CN113853383A - 免疫调节剂 - Google Patents

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CN113853383A CN202080037191.2A CN202080037191A CN113853383A CN 113853383 A CN113853383 A CN 113853383A CN 202080037191 A CN202080037191 A CN 202080037191A CN 113853383 A CN113853383 A CN 113853383A
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孙力强
孟昭兴
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Abstract

根据本公开文本，已经发现与PD‑L1结合并且能够抑制PD‑L1与PD‑1和CD80的相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。

Description

免疫调节剂
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技术领域
本公开文本提供了结合PD-L1并且能够抑制PD-L1与PD-1和CD80相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。
背景技术
程序性死亡蛋白1(PD-1)是CD28家族受体的抑制性成员，所述受体还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在激活的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达(Agata等人,同上；Okazaki等人,Curr.Opin.Immunol.,14:779-782(2002)；Bennett等人,J.Immunol.,170:711-718(2003))。
PD-1蛋白是55kDa的I型跨膜蛋白，其是Ig基因超家族的一部分(Agata等人,Int.Immunol.,8:765-772(1996))。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)和膜远端基于酪氨酸的开关基序(ITSM)(Thomas,M.L.,J.Exp.Med.,181:1953-1956(1995)；Vivier,E.等人,Immunol.Today,18:286-291(1997))。虽然PD-1在结构上与CTLA-4类似，但它缺少MYPPY基序，所述基序对于CD80 CD86(B7-2)结合至关重要。已经鉴定出PD-1的两个配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(b7-DC)。已经显示表达PD-1的T细胞的激活在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用时被下调(Freeman等人,J.Exp.Med.,192:1027-1034(2000)；Latchman等人,Nat.Immunol.,2:261-268(2001)；Carter等人,Eur.J.Immunol.,32:634-643(2002))。PD-L1和PD-L2二者均是与PD-1结合但是不与其他CD28家族成员结合的B7蛋白家族成员。PD-L1配体在多种人癌症中是丰富的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖减少以及癌细胞的免疫逃逸(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,CancerImmunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.Cancer Res.,10:5094-5100(2004))。可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转免疫抑制作用，并且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，这种作用是加和的(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。
还已经显示PD-L1与CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已经显示表达免疫细胞上PD-L1/CD80的相互作用是一种抑制性相互作用。已经显示阻断这种相互作用消除了这种抑制性相互作用(Paterson AM等人,J Immunol.,187:1097-1105(2011)；Yang J等人J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。
当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)降低。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我耐受形成过程中下调免疫应答(Keir,M.E.等人,Annu.Rev.Immunol.,26:Epub(2008))。慢性抗原刺激(诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD-1并且在针对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于Kim等人,Curr.Opin.Imm.(2010)中)。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也展现出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。
已经显示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1连接在许多***中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人NewEngl.J.Med.(2012))。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经显示，单克隆抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以增强免疫应答并导致肿瘤排斥或感染的控制。经由PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可以增强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫应答(Dong,H.等人,“B7-H1 pathway and its role in the evasion of tumor immunity”,J.Mol.Med.,81(5):281-287(2003)；Dong,H.等人,“Tumor-associated B7-H1 promotes T-cellapoptosis:a potential mechanism of immune evasion”,Nat.Med.,8(8):793-800(2002))。
在患有慢性感染的***中，对PD-1/PD-L1相互作用的干扰导致T细胞活性增强。PD-L1的阻断在患有染色体性淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒感染的小鼠中引起改善的病毒清除率和恢复的免疫(Barber,D.L.等人,“Restoring function in exhausted CD8 Tcells during chronic viral infection”,Nature,439(7077):682-687(2006))。感染HIV-1的人源化小鼠显示出针对病毒血症和CD4+T细胞的病毒性耗竭的增强的保护作用(Palmer等人J.Immunol.(2013))。通过针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以修复针对来自HIV患者的T细胞的体外抗原特异性功能(Day,Nature(2006)；Petrovas,J.Exp.Med.(2006)；Trautman,Nature Med.(2006)；D'Souza,J.Immunol.(2007)；Zhang,Blood(2007)；Kaufmann,Nature Imm.(2007)；Kasu,J.Immunol.(2010)；Porichis,Blood(2011))、HCV患者(Golden-Mason,J.Virol.(2007)；Jeung,J.Leuk.Biol.(2007)；Urbani,J.Hepatol.(2008)；Nakamoto,PLoS Path.(2009)；Nakamoto,Gastroenterology(2008))和HBV患者(Boni,J.Virol.(2007)；Fisicaro,Gastro.(2010)；Fisicaro等人,Gastroenterology(2012)；Boni等人,Gastro.(2012)；Penna等人,J.Hep.(2012)；Raziorrough,Hepatology(2009)；Liang,World J.Gastro.(2010)；Zhang,Gastro.(2008))。
还已经显示阻断PD-L1/CD80相互作用刺激免疫(Yang J.等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。由阻断PD-L1/CD80相互作用所产生的免疫刺激已经显示通过与阻断进一步的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用组合而增强。
假设免疫细胞表型的改变是脓毒性休克的重要因素(Hotchkiss等人,Nat RevImmunol(2013))。这些包括升高水平的PD-1和PD-L1(Guignant等人,Crit.Care(2011))。来自具有升高水平的PD-1和PD-L1的脓毒性休克患者的细胞展现出升高水平的T细胞凋亡。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。此外，与野生型小鼠相比，缺乏PD-1表达的小鼠对脓毒性休克更具有抵抗力(Yang J.,等人.JImmunol.Aug 1；187(3):1113-9(2011))。研究已经揭示，使用抗体阻断PD-L1的相互作用可以抑制不适当的免疫应答并且改善疾病体征。
除了增强对慢性抗原的免疫应答外，PD-1/PD-L1通路的阻断还已经显示在慢性感染背景下增强对疫苗接种(包括治疗性疫苗接种)的应答(Ha,S.J.等人,“Enhancingtherapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals duringchronic infection”,J.Exp.Med.,205(3):543-555(2008)；Finnefrock,A.C.等人,“PD-1blockade in rhesus macaques:impact on chronic infection and prophylacticvaccination”,J.Immunol.,182(2):980-987(2009)；Song,M.-Y.等人,“Enhancement ofvaccine-induced primary and memory CD8+t-cell responses by soluble PD-1”,J.Immunother.,34(3):297-306(2011))。
PD-1通路是源自慢性感染和肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激的T细胞耗竭中的关键抑制性分子。已经显示通过靶向PD-L1蛋白阻断PD-1/PD-L1相互作用在体外和体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在肿瘤或慢性感染环境中针对疫苗接种的增强的应答。因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的药剂。
发明内容
本公开文本提供了大环化合物，所述大环化合物抑制PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，并且因此可用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。
在第一方面，本公开文本提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0003362763830000041
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自键、
Figure BDA0003362763830000051
其中：
Figure BDA0003362763830000052
表示与羰基的附接点，并且
Figure BDA0003362763830000053
表示与氮原子的附接点；
z是0、1或2；
w是1或2；
n是0或1；
m是1或2；
m’是0或1；
p是0、1或2；
Rx是氢、氨基、羟基或甲基；
R14和R15独立地是氢或甲基；并且
Rz是氢或-C(O)NHR16；其中R16是氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2、或-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17是氢或-CH2OH并且其中R18是氢或甲基；
Rv是氢或天然氨基酸侧链；
Rc、Rf、Rh、Ri和Rm是氢；
Rn是氢或甲基，或者当p是0时，Rv和Rn与它们附接的原子一起能够形成吡咯烷环；
Ra、Re和Rj各自独立地是氢或甲基；
R5是-(CH2)qNR50R51、天然氨基酸侧链、或非天然氨基酸侧链；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'、天然氨基酸侧链、或非天然氨基酸侧链；
条件是R5和R9中的至少一个不是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；
q和q'各自独立地是1或2；
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、C1-C13卤代烷基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；
R70和R71独立地是氢、C1-C13烷氧基、C1-C13烷基、C1-C13烷基羰基、C3-C14环烷基、或苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、或三个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷基羰基，并且其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地与二氧戊环稠合；
R90和R91独立地是氢或C1-C6烷基；
条件是当R5是-(CH2)qNR50R51并且R9是氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链时，R50和R51中的至少一个不是氢；
条件是当R9是-(CH2)q'NR50'R51'并且R5是氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
条件是当R5是-(CH2)q'NR50'R51'并且R9是-(CH2)q'NR50'R51'时；R50、R51、R50'和R51'中的至少一个不是氢；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自独立地是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；或
R2、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13如以下所述能够各自独立地与对应的邻位R基团形成环；
Rb是甲基，或Rb和R2与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
Rd是氢或甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg是氢或甲基，或Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；并且
RL是甲基，或RL和R12与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
条件是所述式(I)的化合物在所述环的骨架上含有至少一个碳，所述环具有四个除氢外的取代基并且不是α-甲基-取代的环。
在第一方面的第一实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0003362763830000071
在第一方面的第二实施方案中，z是0；w是1；并且Rz是-C(O)NHR16。在第一方面的第三实施方案中，R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢。
在第一方面的第四实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rd是甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg是甲基，或Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；并且
Rk是甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基。
在第一方面的第五实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rd和R4与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；并且
Rk是甲基。
在第一方面的第六实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是联苯基C1-C3烷基，其中所述联苯基任选地被以下取代：甲基；二苯基甲基；萘基C1-C3烷基；苯氧基C1-C3烷基取代，其中所述苯氧基C1-C3烷基的苯氧基部分任选地被C1-C3烷基取代；或苯基C1-C3烷基取代，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰胺基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R3是C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、或NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢、C1-C3烷基、或三苯基甲基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基、苯并噻唑基C1-C3烷基、苯并噻吩基C1-C3烷基、苄氧基C1-C3烷基、C3-C14环烷基C1-C3烷基、呋喃基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、噻唑基C1-C3烷基、噻吩基C1-C3烷基、或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、卤代C1-C3烷氧基羰基、羟基、或苯基，其中所述苯基进一步任选地被一个、两个、或三个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或卤基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基。
在第一方面的第七实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
在第一方面的第八实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5是-(CH2)qNR50R51；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢。
在第一方面的第九实施方案中，本公开文本提供一种式(I)的化合物，其中：
R5是-(CH2)qNR50R51；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢。
在第一方面的第十实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure BDA0003362763830000111
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
在第一方面的第十一实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure BDA0003362763830000121
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；其中R50和R51各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；其中R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
在第一方面的第十二实施方案中，本公开文本提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure BDA0003362763830000131
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；其中R50和R51各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；其中R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
在第二方面，本公开文本提供了一种(II)的化合物
Figure BDA0003362763830000141
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自键、
Figure BDA0003362763830000142
Figure BDA0003362763830000143
并且；
其中：
Figure BDA0003362763830000144
表示与羰基的附接点，并且
Figure BDA0003362763830000145
表示与氮原子的附接点；
n是0或1；
m是1或2；
R14和R15独立地是氢或甲基；并且
R16是氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2、或
-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17是氢或-CH2OH并且其中R18是氢或甲基；
Rc、Rf、Rh、Ri和Rm是氢；
Rn是甲基；
Ra和Rj各自独立地是氢或甲基；
q和q'各自独立地是1或2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；或如下所述与对应的邻位R基团形成环；
Rb是甲基，或Rb和R2与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
Rd是氢或甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；
Re是氢或甲基，或Re和R5与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；
RL是甲基，或RL和R12与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
条件是所述式(I)的化合物在所述环的骨架上含有至少一个碳，所述环具有四个除氢外的取代基并且不是α-甲基-取代的环。
在第三方面，本公开文本提供了一种增强、刺激和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本公开文本提供了一种阻断受试者的PD-L1与PD-1和/或CD80相互作用的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第五方面，本公开文本提供了一种增强、刺激和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在第二方面的第一实施方案中，所述方法进一步包括在式(I)的化合物、式(I))的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时施用另外的药剂。在第二实施方案中，所述另外的药剂选自抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、HDAC抑制剂和免疫应答调节剂。
在第六方面，本公开文本提供了一种抑制有需要的受试者的癌细胞的生长、增殖或转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在第三方面的第一实施方案中，所述癌症选自黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结直肠癌、去势抗性***癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌和乳腺癌以及血液恶性肿瘤。
在第七方面，本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者的感染性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，所述感染性疾病是由病毒引起的。在第二实施方案中，所述病毒选自HIV、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒和流感病毒。
在第八方面，本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者的脓毒性休克的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第九方面，本公开文本提供了一种阻断受试者的PD-L1与PD-1和/或CD80相互作用的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
除非另有指明，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
除非上下文另外指示，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数指示物。
如本文所用，术语“或”是逻辑分离(即，和/或)并且不指示排他性分离，除非诸如用术语“或者”、“除非”、“可替代地”和类似作用的词语明确指示。
如本文所用，短语“或其药学上可接受的盐”是指至少一种化合物，或所述化合物的至少一种盐，或其组合。例如，“式(I)的化合物或其药学上可接受的盐”包括但不限于式(I)的化合物、两种式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种药学上可接受的盐、以及式(I)的化合物的两种或更多种药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“天然氨基酸侧链”和“天然存在的氨基酸侧链”是指通常处于S构型(即，L-氨基酸)的任何天然存在的氨基酸(即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)的侧链。
如本文所用，术语“非天然氨基酸侧链”和“非天然存在的氨基酸侧链”是指通常处于R构型(即，D-氨基酸)的任何天然存在的氨基酸的侧链或除了处于R或S构型(即，分别为D-或L-氨基酸)的天然存在的氨基酸侧链之外的基团，所述基团选自：
C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C7烷基、C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基、酰胺基C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基、氮杂吲哚基C1-C3烷基、苯并噻唑基C1-C3烷基、苯并噻吩基C1-C3烷基、苄氧基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C14环烷基C1-C3烷基、二苯基甲基、呋喃基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基、萘基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、噻唑基C1-C3烷基、噻吩基C1-C3烷基；
联苯基C1-C3烷基，其中所述联苯基任选地被甲基取代；
任选地被独立地选自以下的一个、两个、三个、四个或五个基团取代的杂环基：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰胺基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基和-OP(O)(OH)2；
吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基部分任选地被选自以下的一个基团取代：C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、羟基和苯基，其中所述苯基进一步任选地被独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤基的一个、两个或三个基团取代；
NRxRy(C1-C7烷基)，其中Rx和Ry独立地选自氢、C2-C4烯氧基羰基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C3-C14环烷基羰基、呋喃基羰基和苯基羰基。当烷基接头含有多于一个碳时，链上可以有一个另外的NRxRy基团。
NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地选自氢、C1-C3烷基和三苯基甲基；
任选地被独立地选自以下的一个、两个、三个、四个或五个基团取代的苯基：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰胺基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基和-OP(O)(OH)2；
苯基C1-C3烷基，其中所述苯基部分任选地被独立地选自以下的一个、两个、三个、四个或五个基团取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰胺基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基和-OP(O)(OH)2；以及
苯氧基C1-C3烷基，其中所述苯基任选地被C1-C3烷基取代。
如本文所用，术语“C2-C4烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的二至四个碳原子的直链或支链基团。
如本文所用，术语“C2-C7烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的二至七个碳原子的直链或支链基团。
如本文所用，术语“C2-C4烯氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的C2-C4烯基。
如本文所用，术语“C2-C4烯氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C2-C4烯氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的C1-C4烷基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的C1-C6烷基。
如本文所用，术语“C1-C13烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的C1-C13烷基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的C1-C3烷氧基。
如本文所用，术语“C1-C13烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C1-C13烷氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的C1-C3烷氧基羰基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的C1-C6烷氧基羰基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基”是指衍生自含有一至三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C4烷基”是指衍生自含有一至四个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指衍生自含有一至六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C7烷基”是指衍生自含有一至七个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C13烷基”是指衍生自含有一至十三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C4-C13烷基”是指衍生自含有一四至六十三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C3烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“C1-C13烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C1-C13烷基。
如本文所用，术语“C4-C13烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C4-C13烷基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基硫烷基”是指通过硫原子与母体分子部分附接的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“C1-C13烷基硫烷基”是指通过硫原子与母体分子部分附接的C1-C13烷基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的C1-C3烷基硫烷基。
如本文所用，术语“C1-C13烷基硫烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C1-C13烷基硫烷基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分附接的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基磺酰基氨基”是指通过氨基与母体分子部分附接的C1-C3烷基磺酰基。
如本文所用，术语“酰胺基”是指-C(O)NH2。
如本文所用，术语“酰氨基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的酰氨基。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。
如本文所用，术语“氨基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的氨基。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分附接的氨基。
如本文所用，术语“氮杂吲哚基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子附接的氮杂吲哚基。氮杂吲哚基可以通过所述基团中的任何可取代的原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“苯并噻唑基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子附接的苯并噻唑基。苯并噻唑基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“苯并噻吩基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子附接的苯并噻吩基。苯并噻吩基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“苄基”是指通过CH2基团与母体分子部分附接的苯基。
如本文所用，术语“苄氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的苄基。
如本文所用，术语“苄氧基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的苄氧基。
如本文所用，术语“联苯基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的联苯基。联苯基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用，术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用，术语“羧基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的羧基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“C3-C14环烷基”是指具有三至十四个碳原子和零个杂原子的饱和单环或双环烃环体系。双环可以是稠合的、螺环的或桥连的。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基、八氢戊烯和双环[3.1.1]庚基。
如本文所用，术语“C3-C14环烷基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的C3-C14环烷基。
如本文所用，术语“C3-C14环烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的C3-C14环烷基。
如本文所用，术语“二苯基甲基”是指(Ph)2CH-，其中每个Ph是苯环。
如本文所用，术语“呋喃基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的呋喃基。呋喃基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“呋喃基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的呋喃基。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代C1-C13烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的卤代C1-C13烷基。
如本文所用，术语“卤代C1-C13烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的卤代C1-C13烷氧基。
如本文所用，术语“卤代C1-C3烷基”是指被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“卤代C1-C13烷基”是指被一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个卤素原子取代的C1-C13烷基。
如本文所用，术语“卤代C1-C13烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的卤代C1-C13烷基。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元、六元或七元环。五元环具有零至两个双键，并且六元环和七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，其中杂环基环与四至六元芳族或非芳族碳环或另一个单环杂环基稠合。本公开文本的杂环基通过所述基团中的碳原子与母体分子部分附接。杂环基的例子包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫代吗啉基。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文所用，术语“咪唑基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的咪唑基。咪唑基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“吲哚基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的吲哚基。吲哚基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“异喹啉氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的异喹啉基团。异喹啉基团可以通过所述基团中任何可取代碳原子与氧原子附接。
如本文所用，术语“萘基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的萘基。萘基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用，术语“NRxRy”是指通过氮原子与母体分子部分附接的两个基团，Rx和Ry。Rx和Ry独立地选自氢、C2-C4烯氧基羰基、C1-C3烷基羰基、C3-C14环烷基羰基、呋喃基羰基和苯基羰基。
如本文所用，术语“NRxRy(C1-C7)烷基”是指通过C1-C7烷基与母体分子部分附接的NRxRy基团。
如本文所用，术语“NRtRu”是指通过氮原子与母体分子部分附接的两个基团，Rt和Ru。Rt和Ru独立地选自氢、C1-C3烷基和三苯基甲基。
如本文所用，术语“NRtRu羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的NRtRu基团。
如本文所用，术语“NRtRu羰基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的NRtRu羰基。
如本文所用，术语“苯氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的苯基。
如本文所用，术语“苯氧基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的苯氧基。
如本文所用，术语“苯基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的苯基。
如本文所用，术语“苯基羰基”是指通过羰基与母体分子部分附接的苯基。
如本文所用，术语“吡啶基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的吡啶基。吡啶基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“喹啉基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的喹啉基团。喹啉基团可以通过所述基团中的任何可取代碳原子与氧原子附接。
如本文所用，术语“硫烷基”是指-S-。
如本文所用，术语“磺酰基”是指-SO2-。
如本文所用，术语“噻唑基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的噻唑基。噻唑基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“噻吩基C1-C3烷基”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的噻吩基。噻吩基可以通过所述基团中的任何可取代原子与烷基部分附接。
如本文所用，术语“三苯基甲基”是指-C(Ph)3，其中每个Ph是苯基。
如本文所用，“不良事件”或“AE”是与医学治疗的使用相关的任何不利的并且通常是无意的、甚至是不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与响应于治疗的免疫***的激活或免疫***细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可能具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。对能够“改变不良事件”的方法的提及意指降低与不同治疗方案的使用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
如本文所用，“过度增殖性疾病”是指其中细胞生长超过正常水平的病症。例如，过度增殖性疾病或障碍包括恶性疾病(例如，食道癌、结肠癌、胆管癌)和非恶性疾病(例如，动脉粥样硬化、良性增生和良性***肥大)。
术语“免疫应答”是指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和可溶性大分子的作用，其导致对人体的选择性损伤、破坏或从人体消除入侵的病原体、被病原体感染的细胞或组织、癌细胞，或者在自身免疫或病理炎症的情况下，消除正常的人细胞或组织。
术语“程序性死亡配体1”、“程序性细胞死亡配体1”、“PD-L1”、“PDL1”、“hPD-L1”、“hPD-LI”和“B7-H1”可互换使用，并且包括人PD-L1的变体、同种型、物种同源物以及与PD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-L1序列可以在
Figure BDA0003362763830000242
登录号NP_054862下找到。
术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白质PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“hPD-1”和“hPD-I”可互换使用，并且包括人PD-1的变体、同种型、物种同源物以及与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以在
Figure BDA0003362763830000241
登录号U64863下找到。
术语“治疗”是指抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；以及(iii)缓解疾病、障碍或病症，即引起疾病、障碍和/或病症和/或与所述疾病、障碍和/或病症相关的症状的消退。
本公开文本旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本公开文本的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂来制备。此类化合物可以具有很多潜在的用途，例如在测定生物活性时作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
本文所述主题的另一个方面是所公开的化合物作为放射性标记的配体的用途，其用于开发配体结合测定或用于监测体内吸附、代谢、分布、受体结合或占据或化合物处置。例如，本文所述的大环化合物可以使用放射性同位素制备，并且所得放射性标记的化合物可以用于开发结合测定或用于代谢研究。可替代地并且出于同样的目的，本文所述的大环化合物可以通过使用本领域技术人员已知的方法进行催化氚化而转化为放射性标记的形式。
通过使用本领域技术人员已知的方法添加放射性示踪剂，本公开文本的大环化合物还可以用作PET显像剂。
本领域普通技术人员知道氨基酸包括由以下通用结构表示的化合物：
Figure BDA0003362763830000251
其中R和R'是如本文所讨论的。除非另有指示，否则如本文所用术语“氨基酸”，单独或作为另一基团的一部分，包括但不限于连接到同一个碳(称为“α”碳)的氨基和羧基，其中R和/或R'可以是天然或非天然侧链，包括氢。“α”碳处的绝对“S”构型通常被称为“L”或“天然”构型。在“R”和“R'”(')取代基二者都等于氢的情况下，氨基酸是甘氨酸并且不是手性的。
在没有具体指定的情况下，本文所述的氨基酸可以是D-或L-立体化学并且可以如本公开文本的其他地方所述被取代。应理解，当未指定立体化学时，本公开文本涵盖具有抑制PD-1与PD-L1和/或CD80和PD-L1之间相互作用的能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可以从含有手性中心的可商购的起始材料合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，然后进行分离，诸如转化为非对映体的混合物，然后分离或重结晶、色谱技术或在手性色谱柱上的对映异构体的直接分离来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或可以通过本领域已知的技术制造和拆分。
本公开文本的某些化合物可以以可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的旋转受限(例如，由于空间位阻或环应变)导致的扭转不对称性可能允许不同构象异构体的分离。本公开文本包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
本公开文本的某些化合物可以以互变异构体存在，所述互变异构体是由分子的质子转移至所述分子内的不同原子的现象产生的化合物。术语“互变异构体”还指平衡存在并且容易从一种异构体转化为另一种异构体的两种或更多种结构异构体中的一种。本文所述的化合物的所有互变异构体均包括在本公开文本内。
本公开文本的药物化合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的所希望生物活性并且不赋予任何不希望的毒理作用的盐(参见例如Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977))。盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中获得，或者通过使化合物的游离碱官能团与合适的酸反应或通过使化合物的酸性基团与合适的碱反应来单独获得。酸加成盐包括衍生自无毒无机酸(诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等)以及衍生自无毒有机酸(诸如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等)的那些。碱加成盐包括衍生自碱土金属(诸如钠、钾、镁、钙等)以及衍生自无毒有机胺(诸如N,N'-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等)的那些。
本文所述的治疗剂的施用包括但不限于治疗有效量的治疗剂的施用。如本文所用的术语“治疗有效量”是指但不限于治疗通过施用包含本文所述的PD-1/PD-L1结合抑制剂的组合物可治疗的病症的治疗剂的量。所述量是足以展现出可检测的治疗或改善效果的量。所述效果可以包括例如但不限于治疗本文列出的病症。对于受试者的精确有效量将取决于受试者的体型和健康状况、所治疗的病症的性质和程度、治疗医师的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。因此，预先指定确切的有效量是没有用的。
在另一方面，本公开文本涉及使用本公开文本的大环化合物抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法。如本文所证明，本公开文本的化合物能够与PD-L1结合、破坏PD-L1与PD-1之间的相互作用、与已知阻断与PD-1相互作用的抗PD-1单克隆抗体竞争与PD-L1的结合、增强CMV特异性T细胞IFNγ分泌、以及增强HIV特异性T细胞IFNγ分泌。因此，本公开文本的化合物可用于改变免疫应答、治疗疾病诸如癌症或感染性疾病、刺激保护性自身免疫应答或刺激抗原特异性免疫应答(例如，通过与目的抗原共施用PD-L1阻断化合物)。
药物组合物
在另一方面，本公开文本提供了含有与药学上可接受的载体一起配制的本公开文本内所述的一种化合物或化合物组合的组合物，例如药物组合物。本公开文本的药物组合物也可以在组合疗法中施用，即与其他药剂组合施用。例如，组合疗法可以包括与至少一种其他抗炎剂或免疫抑制剂组合的大环化合物。可以在组合疗法中使用的治疗剂的例子在下文关于本公开文本的化合物的用途的部分中更详细地进行了描述。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。在一些实施方案中，所述载体适用于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。根据施用途径，可以将活性化合物包被在材料中以保护所述化合物免受可能使所述化合物失活的酸和其他天然条件的作用。
本公开文本的药物组合物还可以包括药学上可接受的抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
可以使用本领域中已知的多种方法中的一种或多种，通过一种或多种施用途径来施用本公开文本的药物组合物。如熟练技术人员将理解的，施用的途径和/或模式将根据所希望的结果而变化。在一些实施方案中，本公开文本的大环化合物的施用途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注。
无菌可注射溶液可以通过以下方式制备：将活性化合物以所需量掺入具有上文所列举的一种成分或成分组合(视需要)的适当溶剂中，然后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，一些制备方法为真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述真空干燥和冷冻干燥由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何另外的所需成分的粉末。
可以用于本公开文本的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过上述灭菌程序以及通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸等)两种方法来确保防止微生物的存在。还可能令人希望的是在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延迟吸收。
药学上可接受的载体包括无菌水性溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑其在本公开文本的药物组合物中的用途。也可以将补充性活性化合物掺入组合物中。
在制造和储存条件下，治疗性组合物通常必须是无菌且稳定的。可以将组合物配制成溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。在许多情况下，希望在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。通过在所述组合物中包含延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸盐和明胶)可以实现可注射组合物的延长吸收。
可替代地，本公开文本的化合物可以经由非肠胃外途径施用，诸如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、***、直肠、舌下或局部施用。
本文预期的任何药物组合物可以例如通过任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本公开文本的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂、和防腐剂的试剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与适合于制造片剂的至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如像微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如像淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；以及润滑剂，例如像硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩蔽尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种盐与至少一种惰性固体稀释剂(例如像碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(例如像聚乙二醇)和至少一种油介质(例如像花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐与至少一种适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备，所述赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，例如像天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如像聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如像十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如像聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如像聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，例如像对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐悬浮在植物油(例如像花生油、芝麻油和椰子油)或者悬浮在矿物油(例如像液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可以含有至少一种增稠剂，例如像蜂蜡、硬石蜡和十六醇。为了提供可口的油性悬浮液，可以将上文所述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂添加到油性悬浮液中。油性悬浮液可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如像丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种悬浮剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂在上文已经描述。示例性的防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的乳液可以例如制备为水包油乳液。包含式(I)的化合物的乳液的油相可以以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如植物油(例如像橄榄油和花生油)、矿物油(例如像液体石蜡)及其混合物来提供。虽然所述相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如像脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如像聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。在一些实施方案中，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包含，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。有时还希望包含油和脂肪二者。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳液还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合于本公开文本配制品的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。
可以将活性化合物与将保护化合物免于快速释放的载体一起制备，诸如控释配制品，包括植入物、透皮贴剂和微囊递送***。可以使用可生物降解的可生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类配制品的许多方法已经获得专利或通常是本领域技术人员已知的。参见例如Robinson,J.R.编辑,Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,纽约(1978)。
可以用本领域已知的医疗装置施用治疗性组合物。例如，在一个实施方案中，可以将本公开文本的治疗性组合物用无针皮下注射装置(诸如在美国专利号5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556中披露的装置)施用。可用于本公开文本的熟知的植入物和模块的例子包括：美国专利号4,487,603，其披露了一种用于以受控制的速率分配药物的可植入的微输注泵；美国专利号4,486,194，其披露了用于通过皮肤施用药物的治疗装置；美国专利号4,447,233，其披露了用于以精确的输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，其披露了用于连续药物递送的可变流量可植入输注设备；美国专利号4,439,196，其披露了具有多室区室的渗透性药物递送***；和美国专利号4,475,196，其披露了渗透性药物递送***。将这些专利通过引用并入本文。许多其他此类植入物、递送***和模块是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中，可以配制本公开文本的化合物以确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排斥许多高度亲水性化合物。为了确保本公开文本的治疗性化合物穿过BBB(如果希望)，可以将它们配制在例如脂质体中。对于制造脂质体的方法，参见例如美国专利号4,522,811、5,374,548和5,399,331。脂质体可以包含选择性地转移到特定细胞或器官中从而增强靶向药物递送的一个或多个部分(参见例如Ranade,V.V.,J.Clin.Pharmacol.,29:685(1989))。示例性靶向部分包括叶酸盐或生物素(参见例如，Low等人的美国专利号5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,153:1038(1988))；大环化合物(Bloeman,P.G.等人,FEBS Lett.,357:140(1995)；Owais,M.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,39:180(1995))；表面活性蛋白质A受体(Briscoe等人,Am.J.Physiol.,1233:134(1995))；p120(Schreier等人,J.Biol.Chem.,269:9090(1994))；还参见Keinanen,K.等人,FEBS Lett.,346:123(1994)；Killion,J.J.等人,Immunomethods4:273(1994)。
所述化合物可以通过本领域已知的方法(包括下文所述的那些方法并且包括本领域技术内的变化)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其他试剂和中间体可以使用可溶液获得的材料通过本领域已知的方法来制备。用于描述化合物的合成的任何变量(例如，编号“R”的取代基)仅旨在说明如何制备化合物，而不应与权利要求中或本说明书的其他部分中使用的变量混淆。以下方法用于说明目的，并且不旨在限制本公开文本的范围。
所述方案中使用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中使用的化学缩写是如以下定义的：Et3N或TEA表示三甲胺；iPrNEt2或DIPEA或DIEA表示二异丙基乙胺；THF表示四氢呋喃；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；MeOH表示甲醇；EtOH表示乙醇；HCTU表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-苯并***鎓3-氧化物六氟磷酸盐或N,N,N',N'-四甲基-O-(6-氯-1H-苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；HATU表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐或N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物；HOBt表示1-羟基苯并***水合物；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；min或mins表示分钟；h或hr或hrs表示小时；ACN或MeCN表示乙腈；rt”表示室温或保留时间(上下文将规定)；TFA表示三氟乙酸；EtOAc表示乙酸乙酯；以及DTT表示二硫苏糖醇(克莱兰(Cleland)试剂)。
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实施例1
根据WO 2014/151634中所述的程序制备实施例1。
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实施例2
将(重氮甲基)三甲基硅烷(0.079mL，在醚中2M)添加到实施例1(100mg)在2mLTHF/MeOH(4/1)中的溶液中。将反应在室温下搅拌24小时。在真空下去除所有溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物以提供所希望的产物。
化合物制备的通用程序：
将实施例1或实施例2(1当量)、适当的亲电子试剂(1-20当量)和Et3N或iPr2NEt(0-200当量)在THF、二噁烷、DME、MeOH、或EtOH中的混合物在室温至100℃下搅拌0.5至48小时，然后用甲醇或水淬灭。在真空下去除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物。
用于化合物制备的可替代程序I
将Et3N或iPr2NEt(1-200当量)添加到适当的亲电子试剂(1-20当量)、HCTU、HATU、或HOBt(1-20当量)在DMF、THF、二噁烷、或DME中的溶液中。将混合物在室温下搅拌24h后，添加实施例1或2(1当量)。然后将反应在室温至100℃下搅拌0.5至48小时，然后用甲醇或水淬灭。在真空下去除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物。
用于化合物制备的可替代程序II
将实施例1或实施例2(1当量)、第一亲电子试剂(1-20当量)和Et3N或iPr2NEt(0-200当量)在THF、二噁烷、DME、MeOH、或EtOH中的混合物在室温至100℃下搅拌0.5至48小时。然后，添加第二亲电子试剂(1-20当量)并且将所得的混合物在室温至100℃下搅拌0.5至48小时，然后用甲醇或水淬灭。在真空下去除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物。
表1中所示的化合物是使用上述程序从实施例1或实施例2制备的。
表1
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Figure BDA0003362763830000791
从相应的酸制备化合物的甲酯的通用程序：
将(重氮甲基)三甲基硅烷(在醚中2M，1-20当量)添加到酸(1当量)在THF或二噁烷或DME(含或不含MeOH或EtOH)中的溶液中。将反应在室温下搅拌0.5至48小时，然后将反应用甲醇或水淬灭。在真空下去除所有溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物以提供所希望的产物。
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Figure BDA0003362763830000812
Figure BDA0003362763830000821
用于从对应的酸制备烷基酯的通用程序：
将K2CO3(1-50当量)添加到亲电子试剂(1当量)和卤代烷(1-10当量)在THF或二噁烷或DME或DMF中的溶液中。将反应在85℃下搅拌0.5-48小时。然后，添加NaH(1-50当量)并且将所得的溶液在85℃下加热另外0.5-48小时。在真空下去除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到所希望的甲酯。
用于化合物的通用程序：
所有操作都是在Prelude肽合成器(Protein Technologies)上自动化进行的。除非另有说明，否则所有程序都是在装配有底部玻璃料的40ml反应容器中进行的。容器通过容器的底部和顶部二者连接到Prelude肽合成器。可以通过容器的顶部添加DMF和DCM，DMF和DCM均匀地向下冲洗管的侧面。剩余的试剂通过管的底部添加，并且通过玻璃料向上接触树脂。所有溶液都通过管的底部移除。“周期性搅动”描述了N2气体穿过底部玻璃料的短暂脉冲；所述脉冲持续大约5秒，并且每30秒发生一次。在制备后5天内使用0.4M氯乙酰酐在DMF中的溶液。通常在制备后三周内不使用氨基酸溶液。在制备后5天内使用HATU溶液。DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；DIPEA＝二异丙基乙胺；Rink＝(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中“4-烷氧基”描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置和类型。使用的树脂是Merrifield聚合物(聚苯乙烯)，带有Rink接头(在氮气下Fmoc保护)；100-200目，1％DVB，0.53mmol/g负载量。列出了使用的常用氨基酸，其中侧链保护基团在括号内指示：Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
“Prelude方法A”的程序描述了在0.2mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到树脂的Rink接头的量决定。此规模对应于大约378mg上述Rink-Merrifield树脂。在氨基酸偶联之前，所有肽合成序列都从树脂溶胀程序(下文称为“树脂溶胀程序”)开始。氨基酸与伯胺N-末端的偶联使用以下描述的“单偶联程序”。氨基酸与仲胺N-末端的偶联使用以下描述的“双偶联程序”。氯乙酰氯与肽的N-末端的偶联通过以下详述的“氯乙酰氯偶联程序”进行描述。
树脂溶胀程序：
向40mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(378mg，0.200mmol)。如下将树脂洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(10.0mL)，在溶剂通过玻璃料排出之前，将混合物周期性地搅动10分钟。再重复一次溶胀并且从容器底部去除DMF。
单偶联程序：
向含有来自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤六次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(在DMF中0.2M，5.0mL，5当量)，然后添加HATU(在DMF中0.4M，2.5mL，5当量)，并且最终添加NMM(N-甲基吗啉，在DMF中0.8M，0.25mL，10当量)。将混合物周期性地搅动2小时，然后通过玻璃料排出反应溶液。如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。将所得树脂直接用于下一步骤。
用于二级氨基酸的双偶联程序：
第一单偶联程序完成后，将其再重复一次以确保偶联完成。
定制的氨基酸偶联程序：
所述程序与用于上述二级氨基酸的单偶联程序和双偶联程序相同。
氯乙酰氯偶联程序：
向含有来自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤六次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氯乙酰氯(在DMF中0.4M，8mL，16当量)并且然后添加NMM(N-甲基吗啉，在DMF中0.8M，8mL，32当量)。将混合物周期性地搅动30分钟，然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤三次：对于每次洗涤，向容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。将反应再重复一次。如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，向容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。然后如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，向容器顶部添加CH2Cl2(5.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。将所得树脂在N2流下放置10分钟。
全局去保护方法：
除非另有说明，否则所有的操作都是手动进行的。“全局去保护方法”的程序描述了在0.05mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到树脂的Rink接头的量决定。通过在100mL玻璃小瓶中合并三氟乙酸(50mL)、DTT(500mg)和三异丙基硅烷(1mL)来制备“去保护溶液”。将树脂从反应容器中移出并且转移到50mL塑料离心管(VWR-76176-952)中。向管中添加“去保护溶液”(2.0mL)。将混合物手动剧烈摇动，并且然后在振荡器上剧烈摇动(200RPM持续45-60分钟)。向混合物中添加Et2O(40mL)。将混合物剧烈混合，此后沉淀出大量白色固体。将混合物离心3分钟，然后将溶液从固体倾析并且丢弃。将固体悬浮在Et2O(40mL)中并且再次剧烈摇动；然后将混合物离心3分钟；并且将溶液从固体倾析并且丢弃以得到呈白色至灰白色固体的粗肽的混合物，而树脂仍在其中。
环化方法：
除非另有说明，否则所有的操作都是手动进行的。“环化方法”的程序描述了在0.05mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到用于产生所述肽的树脂的Rink接头的量决定。此规模不基于对所述程序中使用的肽量的直接确定。将与树脂混合的粗肽固体溶解在35ml DMF中，添加2ml二异丙基乙胺。然后将悬浮液摇动(150RPM/min)12-18h。将反应溶液/悬浮液经由在35℃下离心浓缩约5小时浓缩，并且然后将残余物溶解在2ml DMF中并且过滤。使含有所希望的产物的滤液经受反相HPLC纯化以得到所希望的环肽。
纯化方法A：
将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在43％B下保持0分钟，经20分钟43％-83％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：45mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。
纯化方法B：
将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在40％B下保持0分钟，经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。
纯度分析：
使用分析型LC/MS以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
氨基酸1
Figure BDA0003362763830000861
在0℃下向在具有马格恩(magn)的500ml RBF中的FMOC-DAP-OH(5g，15.32mmol)和二异丙基乙胺(6.69mL，38.3mmol)在DMF(120mL)和CH2Cl2(150mL)中的悬浮液中添加叔戊酸酐(3.42g，18.39mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除DCM并且将剩余物在EtOAc/盐水(通过添加几滴1.0M的HCl而呈微酸性)之间分配。将水层用EtOAc(5x150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5x100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(ISCO色谱***；RediSepRf 120g柱；甲醇/DCM，梯度：0％至50％)纯化以得到6.6g所希望的产物，将产物溶解在最小量的DCM中并且用己烷(1000ml)稀释以沉淀呈白色固体的产物，将其通过过滤收集以得到呈白色固体的所希望的产物/(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-叔戊酰胺基丙酸(5.5g，12.06mmol，79％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.78(br d,J＝7.3Hz,2H),7.61(br t,J＝6.3Hz,2H),7.42(br t,J＝7.3Hz,2H),7.37-7.31(m,2H),6.67(br s,1H),6.30(br s,1H),4.41(br t,J＝7.0Hz,2H),4.33(br s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.81(br d,J＝13.4Hz,1H),3.63-3.53(m,1H),1.23(br s,9H)。LCMS:M+1＝411
氨基酸2
Figure BDA0003362763830000871
在0℃下向FMOC-DAB-OH(5g，14.69mmol)和DIPEA(6.41mL，36.7mmol)在DMF(120mL)CH2Cl2(150mL)中的悬浮液中添加叔戊酸酐(3.28g，17.63mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除DCM并且将剩余物在EtOAc/盐水(通过添加几滴HCl而呈微酸性)之间分配。将水层用EtOAc(4x80ml)萃取。将合并的有机层用盐水(4x80ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(BiotageHorizon System；RediSepRf 120g柱；甲醇/DCM，梯度：0％至50％)纯化以得到7g所希望的产物，将所述产物溶解在最小量的DCM中并且用己烷(1000ml)稀释以沉淀产物，将其通过过滤收集以得到呈白色固体的(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叔戊酰胺基丁酸(6g，12.72mmol，87％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝6.6Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,2H),6.69(br s,1H),5.88(br d,J＝7.4Hz,1H),4.42(br dd,J＝6.9,3.2Hz,2H),4.29(q,J＝7.0Hz,1H),4.22(t,J＝7.0Hz,1H),3.72(br dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),2.99(s,1H),2.13-2.00(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.28-1.24(m,9H)。LCMS:M+1＝425.05。
使用上述方法制备表2中所示的实施例。
表2
Figure BDA0003362763830000881
Figure BDA0003362763830000891
Figure BDA0003362763830000901
Figure BDA0003362763830000911
Figure BDA0003362763830000921
Figure BDA0003362763830000931
Figure BDA0003362763830000941
Figure BDA0003362763830000951
Figure BDA0003362763830000961
Figure BDA0003362763830000971
Figure BDA0003362763830000981
Figure BDA0003362763830000991
Figure BDA0003362763830001001
Figure BDA0003362763830001011
通用程序：
所有操作都是在Prelude肽合成器(Protein Technologies)上自动化进行的。除非另有说明，否则所有程序都是在装配有底部玻璃料的40ml反应容器中进行的。容器通过容器的底部和顶部二者连接到Prelude肽合成器。可以通过容器的顶部添加DMF和DCM，DMF和DCM均匀地向下冲洗管的侧面。剩余的试剂通过管的底部添加，并且通过玻璃料向上接触树脂。所有溶液都通过管的底部移除。“周期性搅动”描述了N2气体穿过底部玻璃料的短暂脉冲；所述脉冲持续大约5秒，并且每30秒发生一次。在制备后5天内使用0.4M氯乙酰酐在DMF中的溶液。通常在制备后三周内不使用氨基酸溶液。在制备后5天内使用HATU溶液。DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；DIPEA＝二异丙基乙胺；Rink＝(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中“4-烷氧基”描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置和类型。使用的树脂是Merrifield聚合物(聚苯乙烯)，带有Rink接头(在氮气下Fmoc保护)；100-200目，1％DVB，0.53mmol/g负载量。以下列出了使用的常用氨基酸，其中侧链保护基团在括号内指示。
Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
“Prelude方法A”的程序描述了在0.2mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到树脂的Rink接头的量决定。此规模对应于大约378mg上述Rink-Merrifield树脂。在氨基酸偶联之前，所有肽合成序列都从树脂溶胀程序(下文称为“树脂溶胀程序”)开始。氨基酸与伯胺N-末端的偶联使用以下描述的“单偶联程序”。氨基酸与仲胺N-末端的偶联使用以下描述的“双偶联程序”。氯乙酰氯与肽的N-末端的偶联通过以下详述的“氯乙酰氯偶联程序”进行描述。
树脂溶胀程序：
向40mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(378mg，0.200mmol)。如下将树脂洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(10.0mL)，在溶剂通过玻璃料排出之前，将混合物周期性地搅动10分钟。再重复一次溶胀并且从容器底部去除DMF。
单偶联程序：
向含有来自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤六次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(在DMF中0.2M，5.0mL，5当量)，然后添加HATU(在DMF中0.4M，2.5mL，5当量)，并且最终添加NMM(N-甲基吗啉，在DMF中0.8M，0.25mL，10当量)。将混合物周期性地搅动2小时，然后通过玻璃料排出反应溶液。如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。将所得树脂直接用于下一步骤。
用于二级氨基酸的双偶联程序：
第一单偶联程序完成后，将其再重复一次以确保偶联完成。
氯乙酰氯偶联程序：
向含有来自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，6.0mL)。将混合物周期性地搅动5分钟，并且然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤六次：对于每次洗涤，通过容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动1min，然后通过玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氯乙酰氯(在DMF中0.4M，8mL，16当量)并且然后添加NMM(N-甲基吗啉，在DMF中0.8M，8mL，32当量)。将混合物周期性地搅动30分钟，然后通过玻璃料排出溶液。如下将树脂相继洗涤三次：对于每次洗涤，向容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。将反应再重复一次。如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，向容器顶部添加DMF(7.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。然后如下将树脂相继洗涤五次：对于每次洗涤，向容器顶部添加CH2Cl2(5.0mL)，并且将所得混合物周期性地搅动90秒，然后通过玻璃料排出溶液。将所得树脂在N2流下放置10分钟。
全局去保护方法：
除非另有说明，否则所有的操作都是手动进行的。“全局去保护方法”的程序描述了在0.05mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到树脂的Rink接头的量决定。通过在100mL玻璃小瓶中合并三氟乙酸(50mL)、DTT(500mg)和三异丙基硅烷(1mL)来制备“去保护溶液”。将树脂从反应容器中移出并且转移到50mL塑料离心管中。向管中添加“去保护溶液”(2.0mL)。将混合物手动剧烈摇动，并且然后在振荡器上剧烈摇动(200RPM持续45-60分钟)。向混合物中添加Et2O(40mL)。将混合物剧烈混合，此后沉淀出大量白色固体。将混合物离心3分钟，然后将溶液从固体倾析并且丢弃。将固体悬浮在Et2O(40mL)中并且再次剧烈摇动；然后将混合物离心3分钟；并且将溶液从固体倾析并且丢弃以得到呈白色至灰白色固体的粗肽的混合物，而树脂仍在其中。
环化方法：
除非另有说明，否则所有的操作都是手动进行的。“环化方法”的程序描述了在0.05mmol规模上进行的实验，其中所述规模由结合到用于产生所述肽的树脂的Rink接头的量决定。此规模不基于对所述程序中使用的肽量的直接确定。将与树脂混合的粗肽固体溶解在35ml DMF中，添加2ml二异丙基乙胺。然后将悬浮液摇动(150RPM/min)12-18h。将反应溶液/悬浮液经由在35℃下离心浓缩约5小时浓缩，并且然后将残余物溶解在2ml DMF中并且过滤。使含有所希望的产物的滤液经受反相HPLC纯化以得到所希望的环肽。
中间体1的制备
Figure BDA0003362763830001041
向Fmoc-Asp(OH)-OtBu(12g，29.2mmol)、二甲基胺(在THF中2M)(20.42mL，40.8mmol)和DIPEA(10.19mL，58.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加HATU(14.42g，37.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除大部分溶剂，并且将剩余物在EtOAc/水性碳酸氢钠之间分配。将水层用EtOAc(3x100ml)萃取。将合并的有机层用水性碳酸氢钠(4x100ml)和盐水(3x100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到呈浅黄色泡沫状固体的N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺叔丁酯(13g，26.7mmol，91％产率)。
1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(dd,J＝7.4,3.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.35-7.30(m,2H),6.15(br d,J＝9.1Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.45(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),4.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.14(dd,J＝16.6,4.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,1H),1.49(s,9H)
中间体2的制备
Figure BDA0003362763830001051
在0℃下向N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺叔丁酯(13g，29.6mmol)和三异丙基硅烷(5.63g，35.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加TFA(114mL，1482mmol)。将所得混合物在氮气下在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将残余物在EtOAc/盐水之间分配。将水层的pH用1.0M氢氧化钠中和至pH＝约6。将合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤并且然后经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(ISCO***；RediSepRf 240g柱；甲醇/DCM，梯度：0％至30％)纯化以得到呈白色固体的N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺(8g，24.84mmol，65％产率)。1H NMR(499MHz,)δ7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),4.62(ddd,J＝9.3,8.3,4.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.7Hz,2H),4.07(t,J＝6.7Hz,1H),3.00(s,3H),2.94(s,3H),2.87(dd,J＝15.0,4.3Hz,1H),2.78(dd,J＝15.0,9.3Hz,1H)。LCMS:M+1＝383
实施例10001的制备
Figure BDA0003362763830001052
按照上述通用程序制备实施例10001。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在35％B下保持0分钟，经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。通过LCMS分析估计的产物纯度是95％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.3％；观察到的质量：986.16；保留时间：2.07min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.1％；观察到的质量：987；保留时间：2.34min。
实施例10002的制备
Figure BDA0003362763830001061
按照上述通用程序制备实施例10002。将粗产物经由针对实施例1所述的制备型HPLC纯化。产物的纯度是94％。M+H＝1938。
以下例示的所有实施例均按照与在合成仪上的上述“通用程序”类似的程序制备。
实施例10003的制备
Figure BDA0003362763830001071
将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：Waters CSH Fluoro Phenyl，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含乙酸铵的水；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：25mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。通过LCMS分析估计的产物纯度是92％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.6％；观察到的质量：1886.87，1888.1；保留时间：1.84，1.98min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.1％；观察到的质量：1887.12；保留时间：2.06min。
实施例10004的制备
Figure BDA0003362763830001081
将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在32％B下保持0分钟，经20分钟32％-72％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，200mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在23％B下保持0分钟，经20分钟23％-63％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：45mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。通过LCMS分析估计的产物纯度是99％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：1912.1；保留时间：1.71min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：1911.16；保留时间：2.01min。
实施例10005的制备
Figure BDA0003362763830001091
将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：Waters CSH Fluoro Phenyl，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含乙酸铵的水；梯度：在21％B下保持0分钟，经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：25mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridgeC18，150mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在31％B下保持0分钟，经20分钟31％-71％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，200mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在32％B下保持0分钟，经20分钟32％-72％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：45mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，200mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在35％B下保持0分钟，经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。通过LCMS分析估计的产物纯度是97％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：955.16；保留时间：2.04min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B保持0.50min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：955.3；保留时间：2.09min。分析条件B：保留时间＝2.84min；ESI-MS(+)m/z 964.1(M+2H)。
生物活性
使用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究式(I)的化合物与PD-L1结合的能力。
均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
可以使用PD-1和PD-L1的胞外结构域的可溶的纯化制剂来评估这两种蛋白质的相互作用。PD-1和PD-L1蛋白质的胞外结构域表达为具有检测标签的融合蛋白，对于PD-1，标签是免疫球蛋白的Fc部分(PD-1-Ig)；并且对于PD-L1，它是6组氨酸基序(PD-L1-His)。所有结合研究在HTRF测定缓冲液中进行，所述缓冲液由补充有0.1％(含)牛血清白蛋白和0.05％(v/v)Tween-20的dPBS组成。对于h/PD-L1-His结合测定，将抑制剂与PD-L1-His(最终10nM)在4μl测定缓冲液中预孵育15m，然后添加在1μl测定缓冲液中的PD-1-Ig(最终20nM)并且进一步孵育15m。使用铕窝穴体(crypate)标记的抗Ig(最终1nM)和别藻蓝蛋白(APC)标记的抗His(最终20nM)实现HTRF检测。将抗体在HTRF检测缓冲液中稀释，并且在结合反应之上分配5μl。允许使反应混合物平衡30分钟，并且使用EnVision荧光计获得所得信号(665nm/620nm比)。在人蛋白质PD-1-Ig/PD-L2-His(分别为20nM和5nM)与CD80-His/PD-L1-Ig(分别为100nM和10nM)之间建立另外的结合测定。
重组蛋白：将具有免疫球蛋白G(Ig)表位标签的C末端人Fc结构域的人PD-1(25-167)[hPD-1(25-167)-3S-IG]和具有C末端His表位标签的人PD-L1(18-239)[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]在HEK293T细胞中表达，并且通过ProteinA亲和色谱法和尺寸排阻色谱法依次纯化。通过商业来源获得人PD-L2-His和CD80-His。
重组人PD-1-Ig的序列
Figure BDA0003362763830001111
(SEQ ID NO:1)
重组人PD-L1-His的序列
Figure BDA0003362763830001112
(SEQ ID NO:2)
表3列出了在PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定中测量的本公开文本的代表性实施例的IC50值。
表3
Figure BDA0003362763830001113
Figure BDA0003362763830001121
Figure BDA0003362763830001131
Figure BDA0003362763830001141
式(I)的化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，并且因此可以用于治疗与PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或缺陷。通过抑制PD-1/PD-L1相互作用，本公开文本的化合物可以用于治疗感染性疾病(诸如HIV、脓毒性休克、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或丁型肝炎)和癌症。
应理解，具体实施方式部分(而不是发明内容和摘要部分)旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分可以阐述如诸位发明人所设想的本公开文本的一个或多个但不是所有的示例性实施方案，并且因此，不旨在以任何方式限制本公开文本和所附权利要求。
上文已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构造模块描述了本公开文本。为了描述方便，本文已经任意定义了这些功能构造模块的边界。只要适当执行特定功能及其关系，就可以定义替代的边界。
具体实施方案的前面描述将充分揭示本公开文本的总体性质，使得其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在无需过度实验并且不偏离本公开文本总体概念的情况下容易地修改和/或改编此类具体实施方案的各种应用。因此，基于本文给出的传授内容和指导，此类调整和修改旨在包含在所公开的实施方案的等效方案的含义和范围内。应理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制的目的，因此本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据传授内容和指导来解释。
本公开文本的广度和范围应当不限于以上描述的示例性实施方案中的任一个，而应当仅根据以下权利要求和它们的等效物来限定。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> PD-1/PD-L1和CD80（B7-1）/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的大环抑制剂
<130> 3338.149PC01
<150> US 62/850,622
<151> 2019-05-29
<160> 2
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
145 150 155 160
His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 2
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp
20 25 30
Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile
35 40 45
Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr
50 55 60
Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala
65 70 75 80
Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg
85 90 95
Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys
100 105 110
Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp
115 120 125
Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
130 135 140
Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly
145 150 155 160
Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val
165 170 175
Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys
180 185 190
Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val
195 200 205
Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser
210 215 220
Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His
225 230 235

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003362763820000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自键、
Figure FDA0003362763820000012
其中：
Figure FDA0003362763820000013
表示与羰基的附接点，并且
Figure FDA0003362763820000014
表示与氮原子的附接点；
z是0、1或2；
w是1或2；
n是0或1；
m是1或2；
m’是0或1；
p是0、1或2；
Rx是氢、氨基、羟基或甲基；
R14和R15独立地是氢或甲基；并且
Rz是氢或-C(O)NHR16；其中R16是氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2或-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17是氢或-CH2OH并且其中R18是氢或甲基；
Rv是氢或天然氨基酸侧链；
Rc、Rf、Rh、Ri和Rm是氢；
Rn是氢或甲基，或者当p是0时，Rv和Rn与它们附接的原子一起能够形成吡咯烷环；
Ra、Re和Rj各自独立地是氢或甲基；
R5是-(CH2)qNR50R51、天然氨基酸侧链、或非天然氨基酸侧链；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'、天然氨基酸侧链、或非天然氨基酸侧链；
条件是R5和R9中的至少一个不是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；q和q'各自独立地是1或2；
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、C1-C13卤代烷基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；
R70和R71独立地是氢、C1-C13烷氧基、C1-C13烷基、C1-C13烷基羰基、C3-C14环烷基、或苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、或三个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷基羰基，并且其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地与二氧戊环稠合；
R90和R91独立地是氢或C1-C6烷基；
条件是当R5是-(CH2)qNR50R51并且R9是氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链时，R50和R51中的至少一个不是氢；
条件是当R9是-(CH2)q'NR50'R51'并且R5是氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
条件是当R5是-(CH2)q'NR50'R51'并且R9是-(CH2)q'NR50'R51'时；R50、R51、R50'和R51'中的至少一个不是氢；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自独立地是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；或
R2、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13如以下所述能够各自独立地与对应的邻位R基团形成环；
Rb是甲基，或Rb和R2与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
Rd是氢或甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg是氢或甲基，或Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；
RL是甲基，或RL和R12与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
条件是所述式(I)的化合物在所述环的骨架上含有至少一个碳，所述环具有四个除氢外的取代基并且不是α-甲基-取代的环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure FDA0003362763820000031
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
z是0；
w是1；并且
Rz是-C(O)NHR16。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Rd是甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg是甲基，或Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；并且
Rk是甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rd和R4与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rg和R7与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；并且
Rk是甲基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是联苯基C1-C3烷基，其中所述联苯基任选地被以下取代：甲基；二苯基甲基；萘基C1-C3烷基；苯氧基C1-C3烷基取代，其中所述苯氧基C1-C3烷基的苯氧基部分任选地被C1-C3烷基取代；或苯基C1-C3烷基取代，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰胺基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基、或-OP(O)(OH)2；R2是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R3是C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、或NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢、C1-C3烷基、或三苯基甲基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基、苯并噻唑基C1-C3烷基、苯并噻吩基C1-C3烷基、苄氧基C1-C3烷基、C3-C14环烷基C1-C3烷基、呋喃基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、噻唑基C1-C3烷基、噻吩基C1-C3烷基、或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、卤代C1-C3烷氧基羰基、羟基、或苯基，其中所述苯基进一步任选地被一个、两个、或三个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或卤基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、或C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5是-(CH2)qNR50R51；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5是-(CH2)qNR50R51；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R50、R51、R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure FDA0003362763820000071
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure FDA0003362763820000081
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是氢或CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；其中R50和R51各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；其中R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷基硫烷基羰基、C1-C13卤代烷氧基羰基、-CN、-C(N-CN)C1-C13烷基、-C(O)NR70R71、-C(S)NR90R91、或-SO2NR90R91；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A是
Figure FDA0003362763820000091
z是0；
w是1；
Rz是-C(O)NHR16；
R16是CHR17C(O)NH2，其中R17是氢；
R1是苯基C1-C3烷基，其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个基团取代，其中每个基团独立地是C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羧基、氰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、或-OP(O)(OH)2；
R2是C1-C7烷基，或R2和Rb与它们附接的原子一起形成哌啶环；
R3是NRtRu羰基C1-C3烷基，其中Rt和Ru独立地是氢或C1-C3烷基；
R4和Rd与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R5是-(CH2)qNR50R51；其中R50和R51各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；
R6是C1-C7烷基；
R7和Rg与它们附接的原子一起形成吡咯烷、吗啉、哌啶、或哌嗪环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
R8和R10各自独立地是氮杂吲哚基C1-C3烷基或吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基C1-C3烷基的吲哚基部分任选地被一个基团取代，所述一个基团是C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤基、或羟基；
R9是-(CH2)q'NR50'R51'；其中R50'和R51'各自独立地是氢、C1-C13烷氧基羰基、C4-C13烷基羰基、或C1-C13卤代烷基羰基；条件是当R50和R51各自是氢时，R50'和R51'中的至少一个不是氢；并且
R11、R12和R13各自独立地是C1-C7烷基。
14.一种式(II)的化合物
Figure FDA0003362763820000101
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自键、
Figure FDA0003362763820000102
Figure FDA0003362763820000103
并且；
其中：
Figure FDA0003362763820000104
表示与羰基的附接点，并且
Figure FDA0003362763820000105
表示与氮原子的附接点；
n是0或1；
m是1或2；
R14和R15独立地是氢或甲基；并且
R16是氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2、或-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17是氢或-CH2OH并且其中R18是氢或甲基；
Rc、Rf、Rh、Ri和Rm是氢；
Rn是甲基；
Ra和Rj各自独立地是氢或甲基；
q和q'各自独立地是1或2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地是天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链；或如下所述与对应的邻位R基团形成环；
Rb是甲基，或Rb和R2与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
Rd是氢或甲基，或Rd和R4与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、羟基、或苯基；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；
Re是氢或甲基，或Re和R5与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、任选地被卤基取代的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤基、羟基、任选地被甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选地被卤基取代的喹啉基氧基、或四唑基；并且其中所述吡咯烷环和所述哌啶环任选地与环己基、苯基、或吲哚基团稠合；
Rk是氢或甲基，或Rk和R11与它们附接的原子一起能够形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或四氢噻唑环；其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基和羟基；
RL是甲基，或RL和R12与它们附接的原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷环，其中每个环任选地被一至四个基团取代，其中每个基团独立地是氨基、氰基、甲基、卤基、或羟基；
条件是所述式(I)的化合物在所述环的骨架上含有至少一个碳，所述环具有四个除氢外的取代基并且不是α-甲基-取代的环。
15.一种增强、刺激和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种阻断受试者的PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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