CN113827597A - 化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例涉及化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用,所述化合物选自以下的一种或多种:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物。本发明中巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物对特发性肺纤维化有良好的功效,无不良反应,可改善特发性肺纤维化患者的用力肺活量、吸气气道阻力、呼气气道阻力、动态顺应性;降低特发性肺纤维化患者的肺羟脯氨酸含量;减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的 应用。
背景技术
随着环境污染问题的加剧,肺部疾病发病率持续升高。肺纤维化(pulmonaryfbrosis, PF)是以肺泡持续性损伤、成纤维细胞增殖及大量细胞外基质(extracellularmatrix,ECM) 沉积为特征,从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化,进而导致肺结构破 坏和呼吸衰竭的一种疾病。
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fbrosis,IPF)不同于已知原因的肺纤维化, 是一种病因不明的、最常见且最严重的慢性间质性肺疾病,IPF起源于复发性或持续性 的肺泡上皮损伤后的异常修复。IPF临床上表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳,病情常持续进展,中位生存期约为2.8年,5年生存率不足50%,患者多死于呼吸衰竭和继 发肺部感染。目前获批的有效治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布,虽然这些药物 可以延缓肺功能下降速度,但不能逆转病情进展。因此开发出针对肺纤维化的、疗效确 认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。
巴瑞替尼(Baricitinib)适用于成年中度至重度活动性类风湿关节炎的二线口服疗法, 可单独使用或与甲氨蝶呤联用。药物结构如下所示:
杜伟利布(Duvelisib)适用于至少经过两次先前治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞性 白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者。杜伟利布药物结构如下所示:
克拉夫定(Clevudine)为一种具有体外抗乙肝病毒活性的新型嘧啶类似物,是一种 DNA聚合酶抑制剂,上市适应症为慢性成人乙型肝炎。药物结构如下所示:
法匹拉韦(Favipiravir)为广谱RNA聚合酶抑制剂,该药口服吸收后可转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物,通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖,并且法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可***病毒RNA链,诱发病毒的致命性突变,适应症 为治疗成人新型或再次流行的流感。药物结构如下所示:
来那度胺(Lenalidomide)是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物,是第二代的免疫 调节剂。其能通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)从而抑制肿瘤细胞的血管生成,也 能直接抑制肿瘤细胞的增生,诱发异常细胞的分解。药物结构如下所示:
恩曲替尼(Entrectinib)用于治疗转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者和治 疗神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。
药物结构如下所示:
费曲替尼(Fedratinib)是一种高选择性的JAK2抑制剂,用于治疗骨髓纤维化患者。
药物结构如下所示:
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不应当 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
发明目的
本发明的目的在于:提供巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、 恩曲替尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物的新用途,即上述化合物在 制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
解决方案
为实现本发明目的,本发明实施例提供了以下技术方案:
化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用,所述化合物选自以下的一种或 多种:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼或 其在药学上可接受的盐、酯、水合物。
本发明实施例还提供了治疗特发性肺纤维化的药物,其包含选自以下化合物的一种 或多种作为有效成分:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替 尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物,所述药物还包含在药学上可接受 的辅料。
本发明实施例还提供了一种治疗特发性肺纤维化的方法,包括如下步骤:向需要治 疗特发性肺纤维化的受试者施用有效剂量的化合物的步骤,所述化合物选自以下的一种 或多种:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼 或其在药学上可接受的盐、酯、水合物。
在一种可能的实现方式中,所述治疗特发性肺纤维化疾病包括以下的一项或多项: (1)改善肺功能;(2)降低肺胶原含量;(3)减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大。
在一种可能的实现方式中,所述改善肺功能为选自以下的一种或多种:提高用力肺 活量、提高肺动态顺应性、减小吸气气道阻力、减小呼气气道阻力。
在一种可能的实现方式中,所述特发性肺纤维化由博莱霉素引起。
在一种可能的实现方式中,所述治疗特发性肺纤维化的药物选自以下剂型中的一种 或几种:片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、 糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂。本发明实施例中将有效成分制备成药物的方法可采 用本领域普通技术人员公知的方法来制备,例如:有效成分可以用载体稀释或者包封在 载体中,使其在施用于受试者后速释、缓释或延迟释放有效成分。
在一种可能的实现方式中,药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种;适宜作为载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括:乳糖、右旋糖、蔗糖、山 梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、 微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(water syrup)、甲基纤维素、尼泊金甲 酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡中的一种或几种。
在一种可能的实现方式中,药学上可接受的辅料还包括:润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂等助剂。
在一种可能的实现方式中,治疗特发性肺纤维化的药物的给药方式包括:口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入中的一种或多种。
在一种可能的实现方式中,受试者选自哺乳动物;可选地,受试者选自小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴。
在一种可能的实现方式中,动物实验用量为3-100mg/kg/d,成人用量为 0.3-10mg/kg/d。
本发明所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义,该含义包括阻止、预防、抑制、 改善以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此,本发明涵盖治疗性和预防性的施用。
本发明所用的术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所 治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人 员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有 效量或剂量时,所参与的诊断医师应考虑多种因素,所述因素包括但不限于:哺乳动物的种属;体积、年龄及一般健康;所涉及的具体疾病;该疾病的涉入程度或严重程度; 个体患者的响应;所施用的具体化合物;给药模式;所施用制剂的生物利用度性质;所 选择的给药方案;伴随药物疗法的使用;以及其它相关的情形。
有益效果
本发明中巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲 替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物对特发性肺纤维化有良好的功效,无不良反 应,可改善特发性肺纤维化患者的用力肺活量、动态顺应性、吸气气道阻力、呼气气道 阻力;降低特发性肺纤维化患者的肺胶原含量;减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积 的增大。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明,这些示例性说明 并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。 这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1A为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图1B为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片。
图2A为本发明实施例2中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图2B为本发明实施例2中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片。
图3A为本发明实施例3中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图3B为本发明实施例3中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片。
图4A为本发明实施例4中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图4B为本发明实施例4中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片。
图5A为本发明实施例5中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图5B为本发明实施例5中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图5C为本发 明实施例5中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图5D为本发明实施例5 中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图5E为本发明实施例5中各组小 鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图5F为本发明实施例5中各组小鼠结束给药后 的肺动态顺应性的结果图;图5G为本发明实施例5中各组小鼠结束给药后的呼气气道 阻力的结果图;图5H为本发明实施例5中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果 图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05, **:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方为平均值,内部数 表示样本量n。
图6A为本发明实施例6中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图6B为本发明实施例6中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图6C为本发 明实施例6中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图6D为本发明实施例6 中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图6E为本发明实施例中各组小鼠 结束给药后的用力肺活量的结果图;图6F为本发明实施例6中各组小鼠结束给药后的 肺动态顺应性的结果图;图6G为本发明实施例6中各组小鼠结束给药后的呼气气道阻 力的结果图;图6H为本发明实施例6中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果图。 *代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05,**: P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方为平均值,内部数表示 样本量n。
图7A为本发明实施例7中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图7B为本发明实施例7中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图7C为本发 明实施例7中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图7D为本发明实施例7 中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图7E为本发明实施例7中各组小 鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图7F为本发明实施例7中各组小鼠结束给药后 的肺动态顺应性的结果图;图7G为本发明实施例7中各组小鼠结束给药后的呼气气道 阻力的结果图;图7H为本发明实施例7中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果 图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05, **:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方为平均值,内部数 表示样本量n。
图8A为本发明实施例8中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图8B为本发明实施例8中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图8C为本发 明实施例8中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图8D为本发明实施例8 中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图8E为本发明实施例8中各组小 鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图8F为本发明实施例8中各组小鼠结束给药后 的肺动态顺应性的结果图;图8G为本发明实施例8中各组小鼠结束给药后的呼气气道 阻力的结果图;图8H为本发明实施例8中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果 图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05, **:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方为平均值,内部数 表示样本量n。
图9A为本发明实施例9中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图9B为本发明实施例9中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图9C为本发 明实施例9中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图9D为本发明实施例9 中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图9E为本发明实施例9中各组小 鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图9F为本发明实施例9中各组小鼠结束给药后 的肺动态顺应性的结果图;图9G为本发明实施例9中各组小鼠结束给药后的呼气气道 阻力的结果图;图9H为本发明实施例9中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果 图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05, **:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方为平均值,内部数 表示样本量n。
图10A为本发明实施例10中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图10B为本发明实施例10中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图10C 为本发明实施例10中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图10D为本发 明实施例10中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图10E为本发明实施 例10中各组小鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图10F为本发明实施例10中各组 小鼠结束给药后的肺动态顺应性的结果图;图10G为本发明实施例10中各组小鼠结束 给药后的呼气气道阻力的结果图;图10H为本发明实施例10中各组小鼠结束给药后的 吸气气道阻力的结果图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值), 其中*:P<0.05,**:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方 为平均值,内部数表示样本量n。
图11A为本发明实施例11中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图11B为本发明实施例11中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图11C为 本发明实施例11中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图11D为本发明 实施例11中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片;图11E为本发明实施例 11中各组小鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图11F为本发明实施例11中各组小 鼠结束给药后的肺动态顺应性的结果图;图11G为本发明实施例11中各组小鼠结束给 药后的呼气气道阻力的结果图;图11H为本发明实施例11中各组小鼠结束给药后的吸 气气道阻力的结果图。*代表空白对照组及给药组与模型组之间的显著性差异(P值), 其中*:P<0.05,**:P<0.01,***:P<0.001,****:P<0.001。柱状图中的数值:上方 为平均值,内部数表示样本量n。
具体实施阶段
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的 技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动 前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
另外,为了更好的说明本发明,在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解,没有某些具体细节,本发明同样可以实施。在一些实施例中, 对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述,以便于凸显本发 明的主旨。
除非另有其它明确表示,否则在整个说明书和权利要求书中,术语“包括”或其变换 如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分,而并未排除其它元 件或其它组成部分。
本发明对11种药物进行了单剂量的药效研究,11种药物如下:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、奥扎尼莫德、恩杂鲁胺、来那度胺、奥帕他汀、培西达替尼、 恩曲替尼、费曲替尼,并以上市药尼达尼布为阳性对照,以肺部H&E染色结果对药效优 于或与阳性对照药物相当的待测药物设立浓度梯度,进行进一步的药效评价,最终确定 了本发明中所述的7种药物对特发性肺纤维化有良好的治疗效果,且没有明显的毒副作 用。
实施例1:巴瑞替尼、杜伟利布初步药效评价
1、动物模型制备:用博莱霉素进行特发性肺炎造模是目前使用最多的特发性肺纤维化模型。雄性C57BL/6J野生型小鼠(周龄8-10周),以质量体积浓度为10%的水合氯 醛按0.5ml/100g(体重)给予小鼠腹腔注射麻醉,气管内有创注射2U/kg博莱霉素。具 体实施方式如下:麻醉小鼠后称重记录,将小鼠固定于操作台,颈部用70%酒精消毒, 用手术刀在小鼠颈部垂直划开大约1em长创口,利用显微镊分离组织暴露气管,将注射 器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管,然后按2U/kg的计量缓慢注入与其体重相适应 体积的博莱霉素生理盐水溶液,立即将动物直立并左右旋转,使药液在肺内均匀分布。
2、小鼠分组情况:分为5组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药组、巴瑞 替尼组,杜伟利布组,每组7只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与给药组(指巴瑞替尼组和杜伟利布组)小鼠用药 相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照。
博莱霉素组、阳性药组、巴瑞替尼组、杜伟利布组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:巴瑞替尼组、杜伟利布组是在博莱霉素处理第 7-14天时,每天通过灌胃给予小鼠巴瑞替尼(10mg/kg/d)、杜伟利布(30mg/kg/d)溶液; 博莱霉素组小鼠每天灌胃与给药组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%Nacl)作为对照; 阳性药组小鼠每天灌胃给予与给药组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对 照。上述阳性药组、巴瑞替尼组、杜伟利布组中的给药方式与其目前的临床用药方式一 致,相应剂量参考临床或文献中报道的最优剂量进行换算。
4、检测方法:博莱霉素处理14天后进行纤维化严重程度检测,纤维化严重程度检测:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,计算肺纤维化面积。
5、检测结果:给药结束后,各组小鼠均活动正常。对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现巴瑞替尼组和杜伟利布组的小鼠在用 药量低于尼达尼布组的情况下,肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小 鼠,且与阳性药组水平相当(如图1A和图1B所示)。
实施例2:克拉夫定、法匹拉韦初步药效评估
1、动物模型准备:同实施例1中的造模方法。
2、小鼠分组情况:分为5组,分别是生理盐水组、博来霉素组、阳性药组、克拉 夫定组、法匹拉韦组,每组7只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与给药组小鼠(指克拉夫定组和法匹拉韦组)用药 相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博来霉素组、阳性药组、克拉夫定组、法匹拉韦组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:克拉夫定组、法匹拉韦组是在博莱霉素处理第 7-14天时,每天通过灌胃给予小鼠克拉夫定(20mg/kg/d)、法匹拉韦(50mg/kg/d)溶液; 博莱霉素组小鼠每天灌胃与给药组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%Nacl)作为对照; 阳性药组小鼠每天灌胃给予与给药组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对 照。上述阳性药组、克拉夫定组、法匹拉韦组给药方式与其目前的临床用药方式一致, 相应剂量参考临床或文献中报道的最优剂量进行换算。
4、检测方法:纤维化严重程度检测的方法同实施例1。
5、检测结果:给药结束后,各组小鼠都活动正常。对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现克拉夫定组和法匹拉韦组的小鼠在用 药量低于尼达尼布组的情况下,克拉夫定组和法匹拉韦组小鼠肺纤维化面积都较博来霉 素组明显减少,且与阳性药组水平相当(如图2A和图2B所示)。
实施例3:奥扎尼莫德、恩杂鲁胺、来那度胺初步药效评估
1、动物模型准备:同实施例1中的造模方法。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博来霉素组、阳性药组、奥扎 尼莫德组、恩杂鲁胺组、来那度胺组,每组7只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与给药组小鼠(指奥扎尼莫德组、恩杂鲁胺组和来 那度胺组)用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博来霉素组、阳性药组、奥扎尼莫德组、来那度胺组、恩杂鲁胺组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:奥扎尼莫德组、来那度胺组、 恩杂鲁胺组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天通过灌胃给予小鼠奥扎尼莫德 (3mg/kg/d)、来那度胺(20mg/kg/d)、恩杂鲁胺(50mg/kg/d)溶液;博莱霉素组小鼠每 天灌胃与给药组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%Nacl)作为对照;阳性药组小鼠每 天灌胃给予与给药组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。上述阳性药组、 奥扎尼莫德组、来那度胺组、恩杂鲁胺组给药方式与其目前的临床用药方式一致,相应 剂量参考临床或文献中报道的最优剂量进行换算。
4、检测方法:纤维化严重程度检测的方法同实施例1。
5、检测结果:给药结束后,奥扎尼莫德组小鼠存活数较少,其余各组小鼠活动正常。对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,结果表 明,来那度胺相较于奥扎尼莫德和恩杂鲁胺表现更好。在用药量低于尼达尼布组的情况 下,来那度胺组小鼠肺部纤维化面积明显低于博来霉素组,且与阳性药组相当(如图3A 和图3B所示)。
实施例4:奥帕他汀、培西达替尼、恩曲替尼、费曲替尼初步药效评估
1、动物模型准备:同实施例1中的造模方法。
2、小鼠分组情况:分为7组,分别是生理盐水组、博来霉素组、阳性药组、奥帕 他汀组、培西达替尼组、恩曲替尼组、费曲替尼组,每组7只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与给药组小鼠(指奥帕他汀组、培西达替尼组、恩 曲替尼组和费曲替尼组)用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博来霉素组、阳性药组、奥帕他汀组、培西达替尼组、恩曲替尼组、费曲替尼组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:奥帕他汀组、培 西达替尼组、恩曲替尼组、费曲替尼组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天通过灌胃 给予小鼠奥帕他汀(20mg/kg/d)、培西达替尼(50mg/kg/d)、恩曲替尼(60mg/kg/d)、 费曲替尼(120mg/kg/d)溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与给药组小鼠用药相同体积的 生理盐水(0.9%Nacl)作为对照;阳性药组小鼠每天灌胃给予与给药组小鼠用药相同体 积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。上述阳性药组、奥帕他汀组、培西达替尼组、恩曲 替尼组、费曲替尼组给药方式与其目前的临床用药方式一致,相应剂量参考临床或文献 中报道的最优剂量进行换算。
4、检测方法:纤维化严重程度检测的方法同实施例1。
5、检测结果:给药结束后,各组小鼠表现正常。对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,结果表明,恩曲替尼和费曲替尼表现更好。恩 曲替尼组和费曲替尼组小鼠肺纤维化面积要低于博来霉素组和阳性药组(如图4A和图 4B所示)。
浓度梯度药效评价结果:
实施例5:巴瑞替尼减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药组、巴瑞 替尼低剂量组、巴瑞替尼中剂量组、巴瑞替尼高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与巴瑞替尼组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药组、巴瑞替尼低剂量组、巴瑞替尼中剂量组、巴瑞替尼高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:巴瑞替尼低 剂量组、巴瑞替尼中剂量组、巴瑞替尼高剂量组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天 通过灌胃给予小鼠10mg/kg/d(低剂量组)、20mg/kg/d(中剂量组)、40mg/kg/d(高剂量 组)巴瑞替尼生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与巴瑞替尼组小鼠用药相同体积 的生理盐水(0.9%Nacl)作为对照;阳性药组小鼠每天灌胃给予与巴瑞替尼组小鼠用药 相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。
4、检测方法:博莱霉素处理14天后进行肺功能检测、肺羟脯氨酸含量检测及纤维化严重程度检测。
肺胶原含量检测:即羟脯氨酸含量测定,是指在博莱霉素注射第14天处死小鼠,分离小鼠右肺,放入5ml安培瓶,置于120℃烘箱中烘干,在盐酸作用下水解后调整pH 至6.5-8.0,过滤残渣,加入PBS调整总体积为10ml,取50μL样品,加入350μL去离子 水,加入200μL氯胺T(Chloramine T)溶液室温孵育20分钟,加入200μL高氯酸(perchloric acid)室温孵育5分钟,加入200μL对二甲氨基苯甲醛(P-DMAB)65℃孵育20分钟。 取200μL至96孔板中测定样品于570nm的吸光值,利用标准品读数绘制标准曲线,进 而根据标准曲线所得公式求得所测样品羟脯氨酸浓度Cs。按以下公式换算为全部右肺所 含羟脯氨酸的量W:W=Cs×8(所测样品稀释倍数)×样品总体积。
纤维化严重程度检测:肺组织切片进行染色,计算肺纤维化面积。
肺功能检测:在博莱霉素注射第14天时,10%水合氯醛按腹腔注射麻醉小鼠(0.5ml/100g),取仰卧位固定于操作台,剪开颈部皮毛,暴露气管,并钝性分离气管, 于气管近头部处剪一切口,将插管的气管接头处***气管,并用棉线固定,转移小鼠至 体描仪平台,连接呼吸机与气管接头,记录小鼠的肺功能指标参数,包括用力肺活量、 吸气气道阻力、呼气气道阻力和肺动态顺应性。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:巴瑞替尼组小鼠自给药后体重未见明显下降并缓慢上升, 而阳性药组小鼠给药后未见回升趋势(如图5A所示);此外,巴瑞替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常。在药物用量低于阳性药物组的情况下,巴瑞替尼中、高剂量组小鼠与阳性药组小鼠的肺部胶原含量相当,说明巴瑞替 尼能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量(如图5B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现巴瑞替尼组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠。在药物用量低于阳性药物组的情况下,巴瑞替尼中、高剂量组小鼠 肺纤维化面积与阳性药组小鼠相当,这说明巴瑞替尼能够减少博莱霉素所诱导的小鼠肺 纤维化面积(如图5C和图5D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,巴瑞替尼组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性有所增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力有所降低,具有显著性。在药物用 量低于阳性药物组的情况下,巴瑞替尼中、高剂量组与阳性药组达到了相当的水平,证 明巴瑞替尼可改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能。(如图5E-H所示)
实施例6:杜韦利布减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为7组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼 布)组、阳性药(Omipalisib)组、杜韦利布低剂量组、杜韦利布中剂量组、杜韦利布 高剂量组,每组5只小鼠。Omipalisib靶点为泛磷脂酰肌醇3激酶(P13K)和哺乳动物 雷帕霉素靶点(mTOR),在临床研究中用于治疗特发性肺纤维化、实体瘤和淋巴瘤。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与杜韦利布组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、阳性药(Omipalisib)组、杜韦利布低剂量 组、杜韦利布中剂量组、杜韦利布高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱 霉素的方法进行造模;其中:杜韦利布低剂量组、杜韦利布中剂量组、杜韦利布高剂量 组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天灌胃给予小鼠12.5mg/kg/d(低剂量组)、25mg/kg/d (中剂量组)、50mg/kg/d(高剂量组)杜韦利布生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌 胃与杜韦利布组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药(尼达 尼布)组小鼠每天灌胃给予与杜韦利布组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为 对照;阳性药(Omipalisib)组小鼠每天灌胃给予与杜韦利布组小鼠用药相同体积的 0.3mg/kg/dOmipalisib作为对照。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例5。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:杜韦利布组小鼠体重在给药后缓慢上升,其中杜韦利布低剂量组小鼠在博莱霉素处理第8天后呈回升趋势,杜韦利布中、高剂量组自给药起逐 渐回升,而博莱霉素组小鼠体重下降至第9天后开始回升,阳性药(尼达尼布)组小鼠 初期体重明显下降,给药后持续回升,阳性药(Omipalisib)组小鼠在博莱霉素处理第9 天后呈回升趋势(如图6A所示);此外,杜韦利布组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对 于博莱霉素组明显降低且趋于正常,且杜韦利布高剂量组小鼠的肺组织羟脯氨酸含量显 著低于阳性药(尼达尼布)组与阳性药(Omipalisib)组,这说明杜韦利布能够减轻博莱霉素 所诱导的胶原含量(如图6B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现杜韦利布组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠;杜韦利布高剂量组的小鼠肺纤维化面积显著低于阳性药(尼达尼布)组与阳性药(Omipalisib)组(如图6C和图6D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,杜韦利西布组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性显著增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力显著降低。在药物用量低于阳性 药物组的情况下,杜韦利西布中、高剂量组与阳性药(尼达尼布)组小鼠达到了相当的水 平,上述肺功能检测结果均证明杜韦利西布可改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能。(如 图6E-H所示)
实施例7:克拉夫定减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼 布)组、克拉夫定低剂量组、克拉夫定中剂量组、克拉夫定高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与克拉夫定组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、克拉夫定低剂量组、克拉夫定中剂量组、克 拉夫定高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中: 克拉夫定低剂量组、克拉夫定中剂量组、克拉夫定高剂量组是在博莱霉素处理第7-14 天时,每天灌胃给予小鼠5mg/kg/d(低剂量组)、10mg/kg/d(中剂量组)、20mg/kg/d(高 剂量组)克拉夫定生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与克拉夫定组小鼠用药相同 体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药(尼达尼布)组小鼠每天灌胃给予与 克拉夫定组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例5。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:克拉夫定组小鼠体重在给药后缓慢上升,其中克拉夫定中剂量组小鼠在博莱霉素处理第8天后回升趋势明显,博莱霉素组小鼠体重下降后回升 不明显,阳性药(尼达尼布)组小鼠初期体重明显下降,给药后持续回升(如图7A所示); 此外,克拉夫定组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常, 这说明克拉夫定能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量(如图7B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现克拉夫定组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠;在药物用量低于阳性药物组的情况下,克拉夫定高剂量组的小鼠肺 纤维化面积与阳性药(尼达尼布)组相当(如图7C和图7D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,克拉夫定组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性显著增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力显著降低。克拉夫定中剂量组小鼠 明显优于低、高剂量组小鼠,上述肺功能检测结果均证明杜韦利西布可改善特发性肺纤 维化小鼠的肺功能。(如图7E-H所示)
实施例8:法匹拉韦减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼 布)组、法匹拉韦低剂量组、法匹拉韦中剂量组、法匹拉韦高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与法匹拉韦组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、法匹拉韦低剂量组、法匹拉韦中剂量组、法 匹拉韦高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中: 法匹拉韦低剂量组、法匹拉韦中剂量组、法匹拉韦高剂量组是在博莱霉素处理第7-14 天时,每天灌胃给予小鼠20mg/kg/d(低剂量组)、50mg/kg/d(中剂量组)、100mg/kg/d (高剂量组)法匹拉韦生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与法匹拉韦组小鼠用药 相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药(尼达尼布)组小鼠每天灌胃给 予与法匹拉韦组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照,法匹拉韦、尼达尼 布的用药方式与其目前的临床用药方式一致,相应剂量参考临床或文献中报道的最优剂 量进行换算。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例1。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:法匹拉韦组小鼠体重在给药后缓慢上升,其中法匹拉韦中、高剂量组自给药起回升明显,高剂量组较优于阳性药组,而博莱霉素组小鼠初期体 重明显,第9天后开始回升,但回升趋势较慢,阳性药(尼达尼布)组小鼠初期体重明 显下降,给药后持续回升(如图8A所示);此外,法匹拉韦组小鼠的肺组织中羟脯氨酸 含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常,且法匹拉韦高剂量组小鼠的肺组织羟脯氨 酸含量与阳性药(尼达尼布)组相当,这说明法匹拉韦能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含 量(如图8B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现法匹拉韦组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠,且法匹拉韦高剂量组的小鼠肺纤维化面积与阳性药(尼达尼布)组相当(如图8C和图8D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,法匹拉韦组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性显著增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力显著降低。法匹拉韦中、高剂量组 与阳性药(尼达尼布)组小鼠达到了相当的水平,上述肺功能检测结果均证明法匹拉韦可 改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能(如图8E-H所示)。
实施例9:来那度胺减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼 布)组、来那度胺低剂量组、来那度胺中剂量组、来那度胺高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与来那度胺组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、来那度胺低剂量组、来那度胺中剂量组、来 那度胺高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中: 来那度胺低剂量组、来那度胺中剂量组、来那度胺高剂量组是在博莱霉素处理第7-14 天时,每天灌胃给予小鼠25mg/kg/d(低剂量组)、50mg/kg/d(中剂量组)、100mg/kg/d (高剂量组)来那度胺溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与来那度胺组小鼠用药相同体积 的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药(尼达尼布)组小鼠每天灌胃给予与来那 度胺组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例5。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:来那度胺组小鼠体重在给药后缓慢上升,其中来那度胺高剂量组小鼠回升趋势略优于阳性药组,中剂量组与阳性药相当,阳性药(尼达尼布) 组小鼠初期体重明显下降,给药后持续回升(如图9A所示);此外,来那度胺组小鼠的 肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常,来那度胺高剂量组小鼠 的肺组织羟脯氨酸含量与阳性药(尼达尼布)组相当,这说明来那度胺能够减轻博莱霉素 所诱导的胶原含量(如图9B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现来那度胺组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠,且来那度胺高剂量组的小鼠肺纤维化面积与阳性药(尼达尼布)组相当(如图9C和图9D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,来那度胺组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性显著增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力显著降低。且用力肺活量和呼气气 道阻力数据显示来那度胺中、高剂量组显著优于阳性药(尼达尼布)组小鼠,上述肺功能 检测结果均证明来那度胺可改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能。(如图9E-H所示)
实施例10:恩曲替尼减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼 布)组、恩曲替尼低剂量组、恩曲替尼中剂量组、恩曲替尼高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与恩曲替尼组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药组、恩曲替尼低剂量组、恩曲替尼中剂量组、恩曲替尼高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:恩曲替尼低 剂量组、恩曲替尼中剂量组、恩曲替尼高剂量组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天 灌胃给予小鼠20mg/kg/d(低剂量组)、40mg/kg/d(中剂量组)、60mg/kg/d(高剂量组) 恩曲替尼生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与恩曲替尼组小鼠用药相同体积的生 理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药组小鼠每天灌胃给予与恩曲替尼组小鼠用药相 同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例5。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:恩曲替尼组小鼠自给药后体重缓慢上升,而博莱霉素组小鼠体重下降至第9天后缓慢回升,阳性药组小鼠初期体重明显下降,给药后呈回升趋 势(如图10A所示);此外,恩曲替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素 组明显降低且趋于正常,且恩曲替尼高剂量组小鼠的肺组织羟脯氨酸含量与阳性药组相 当,这说明恩曲替尼能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量(如图10B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现恩曲替尼组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠,并与阳性药物组的水平相当(如图10C和图10D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,恩曲替尼组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性有所增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力有所降低。恩曲替尼高剂量组用力 肺活量、吸气气道阻力显著优于阳性药组,证明恩曲替尼可改善特发性肺纤维化小鼠的 肺功能(如图10E-H所示)。
实施例11:费曲替尼减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:同实施例1。
2、小鼠分组情况:分为6组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药组、费曲 替尼低剂量组、费曲替尼中剂量组、费曲替尼高剂量组,每组5只小鼠。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与费曲替尼组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药组、费曲替尼低剂量组、费曲替尼中剂量组、费曲替尼高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:费曲替尼低 剂量组、费曲替尼中剂量组、费曲替尼高剂量组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天 灌胃给予小鼠25mg/kg/d(低剂量组)、50mg/kg/d(中剂量组)、100mg/kg/d(高剂量组) 费曲替尼生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与费曲替尼组小鼠用药相同体积的生 理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药组小鼠每天灌胃给予与费曲替尼组小鼠用药相 同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。
4、检测方法:肺胶原含量检测、纤维化严重程度检测、肺功能检测的检测方法同实施例5。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:费曲替尼组小鼠自给药后体重缓慢上升,而博莱霉素组小鼠体重下降至第9天后才缓慢回升,阳性药组小鼠初期体重明显下降,给药后呈回升 趋势,且费曲替尼中剂量组小鼠体重回升趋势显著优于阳性药组(如图11A所示);此 外,费曲替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常, 药效与阳性药相当,说明费曲替尼能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量(如图11B所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现费曲替尼组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠,高剂量组与阳性药组相当(如图11C和图11D所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,费曲替尼组小鼠的用力肺活量和肺动态顺应性有所增加,吸气气道阻力和呼气气道阻力有所降低,随费曲替尼剂量增加效 果越好,高剂量组与阳性药组相当,证明费曲替尼可改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能。 (如图11E-H所示)
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然 可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替 换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的 精神和范围。
Claims (7)
1.化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用,其特征在于:所述化合物选自以下的一种或多种:巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化包括以下的一项或多项:(1)改善肺功能;(2)降低肺胶原含量;(3)减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述改善肺功能为选自以下的一种或多种:提高用力肺活量、提高肺动态顺应性、减小吸气气道阻力、减小呼气气道阻力。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述特发性肺纤维化由博莱霉素引起。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化的药物选自:片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化的药物的给药方式包括:口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化的药物中巴瑞替尼、杜伟利布、克拉夫定、法匹拉韦、来那度胺、恩曲替尼、费曲替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物的动物实验用量为3-100mg/kg/d,成人用量为0.3-10mg/kg/d。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170306050A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
US20170312282A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Tyrosine kinase inhibitor formulations for the treatment of mast cell-mediated inflammatory diseases and methods of use thereof |
CN109793740A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-24 | 南开大学 | 盐酸帕唑帕尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 |
US20200377874A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-12-03 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
CN112675175A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-04-20 | 天津济坤医药科技有限公司 | 布里格替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
CN112675179A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-04-20 | 天津济坤医药科技有限公司 | 艾维替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
CN112823007A (zh) * | 2018-10-17 | 2021-05-18 | 伊莱利利公司 | 用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 |
JP2021075470A (ja) * | 2019-11-06 | 2021-05-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 肺線維症の予防または治療のための医薬 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110117428A (ko) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | 부광약품 주식회사 | 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-베타-l-아라비노푸라노실)티민(클레부딘)모노포스페이트 또는 그의 소디움염을 포함하는 b형 간염치료제 |
SG185545A1 (en) * | 2010-05-18 | 2012-12-28 | Bukwang Pharm Co Ltd | Composition for treating chronic hepatitis b, containing clevudine and adefovir dipivoxil |
-
2021
- 2021-06-07 CN CN202310494574.8A patent/CN116327793B/zh active Active
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170306050A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
US20170312282A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Tyrosine kinase inhibitor formulations for the treatment of mast cell-mediated inflammatory diseases and methods of use thereof |
US20200377874A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-12-03 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
CN112823007A (zh) * | 2018-10-17 | 2021-05-18 | 伊莱利利公司 | 用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 |
CN109793740A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-24 | 南开大学 | 盐酸帕唑帕尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 |
JP2021075470A (ja) * | 2019-11-06 | 2021-05-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 肺線維症の予防または治療のための医薬 |
CN112675175A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-04-20 | 天津济坤医药科技有限公司 | 布里格替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
CN112675179A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-04-20 | 天津济坤医药科技有限公司 | 艾维替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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MIRIANA D"ALESSANDRO ET AL.: "Efficacy of baricitinib in treating rheumatoid arthritis: Modulatory effects on fibrotic and inflammatory biomarkers in a real-life setting", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 * |
MIRIANA D"ALESSANDRO ET AL.: "Efficacy of baricitinib in treating rheumatoid arthritis: Modulatory effects on fibrotic and inflammatory biomarkers in a real-life setting", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》, 6 July 2020 (2020-07-06), pages 1 - 5 * |
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