzaprine
EP1793818A2 (en) Pindolol for treating premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder
US20230372364A1 (en) Method of treating gaba mediated disorders
WO2024107681A1 (en) Methods of switching neuropsychiatric medications using ulotaront
NZ714294B2 (en) Methods And Compositions For Treating Depression Using Cyclobenzaprine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination