CN113876963B - 一种阿司匹林-二氧化硅缓释体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿司匹林‑二氧化硅缓释体的制备方法，包括以下步骤：以水玻璃和无机酸为反应原料，不添加分散剂，制备二氧化硅粉体，再浸入阿司匹林溶液中，制备含有阿司匹林的二氧化硅，以六甲基二硅氮烷为改性剂，干法改性含有阿司匹林的二氧化硅，制得阿司匹林‑二氧化硅缓释体，在负载有阿司匹林的二氧化硅表面进行接枝改性，巧妙地利用接枝基团包覆阿司匹林，制造空间位阻，避免阿司匹林进入人体后迅速从介孔结构流出，药物释放速率平稳，能够实现药物的长效释放；二氧化硅表面的部分羟基被取代，降低其吸湿性，同时可以有效抑制二氧化硅团聚，提高了二氧化硅的分散性；本发明二氧化硅的介孔不需要用到模板剂，制备过程简单可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种阿司匹林-二氧化硅缓释体的制备方法。
背景技术
缓释技术可以实现长期平稳给药，减少患者的用药次数，降低毒副作用，提高药物的生物利用度，是近年来医药领域的一个研究热点，其中药物载体是实现缓释技术的关键之一。在过去的几十年中，为了降低药物毒副作用和低水溶性，已经设计出了各种药物载体，如环糊精类，以减少免疫***对药物的干扰，但是环糊精体系与药物分子之间作用较弱，形成的缓释体机械强度低、载药能力弱及对环境刺激响应单一，并不能很好地应对复杂的病理环境，在临床治疗中限制较多。
二氧化硅材料具有较好的生物相容性，其表面富有硅羟基，可以进行多样化的化学修饰，近年来，已经作为各种药物的功能化载体而被广泛研究。
CN104188985公开了一种靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法。制备过程包括磁性核壳纳米二氧化硅药物载体的制备、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性药物载体上的装载和阿司匹林的二次包覆四部分。采用酸溶解和聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶的二次包覆提高长效缓释和可控释放效率，该方法缓释效果较好，但合成路线较长，方法复杂，不利于实际应用。
CN104030296公开了一种微介孔中空管状二氧化硅材料的制备方法及该方法得到的微介孔二氧化硅药物缓释材料。该材料对阿司匹林的载药量达15％，但释放速率过快。
发明内容
针对相关技术中的问题，本发明提出一种阿司匹林-二氧化硅缓释体的制备方法，以克服现有相关技术所存在的上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种阿司匹林-二氧化硅缓释体的制备方法，包括以下步骤：
(1)以水玻璃和无机酸为反应原料，不添加分散剂，制备二氧化硅粉体；
(2)将所述二氧化硅粉体浸入阿司匹林溶液中，制备含有阿司匹林的二氧化硅；
(3)以六甲基二硅氮烷为改性剂，干法改性含有阿司匹林的二氧化硅，制得阿司匹林-二氧化硅缓释体。
本发明先利用廉价的水玻璃和无机酸反应制备富有介孔的二氧化硅，再采用二氧化硅吸附阿司匹林，最后在负载有阿司匹林的二氧化硅表面进行接枝改性，巧妙地利用接枝基团包覆阿司匹林，制造空间位阻，避免阿司匹林进入人体后迅速从介孔结构流出，本发明制备的阿司匹林-二氧化硅缓释体药物释放速率平稳，能实现长效释放。
本发明的针对二氧化硅的改性接枝，具体反应式如下：
由反应式可知，六甲基二硅氮烷在二氧化硅表面水解，二氧化硅的羟基被三甲基硅基取代，三甲基硅基的分子结构在二氧化硅的表面形成近似伞状的遮挡结构，阻挡药物过快从二氧化硅的介孔流出，实现长效缓释的效果；另一方面，二氧化硅的表面富含羟基，具有较强的亲水性，极易吸湿，在有机相中难以分散和润湿，而且在氢键的作用下，颗粒间形成接枝现象，导致二氧化硅易团聚，分散性极差，这些特性明显是不利于后续的药品加工处理和保存，而本发明对二氧化硅进行接枝改性，二氧化硅表面的部分羟基被取代，大幅度地降低其吸湿性，使本发明易于保存，同时羟基的减少可以有效抑制二氧化硅再结晶或再聚集，提高了二氧化硅的分散性，方便后期地进一步加工处理。
其次，现有的二氧化硅改性工艺大多是湿法改性，即将二氧化硅和改性原料均置于液体环境下进行搅拌反应，但是湿法改性后的成品需要进行分离和提纯步骤，生产步骤多则导致成本较高，而且成品在此过程中易被污染，因此，本发明采用干法改性；另外，着眼于本发明，二氧化硅在进行改性接枝之前已负载阿司匹林，若采用湿法改性，则会导致部分阿司匹林流失于液体反应体系中，因此，常规的湿法改性明显不适合本发明。
最后，现有的二氧化硅制备工艺均会添加分散剂或者其他具有分散均质功能的表面活性剂，但发明人发现：若是加入阴离子或阳离子分散剂会使合成二氧化硅的反应体系发生沉聚，影响二氧化硅的制备；而中性分散剂则会导致二氧化硅的孔径较小，且中性分散剂容易凝聚在二氧化硅的表面，使二氧化硅发生团聚，因此，发明人惊奇地发现不添加分散剂反而是最佳的选择。
优选地，在所述步骤(1)中，所述水玻璃以蒸馏水为底液配置成水玻璃水溶液，所述无机酸以蒸馏水为底液配置成无机酸水溶液，再进行混合以合成制备二氧化硅，在此过程中，保持pH值为7-8，同时保持搅拌和加热。
通过底液稀释合成原料、搅拌和加热，从而降低反应体系的粘度；另外，二氧化硅的吸油值越大，二氧化硅的性能越好，其比表面积和孔容也越大，申请人发现与其他底液相比较，本申请采用蒸馏水为底液可以合成吸油值较高的二氧化硅，较大的比表面积和孔容有利于后续负载阿司匹林。
具体地，所述水玻璃的模数为3-4，所述水玻璃水溶液的二氧化硅含量为10-20wt％，所述无机酸为硫酸，具有价格低廉的优势，所述硫酸水溶液的硫酸含量为20-30wt％。
优选地，在所述步骤(1)中，所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液以并流的方式加入反应容器中混合反应。在实际的批量生产中，采用单向进料以沉淀二氧化硅的话，由于投料量大，即使采用高速搅拌机，也难以避免料液的黏度逐渐升高，导致料液的流动性急速降低，发生严重团聚现象，本申请通过采用并流的方法改善该问题，从而制备质量较高的二氧化硅。
申请人还发现并流时长也会对二氧化硅的比表面积造成影响，通过试验，并流时长为30-120min，能够制备比表面积较大的二氧化硅，有利于负载药物。
具体地，所述反应容器在注入所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液之前，先注入部分底液并升温至40-60℃，合成二氧化硅后的料液再升温至70-90℃，然后老化沉淀1-3h。
优选地，在所述步骤(1)中，采用超声波搅拌。本申请特别优选超声波搅拌的原因在于：合成的二氧化硅后续还需负载药物，而超声波搅拌会使反应体系中持续地发生气泡的形成、生长和坍塌，气泡的坍塌会对二氧化硅的缩聚度较低内部造成冲击，部分化学键断裂，使二氧化硅成品的内部空间更大，提高载药量。
优选地，在所述步骤(1)中，对所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液混合反应后的料液进行酸化和过滤，得到二氧化硅滤饼，再对二氧化硅滤饼进行洗涤并制成干燥的粉体。
PH也会对二氧化硅的吸油值造成影响，更优选地，所述酸化的pH值为2-4，该pH值范围可以制成吸油值较大的二氧化硅，提高二氧化硅的性能。
更优选地，所述二氧化硅滤饼以浓度为1wt％的硫酸和蒸馏水为洗涤液先后进行洗涤，降低滤饼中二氧化硅的钠离子和硫酸根的含量，再进行干燥制成粉体。
具体地，所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液混合反应后的料液，调节pH为2-4酸化、陈化至少0.5h，冷却至60-70℃，进而过滤，所述二氧化硅滤饼制成粉体的操作为：将所述滤饼重新均匀分散在少量水中制成浆料，再以喷雾干燥的方式进行干燥，即制得粉体。
具体地，所述步骤(2)的操作为：将步骤(1)制得的粉体浸入阿司匹林溶液中，直至吸附平衡，在过滤和干燥，制得含有阿司匹林的二氧化硅。
优选地，所述步骤(3)的具体操作为：将所述含有阿司匹林的二氧化硅置于真空干燥箱中铺开，增大与六甲基二硅氮烷的接触面积，所述六甲基二硅氮烷占含有阿司匹林的二氧化硅的质量百分数为1-10％，所述六甲基二硅氮烷以气体的形式接触所述含有阿司匹林的二氧化硅表面以进行接枝改性，设置真空干燥箱温度为30-40℃，反应一定时长后启动真空泵抽真空。
在真空干燥箱中反应，避免所述六甲基二硅氮烷接触空气被迅速水解成水解生成三甲硅烷醇和六甲基二硅醚。本申请采用30-40℃低温烘干所述二氧化硅表面的吸附水，这是由于烘干温度过高会导致二氧化硅发生小孔合并的现象，导致孔容缩小，进而造成阿司匹林被挤出，载药量减少。
优选地，所述接枝改性的时长为1-6h，小于1h则所述甲基二硅氮烷还未和二氧化硅充分反应，超过6h，则外露的羟基绝大部分已被三甲基硅基取代，剩下的小部分羟基则由于伞状结构的三甲基硅基的增多，导致空间位阻增大，不利于其与六甲基二硅氮烷接触，时长的增加，接枝率无明显提高。
本发明的有益效果：
(1)本发明先利用廉价的水玻璃和无机酸反应制备富有介孔的二氧化硅，再采用二氧化硅吸附阿司匹林，最后在负载有阿司匹林的二氧化硅表面进行接枝改性，巧妙地利用接枝基团包覆阿司匹林，制造空间位阻，避免阿司匹林进入人体后迅速从介孔结构流出，药物释放速率平稳，能够实现药物的长效释放；
(2)本发明对二氧化硅进行接枝改性，二氧化硅表面的部分羟基被取代，大幅度地降低其吸湿性，使本发明易于保存，同时羟基的减少可以有效抑制二氧化硅再结晶或再聚集，提高了二氧化硅的分散性，方便后期地进一步加工处理；
(3)本发明二氧化硅的介孔不需要用到模板剂，制备过程简单可靠，并可以根据需要改变为其它药物，应用范围较广。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)配置水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液；
以模数为3.35的水玻璃为原料配置成二氧化硅含量为20wt％的所述水玻璃水溶液，所述稀硫酸水溶液的浓度为30wt％。
(2)在温度40℃条件下，向搅拌反应釜中注入50L底水，通过恒流泵并流75升所述水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液，保持体系pH值为中性，并流时长为30分钟，并流完成后将温度调至90℃，老化沉淀1小时。
(3)向步骤(2)制得的料液中加入稀硫酸，调节pH值为3，陈化0.5小时，然后冷却温度至60℃，过滤；
用浓度为1wt％的硫酸对滤饼洗涤，再用自来水和纯水混合洗涤，再压滤得二氧化硅滤饼，将滤饼重新均匀分散在少量水中制得浆料，再进行喷雾干燥，即制得粉体。
干燥后所得二氧化硅粉体的BET比表面积为346m2/g，孔容为1.97cm3/g，平均孔径为22nm，为介孔。
(4)称量3.000g阿司匹林原料药，溶于150.0ml无水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。向上述阿司匹林乙醇溶液中加入1.5000g上述二氧化硅粉体，采用动态吸附的形式，吸附24小时至吸附平衡，真空干燥，制得含有阿司匹林的二氧化硅。
(5)以六甲基二硅氮烷气相憎水处理含有阿司匹林的二氧化硅：称取真空干燥后100.000g上述含阿司匹林的二氧化硅置于真空干燥箱中尽量铺开，称取6.000g六甲基二硅氮烷置于表面皿中放入真空干燥箱，设置真空干燥箱温度为35℃，处理时间为6h，处理完成后启动真空泵抽空。
对照例
以实施例1中步骤(4)制得的含有阿司匹林的二氧化硅为对照例(即未进行气相憎水处理)。
实施例2
(1)配置水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液；
以模数为3.35的水玻璃为原料配置成二氧化硅含量为10wt％的所述水玻璃水溶液，所述稀硫酸水溶液的浓度为20wt％。
(2)在温度60℃条件下，向搅拌反应釜中注入50L底水，通过恒流泵并流75升所述水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液，保持体系pH值为中性，并流时长为30分钟，并流完成后将温度调至70℃，老化沉淀1小时。
(3)向步骤(2)制得的料液中加入稀硫酸，调节pH值为3，陈化0.5小时，然后冷却温度至70℃，过滤；
用浓度为1wt％的硫酸对滤饼洗涤，再用自来水和纯水混合洗涤，再压滤得二氧化硅滤饼，将滤饼重新均匀分散在少量水中制得浆料，再进行喷雾干燥，即制得粉体。
干燥后所得二氧化硅粉体的BET比表面积为431m2/g，孔容为1.61cm3/g，平均孔径为17nm，为介孔。
(4)称量3.000g阿司匹林原料药，溶于150.0ml无水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。向上述阿司匹林乙醇溶液中加入1.5000g上述二氧化硅粉体，采用动态吸附的形式，吸附24小时至吸附平衡，真空干燥，制得含有阿司匹林的二氧化硅。
(5)以六甲基二硅氮烷气相憎水处理含有阿司匹林的二氧化硅：称取真空干燥后100.000g上述含阿司匹林的二氧化硅置于真空干燥箱中尽量铺开，称取10.000g六甲基二硅氮烷置于表面皿中放入真空干燥箱，设置真空干燥箱温度为40℃，处理时间为3h，处理完成后启动真空泵抽空。
实施例3
(1)配置水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液；
以模数为3.35的水玻璃为原料配置成二氧化硅含量为15wt％的所述水玻璃水溶液，所述稀硫酸水溶液的浓度为25wt％。
(2)在温度50℃条件下，向搅拌反应釜中注入50L底水，通过恒流泵并流75升所述水玻璃水溶液和稀硫酸水溶液，保持体系pH值为中性，并流时长为90分钟，并流完成后将温度调至80℃，老化沉淀1小时。
(3)向步骤(2)制得的料液中加入稀硫酸，调节pH值为3，陈化0.5小时，然后冷却温度至70℃，过滤；
用浓度为1wt％的硫酸对滤饼洗涤，再用自来水和纯水混合洗涤，再压滤得二氧化硅滤饼，将滤饼重新均匀分散在少量水中制得浆料，再进行喷雾干燥，即制得粉体。
干燥后所得二氧化硅粉体的BET比表面积为381m2/g，孔容为1.75cm3/g，平均孔径为19nm，为介孔。
(4)称量3.000g阿司匹林原料药，溶于150.0ml无水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。向上述阿司匹林乙醇溶液中加入1.5000g上述二氧化硅粉体，采用动态吸附的形式，吸附24小时至吸附平衡，真空干燥，制得含有阿司匹林的二氧化硅。
(5)以六甲基二硅氮烷气相憎水处理含有阿司匹林的二氧化硅：称取真空干燥后100.000g上述含阿司匹林的二氧化硅置于真空干燥箱中尽量铺开，称取10.000g六甲基二硅氮烷置于表面皿中放入真空干燥箱，设置真空干燥箱温度为30℃，处理时间为1h，处理完成后启动真空泵抽空。
1、利用已知浓度的阿司匹林的乙醇溶液测定紫外吸光度，绘制阿司匹林在乙醇溶液中的吸光度与浓度的关系的标准曲线，计算出实施例1-3每克二氧化硅粉体吸附阿司匹林的吸附量，实施例1和对照例为1.13g/g of SiO2、实施例2为0.79g/g of SiO2和实施例3为0.91g/g of SiO2。
2、对实施例1-3和对照例进行药物释放度测试：
(1)配置模拟人体环境的生理液，配制方法为：称取0.24g KH2PO4，3.63gNa2HPO4·12H2O，8g NaCl和0.2g KCl溶于900mL去离子水中，调节pH＝7.4，加去离子水定容至1000mL；
(2)称取0.1000g真空干燥后的上述阿司匹林-二氧化硅缓释体，置于锥形瓶，添加100mL模拟人体环境的生理液，置于37℃的恒温摇床中，设置转速为150rpm/min；
(3)在6h，12h，18h，24h，36h，48h用移液枪移取2×1.8mL溶液，在转速为11000rpm，温度为37℃的冷冻离心机中离心分离。
(4)取上层清液，利用已知浓度的阿司匹林模拟生理液测定紫外吸光度，绘制阿司匹林在模拟生理液中的吸光度与浓度的关系的标准曲线，计算对照例和实施例1-3的药物释放量，结果如下：
由上述表格可知，实施例1-3的载药量充足，且实现了长效缓释的效果；通过对比例和实施例1的药物释放行为可得，经过改性接枝的二氧化硅，实现了对阿司匹林的包封，达到优良的长效缓释效果。
3、重复实施例1制备二氧化硅的制备过程，分别添加PEG-6000、壳聚糖、PVP作为分散剂和不添加分散剂四种情况进行比较实验，根据化工行业标准HG/T 3072-2008：邻苯二甲酸二丁酯(DBP)吸收值的测定，以测定吸油值。
实验结果为：添加PEG-6000的二氧化硅吸油值为3.12，添加壳聚糖的二氧化硅吸油值为3.24，添加PVP的二氧化硅吸油值为3.19，不添加分散剂的二氧化硅吸油值为3.52，由结果数据对比可知，不添加分散剂可制备出吸油值更大的二氧化硅，即比表面积和孔容更大，可负载更多的阿司匹林。
4、重复实施例1制备二氧化硅的制备过程，分别以蒸馏水、50％的乙醇水溶液和无水乙醇为底液配置水玻璃水溶液和硫酸水溶液，对三者进行比较实验，根据化工行业标准HG/T3072-2008：邻苯二甲酸二丁酯(DBP)吸收值的测定，以测定吸油值。
实验结果为：以蒸馏水为底液制成的二氧化硅吸油值为3.61，以50％的乙醇水溶液为底液制成的二氧化硅吸油值为3.52，以无水乙醇水溶液为底液制成的二氧化硅吸油值为3.49,由结果数据对比可知，以蒸馏水为底液可制备出吸油值更大的二氧化硅，即比表面积和孔容更大，有利于负载更多的阿司匹林。
5、测试改性后的二氧化硅的分散性能是否得到改善：
二甲亚砜(DMSO)是医药制备常用的有机溶剂，因此，本测试选择DMSO和水作为测试溶剂。
分别取0.2g实施例1和对比例，分别加入20mL水，超声搅拌40分钟，静置冷却后观察混合液状态；再分别取0.2g实施例1和对比例，分别加入20mL硅油，超声搅拌40分钟，静置冷却后观察混合液状态。
结果如下：
疏水性得到较好的改善，团聚现象明显改善，分散性提高，且颗粒分布较为均匀，说明经过改性处理后的二氧化硅其表面的部分羟基被有机物支链取代，二氧化硅表面羟基的减少，进而使二氧化硅之间的氢键作用减弱。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。
Claims (3)
1.一种阿司匹林-二氧化硅缓释体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在不添加分散剂的前提下，以水玻璃和无机酸为反应原料，合成制备二氧化硅粉体；
所述水玻璃以蒸馏水为底液配置成水玻璃水溶液，所述无机酸以蒸馏水为底液配置成无机酸水溶液，所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液以并流的方式加入反应容器中混合反应，并流时长为30-120min，再进行混合以合成制备二氧化硅；
所述水玻璃的模数为3-4，所述水玻璃水溶液的二氧化硅含量为10-20wt%，所述无机酸为硫酸，所述硫酸水溶液的硫酸含量为20-30wt%；
对所述水玻璃水溶液和无机酸水溶液混合反应后的料液进行酸化和过滤，所述酸化的pH值为2-4，得到二氧化硅滤饼，再对二氧化硅滤饼进行洗涤并制成干燥的粉体；
所述二氧化硅滤饼以浓度为1wt %的硫酸和蒸馏水为洗涤液先后进行洗涤，再进行干燥制成粉体；
（2）将所述二氧化硅粉体浸入阿司匹林溶液中，制备含有阿司匹林的二氧化硅；
（3）以六甲基二硅氮烷为改性剂，干法改性含有阿司匹林的二氧化硅，制得阿司匹林-二氧化硅缓释体；
所述步骤（3）的具体操作为：将所述含有阿司匹林的二氧化硅置于真空干燥箱中铺开，所述六甲基二硅氮烷以气体的形式接触所述含有阿司匹林的二氧化硅表面以进行接枝改性，设置真空干燥箱温度为30-40℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，采用超声波搅拌。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述接枝改性的时长为1-6h。
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