CN113855807A - 一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于皮肤疾病药物技术领域，具体涉及一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用。该发明中的所述试剂是针对dsDNA‑AIM2‑Caspase1‑IL1b的信号通路中，对相关的信号进行抑制或者促进，从而达到治疗/抑制银屑病的目的。该试剂应用在治疗/抑制银屑病药物中能够有效地抑制炎症小体引起的免疫反应，从而达到治疗银屑病及自生免疫性疾病的效果。而且还可促进炎症小体反应，增强机体免疫反应，从而起到治疗免疫缺陷性疾病的效果。

Description

一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用
技术领域
本发明属于皮肤疾病药物技术领域，具体涉及一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中 的应用。
背景技术
银屑病又称牛皮癣，是一种常见的慢性复发性的免疫皮肤疾病，受累部位角质细胞增 生出现鳞屑性红斑和斑块为其主要临床特征。该病病程较长，有的病例几乎终生不愈。该病发 病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。目前研究表明IL17A/F是银屑病的 重要效应细胞因子，临床使用靶向IL17A/F的生物制剂对银屑病有较好的治疗效果，但是相关 的生物制剂价格较高且后期需要持续使用，治疗费用较高，而且也无法根除。银屑病人受累部 位主要为皮肤，而循环***IL17A/F水平与病情关联性不强。因此寻找银屑病人的IL17A/F 的来源，寻找靶向其通路的关键因子对于银屑病人的有效治疗具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用，本发 明通过研究银屑病的发病机制，确定了银屑病dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b的信号通路从而引 起银屑病的发生或者增强，本发明通过抑制或增强该信号通路中的各种相关信号，从而达到治 疗或者抑制银屑病的目的。
所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似 物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和 生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物； (5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6) AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8) 白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
进一步，所述试剂选自IL-1β单克隆抗体。
进一步，所述治疗/抑制银屑病药物的剂型为敷料、可口服药剂、皮下剂型或静脉注射 剂型。
进一步，本发明还提供一种试剂在制备γδT细胞分泌IL17抑制剂中的应用，γδT细胞分泌IL17的活动在银屑病的表皮和真皮格外强烈，所以也可以从dsDNA- AIM2-Caspase1-IL1b的信号通路抑制γδT细胞分泌IL17。
所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似 物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和 生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物； (5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6) AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8) 白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
进一步，本发明目的在于还提供一种试剂在制备抑制皮损组织扩散药剂中的应用， dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b的信号通路在体外的皮损组织活动也激烈表达。
所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似 物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和 生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物； (5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6) AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8) 白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
进一步，本发明目的在于还提供一种试剂在制备皮肤组织角质细胞增生抑制剂中的应 用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物； (2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物 活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白 介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2 聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介 素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进 剂或白介素17f表达促进剂。
进一步，本发明目的在于还提供一种试剂在制备AIM2炎症小体反应抑制剂中的应用， 所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2) dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性 抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素 1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚 合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂 或白介素17f表达促进剂。
进一步，本发明目的在于还提供一种体外抑制γδT细胞分泌IL17的方法，所述方法 包括敲除离体细胞中AIM2表达基因和/或IL1b表达基因和/或受体IL1r表达基因。敲除方法 可以使用现有基因编辑技术。
进一步，本发明目的在于还提供一种体外抑制AIM2炎症小体反应的方法，其特征在于， 所述方法包括使用以下试剂中的至少一种试剂进行干扰：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制 剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂； (3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或 其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1 表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲 基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9) 白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
进一步，本发明目的在于还提供一种体外抑制皮肤组织角质细胞增生的方法，所述方 法包括使用以下试剂中的至少一种试剂进行干扰：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其 功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2 拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能 类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑 制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促 进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白 介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
在本发明中，术语“含有”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明中，术语“功能类似物”是指具有相似功能的物质，其结构不限定相同，只要具有相同或类似的功能即可。
在本发明中，术语“激动剂”是指与某生物活性物质的受体结合，呈现该活性物质的 作用的物质或药品。
在本发明中，术语“拮抗剂”是指能与受体结合，但不具备内在活性的一类物质，拮抗剂分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。
在本发明中，术语“表达促进剂”是指能促进某种蛋白或者因子表达的物质。
在本发明中，术语“表达抑制剂”是指能抑制某种蛋白或者因子表达的物质。
在本发明中，术语“生成抑制剂”是指能抑制某种物质生成的物质。
本发明中，术语“生物活性抑制剂”是指能够抑制某种物质的生物活性的物质。
本发明有益效果在于
本发明提供的试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用，能够有效地抑制炎症小体引 起的免疫反应，从而达到治疗银屑病及自生免疫性疾病的效果。而且还可促进炎症小体反应， 增强机体免疫反应，从而起到治疗免疫缺陷性疾病的效果。
附图说明
图1为正常组和银屑病组免疫组化/荧光检测相关蛋白表达情况。
图2为正常组和银屑病组western检测相关蛋白表达情况。
图3为临床血清样本IL1b水平检测情况。
图4为银屑病人的皮损组织角质细胞单细胞测序情况。
图5为正常人与银屑病人皮损组织核dsDNA含量情况。
图6为imquimod诱导银屑病小鼠模型皮肤情况。
图7为tunel方法检测皮损部位细胞质内dsDNA阳性细胞情况。
图8为不同浓度的dsDNA转入皮肤角质细胞系HaCaT后的细胞情况。
图9为不同浓度的dsDNA对下游信号通路表达的western检测情况。
图10为同浓度的dsDNA对下游信号通路表达曲线。
图11为人和小鼠原代角质细胞系以及HaCaT工具角质细胞使用oligodAT、IL17刺激 后结果。
图12为外泌体中的dsDNA与PBMC进行共培养后流式检测情况。
图13为正常人和银屑病人的PI阳性细胞流式检测情况。
图14为正常人和银屑病人的的dsDNA含量情况。
图15为血清中游离dsDNA和外泌体中dsDNA含量关系图像。
图16为dsDNA(oligo dA-T)转染PBMC后流式检测情况。
图17为细胞因子TNFA和IL17刺激内皮细胞释放的外泌体中dsDNA相对变化情况。
图18为细胞因子TNFA和IL17刺激内皮细胞释放的外泌体中dsDNA随着时间变化曲线。
图19为表达谱检测临床样本和小鼠模型银屑病皮损和正常皮肤GSDM家族基因表达情 况。
图20为RNAi干扰GSDM实验情况。
图21为不同重量的imiquimod对小鼠银屑病的影响。
图22为靶向敲除Aim2通路的Aim2和IL1b基因后IMQ小鼠银屑病情况。
图23为靶向敲除Aim2通路的Aim2和IL1b基因后IMQ小鼠银屑病皮损面积和严重性指数与时间的关系。
图24为靶向敲除Aim2通路的Aim2和IL1b基因后IMQ小鼠aim2通路相关信号表达情况。
图25为靶向敲除Aim2通路的Aim2和IL1b基因后IMQ小鼠-ologo dAT银屑病情况。
图26为使用IL-1b注射小鼠耳朵后脾脏情况。
图27为使用IL-1b注射小鼠耳朵后银屑病皮损面积和严重性指数。
图28为使用IL-1b抗体后imq小鼠模型表型。
图29为IL1b受体IL1r基因KO后并使用imiquimod诱导小鼠表型。
图30为银屑病诱导小鼠模的γδT细胞分泌IL17流式检测情况。
图31为不同小鼠模型的γδT细胞分泌IL17荧光检测图。
图32为不同小鼠模型的γδT细胞分泌IL17流式检测图。
图33为不同小鼠模型的γδT细胞分泌IL17流式检测图。
图34为小鼠角质细胞和免疫细胞进行共培养后体外刺激流程示意图。
图35为体外刺激后的小鼠上清中IL17的含量情况。
图36为角质细胞免疫荧光情况。
图37为不同小鼠模型AIM2通路相关信号表达情况。
图38为临床小鼠皮肤样本情况及银屑病皮损面积和严重性指数。
图39为流式细胞检测角质细胞情况及IL1B表达情况。
图40为表皮和真皮的免疫细胞进行流式检测结果。
图41为表皮和真皮的免疫细胞免疫荧光检测情况。
图42为表皮和真皮的免疫细胞IL17表达情况。
图43为转录组测序情况。
图44为DNA甲基化水平检测情况。
图45为ATAC测序情况。
图46为AIM2 E32K突变体对银屑病的影响情况。
图47为32AA由酸性氨基酸突变成碱性氨基酸影响AIM2的聚合能力验证。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实 施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍 属于本发明的保护范围。
实施例1银屑病人皮损dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b通路激活验证
我们前期的研究发现银屑病人循环***和皮肤中游离dsDNA显著升高，为了检测这种 变化对机体的影响，本发明实施例对其下游受体AIM2及效应通路进行了检测，结果如下表1 所示，发明人和欧洲人群的RNA-seq结果均表明dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b通路被激活。
表1dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b通路相关蛋白表达情况
Gene N2C P2N P2C RankP aseMedia ontMedia FC
AIM2 1 5.00E-05 5.00E-05 2.05E-29 1.29 0.20 6.41
CASP1 0.46805 0.001 0.06295 3.96E-18 28.87 19.57 1.48
CASP4 0.248 5.00E-05 5.00E-05 3.58E-28 56.22 30.18 1.86
CASP5 0.248 5.00E-05 5.00E-05 3.79E-26 0.70 0.07 9.82
IL1b 0.71135 5.00E-05 5.00E-05 1.06E-22 2.82 0.42 6.77
PYCRAD 0.8407 5.00E-05 5.00E-05 9.72E-22 100.89 50.21 2.01
MLKL 0.2779 5.00E-05 5.00E-05 2.70E-23 4.83 2.39 2.02
并通过western和免疫组化/荧光在蛋白水平进行了检测，结果如图1和图2所示，可 以得知，银屑病皮损AIM2-Caspase1-IL1b通路表达上调。
临床血清样本IL1b水平检测，比较银屑病人和正常人的血清中IL1b含量，结果如图 3所示，结果表明银屑病人IL1b水平显著高于正常人。
实施例2单细胞测序验证
对银屑病人的皮损组织角质细胞进行单细胞测序，结果如图4所示，结果表明银屑病 人的皮损组织角质细胞多个群体的AIM2通路均被特异激活，正常人皮肤AIM2通路是禁止状态。
实施例3皮损组织核dsDNA检测验证
检测银屑病人与正常人皮损组织核dsDNA，结果如图5所示，银屑病人皮损组织核dsDNA 比正常人皮肤核dsDNA含量高。
实施例4皮肤组织进行检测验证
本发明实施例为了验证临床样本的实验结果，使用经典的imquimod诱导银屑病小鼠模 型(后面简称imi小鼠)，对其皮肤组织进行检测，检测情况如图6所示。
并通过tunel方法发现皮损部位细胞质内dsDNA阳性细胞数显著变多(结果如图7所 示)，显示银屑病小鼠模型dsDNA-AIM2-Caspase1-IL1b通路表达升高，皮损严重程度与通路 表达正相关。
实施例5检测角质细胞中游离dsDNA对细胞的影响验证
在实施例4中的临床样本检测中发现，银屑病人皮损角质细胞中游离dsDNA含量要显 著高于对照皮肤。
dsDNA可以激活角质细胞中dsDNA-Aim2通路。本发明实施例为了检测角质细胞中游离 dsDNA对细胞的影响，通过使用经典的lipfectine3000包裹不同浓度的dsDNA转入皮肤角质 细胞系HaCaT中，然后检测dsDNA下游通路信号表达情况，结果如图8、图9、图10所示，结 果表明dsDNA可以激活dsDNA-Aim2通路可诱导角质形成细胞焦亡，主要释放细胞因子IL1b。 使用DMEM稀释lipofectamine3000充分混匀。使用DMEM稀释oligodat然后添加P3000充分 混匀。将配置好的lipofectamine3000加入配置好的等体积P3000中，充分混匀，静止室温孵 育5分钟。将配置好的转染试剂按照需要加入细胞培养基中。
施例6AIM2通路和IL17之间的关系验证
IL17加重dsDNA诱导的角质细胞角质细胞焦亡和IL1b释放，IL17是银屑病重要的临 床相关细胞因子。发明人发现dsDNA-AIM2-IL1B通路在临床样本、动物模型以及角质细胞模型 中均被激活。
为了鉴定AIM2通路和IL17之间的关系，本发明实施例使用人和小鼠原代角质细胞系 以及HaCaT工具角质细胞系，分别使用oligodAT、IL17以及联合刺激。刺激结果如图11所示， 结果表明IL17可以显著加强放大oligodAT的刺激效应，包括细胞焦亡的发生和IL1b的释放。 更确定了dsDNA-AIM2通路在银屑病发病和病情加重中的重要作用。
实施例7
本发明实施例使用DRQ5把分离的外泌体中的dsDNA进行标记后，与PBMC进行共培养， 培养结果如图12所示，结果表明外泌体可以有效的将体内的dsDNA带入到靶细胞中。
实施例8
PBMC的凋亡和坏死都会释放dsDNA，因此本发明实施例使用流式检测了正常人和银屑 病人的PBMC死亡情况,结果显示，银屑病人PBMC的PI阳性细胞显著高于正常人(如图13所 示)；图14表明血清外泌体外泌体分离、鉴定显示病人dsDNA含量显著高于正常人，而且血清 中游离dsDNA和外泌体中dsDNA含量显著线性相关(如图15所示)；然后使用dsDNA(oligo dA-T)转染PBMC，结果如图如图16所示，结果显示进入胞浆的dsDNA可诱导加重银屑病。
实施例9
检测细胞因子TNFA和IL17刺激内皮细胞释放的外泌体中dsDNA情况，结果如图17、图18所示，细胞因子TNFA和IL17显著刺激内皮细胞释放的外泌体中dsDNA含量。
实施例10
本发明实施例使用表达谱检测临床样本和小鼠模型银屑病皮损和正常皮肤GSDM家族 基因表达情况，结果如图19所示。并进行RNAi干扰GSDM实验，结果如图20所示，结果表明 gsdmc在HaCaT细胞Aim2通路激活中具有更重要的作用。
实施例11
本发明实施例进行dsDNA(内/外给药)加重实验，结果如图21所示，imq模型+lip-(oligo dat)加重和延长银屑病表型，且使用lip包裹dsDNA将其送入胞内的银屑病反应最明显。(PASI and HE/tunel:dsDNA A.in cytoplasma B.higher level in ps skinlesion/western：aim2 pycard caspase1)对通路相关基因进行检测，表明该通路被激活。
实施例12
本发明实施例进行靶向敲除Aim2通路的Aim2和IL1b基因后IMQ小鼠实验和dsDNA加重实验，结果如图22、图23、图24、图25所示，Aim2 KO小鼠的imq诱导的银屑病样炎症 反应轻且恢复快(PASI and HE/tunel:dsDNA A.in cytoplasma B.higher level in psskin lesion/western：aim2 pycard caspase1)，表明Aim2介导的炎症小体通路在银屑病反应维 持和恶化中具有重要作用。
实施例13
dsDNA-AIM2最终释放细胞因子IL-1b作用机体，临床检测也表明银屑病皮损组织和血 清以及动物实验的结果均表明银屑病中IL-1b显著升高，为了鉴定细胞因子IL-1b单独是否可 以引起小鼠的银屑病样反应，本发明实施例使用IL-1b注射小鼠耳朵并引起银屑病样皮肤表型， 脾脏变大并发生病理性改变，结果如图26、图27所示。
实施例14
因为dsDNA-AIM2最终释放细胞因子IL-1b作用机体加重银屑病，如果其在imiquimoud 诱发小鼠银屑病表型中具有重要作用，将其活性降低后，该表型将会减弱。为此本发明实施例 使用IL-1b抗体中和其生物学活性，实验结果如图28所示，结果表明20×抗体可有效减轻imq 小鼠模型表型，且恢复早(PASI and HE)。
实施例15
为了验证该通路激活后释放的细胞因子IL1b信号通路在银屑病发病中的重要作用，本 发明实施例分别将小鼠IL1b受体IL1r基因敲除后，再次使用imiquimod诱导，观察其表型改 变情况，结果如图29所示，结果表明IL1b受体IL1r基因敲除后的表型与AIM2和IL1BKO 后的表型相同，银屑病表型显著减轻。
实施例16
IL17是银屑病的重要发病相关因子，研究表明γδT细胞是皮肤IL17的重要来源，且 其是银屑病最关联的T细胞。本发明实施例为了寻找皮肤中激活dsDNA-AIM2-IL1b后对γδT 细胞分泌IL17的影响，对银屑病诱导小鼠模型，及分别敲除AIM2、IL1b及其受体IL1r基因 后进行γδT细胞分泌IL17检测，结果如图30、图31、图32、图33所示，结果表明皮肤中IL17主要来源是γδT细胞，且该通路被阻断后γδT细胞分泌IL17显著降低。
实施例17
Transwell实验表明dsDNA-AIM2-ILIB通路激活后主要影响γδT-17发育。通过分离 小鼠角质细胞和免疫细胞进行共培养，并外源添加oligodAT和IL23进行体外刺激(如图34 所示)，实验结束后检测上清中IL17的含量。本发明实施例对IL17与银屑病相关的两种细胞 因子A和F分别进行检测。结果如图35所示，结果表明，IL1信号通路是IL17A/F分泌的必 须因素，且主要刺激IL17F的生成。
实施例18皮肤组织中角质细胞是IL1b的主要来源，且在银屑病发生过程中角质细胞 ***的IL1B感受***被抑制，而免疫细胞***的IL1B感受***被激活。
在实例16中，通过免疫荧光共标发现IL1b主要定位在角质细胞中。为了确定对角质 细胞来源的IL1b在银屑病发病中的作用，本发明实施例通过体外实验进行了相关检测，结果 如图36、图37、图38、图39所示。免疫荧光多标：将采集的临床皮肤样本PBS冲洗干净后， 放入30％蔗糖溶液中在4度冰箱中脱水。待皮肤组织沉至固定容器底部后，使用冰冻切片机得 到20微米厚度的切片。使用带有不同荧光标记角质细胞抗体、淋巴细胞抗体和TCRgamma抗体 进行多重荧光染色，最后用DAPI进行细胞核标记。防淬灭剂封片并使用激光共聚焦显微镜进 行观察摄片。体外角质细胞和免疫细胞互作：将提取的人皮肤角质细胞和不同基因型的小鼠皮 肤角质细胞培养在transwell小室下层，加入不同刺激物，上层加入分离的人原代皮肤淋巴细 胞和野生型小鼠皮肤淋巴细胞。共培养后收取上清和细胞进行相关检测。
实施例19γδT-17/RORγT向表皮迁移验证
通过分离表皮和真皮的免疫细胞进行流式检测，发现银屑病人和小鼠表皮中的γδT-17/RORγT显著增加(如图40所示)。免疫荧光检测结果也表明表皮中阳性细胞增加(如 图41、图42所示)。这些结果表明γδT-17/RORγT向表皮的迁移是银屑病的一个病理学标 志，也会增强角质细胞的dsDNA-AIM2通路的效应，加速释放IL1B细胞因子，加速银屑病病理 性dsDNA-AIM2-IL1B-IL17循环效应的形成。
实施例20dsDNA-AIM2通路在多个水平与银屑病显著相关。
本发明实施例通过转录组测序(如图43所示)、单细胞转录水平测序、DNA甲基化水平检测(如图44所示)和ATAC测序(如图45所示)均发现与银屑病显著相关。发明人前期 通过全外显子测序发现保守的AIM2 E32K突变体对银屑病具有保护作用(如图46所示)。
随后本发明实施例通过生物信息学预测和体外蛋白表达聚合实验表明32AA由酸性氨 基酸突变成碱性氨基酸影响AIM2的聚合能力，减弱形成dsDNA-AIM2的多聚体的活性形式(如 图47所示)，即减弱该通路的作用，降低炎症反应。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实 施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进 行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要 求范围当中。

Claims (10)

1.一种试剂在制备治疗/抑制银屑病药物中的应用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂选自IL-1β单克隆抗体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗/抑制银屑病药物的剂型为敷料、可口服药剂、皮下剂型或静脉注射剂型。
4.一种试剂在制备γδT细胞分泌IL17抑制剂中的应用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
5.一种试剂在制备抑制皮损组织扩散药剂中的应用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
6.一种试剂在制备皮肤组织角质细胞增生抑制剂中的应用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
7.一种试剂在制备AIM2炎症小体反应抑制剂中的应用，所述试剂选自下列的至少一种：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
8.一种体外抑制γδT细胞分泌IL17的方法，其特征在于，所述方法包括敲除离体细胞中AIM2表达基因和/或IL1b表达基因和/或受体IL1r表达基因。
9.一种体外抑制AIM2炎症小体反应的方法，其特征在于，所述方法包括使用以下试剂中的至少一种试剂进行干扰：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
10.一种体外抑制皮肤组织角质细胞增生的方法，其特征在于，所述方法包括使用以下试剂中的至少一种试剂进行干扰：(1)白介素1b拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(2)dsDNA拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物或dsDNA降解剂；(3)AIM2拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(4)caspase1拮抗剂和生物活性抑制剂或其功能类似物；(5)白介素1b表达抑制剂、dsDNA生成抑制剂、AIM2表达抑制剂或caspase1表达抑制剂；(6)AIM2聚合抑制剂或dsDNA结合剂或其功能类似物；(7)Aim2基因DNA甲基化促进剂；(8)白介素1r1结合剂或白介素1r2结合剂；(9)白介素1ra表达促进剂；(9)白介素17a表达促进剂或白介素17f表达促进剂。
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