CN113816932B - 酮基泛内酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酮基泛内酯的合成方法，包括以下步骤：步骤1，将异丁醛和草酸氯单乙酯在醇钠的作用下发生羟醛缩合反应生成3，3‑二甲基‑2，4‑二氧代丁酸乙酯；步骤2，选用硼氢化物选择性还原3，3‑二甲基‑2，4‑二氧代丁酸乙酯中醛基，然后酸化，生成酮基泛内酯，本发明提供的合成方法不使用剧毒原料，操作安全性高，反应条件不苛刻，与现有的D,L‑泛解酸内酯工艺相比，酮基泛内酯能通过手性催化直接合成D‑泛解酸内酯，可以显著降低能耗、生产时间、降低成本、减少三废，成功地解决了现有D,L‑泛解酸内酯合成工艺长期存在的原料毒性强等问题，具有很好的工业实用性。

Description

酮基泛内酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种酮基泛内酯的合成方法。
背景技术
D-泛酸钙，俗称维生素B5，其化学名称D-(+)-N-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸钙，为稍有苦味的白色粉末，是一种重要的食品、饲料添加剂。制备D-泛酸钙的主要路线是以D,L-泛酸内酯经生物或化学拆分得到D-泛酸内酯，然后与β-氨基丙酸反应制得D-泛解酸，钙化制备D-泛酸钙，或者制备D,L-泛酸钙后拆分得到D-泛酸钙。目前，关于D,L-泛酸内酯的合成工艺主要有以下四种方法：
(一)美国专利4200582报道的异丁醛-甲醛-氰化氢合成路线，该路线反应步骤多，易发生其它副反应，重现性差。
Figure BDA0003303879060000011
(二)美国专利4200582报道的异丁醛-醛乙酸合成路线，该路线避免使用剧毒氢氰酸，但醛乙酸价格昂贵，生产成本高。
Figure BDA0003303879060000012
(三)美国专利4200582报道的异丁醛-氯仿合成路线，该路线的优点是不采用氢氰酸，且原料易得廉价，但是反应在强碱条件下醛基易发生歧化反应，收率低。
Figure BDA0003303879060000021
(四)美国专利4200582报道的异丁醛-草酰氯单乙酯合成路线，该路线脱离了剧毒氢氰，颇具吸引力，但氢化过程需要贵金属。
Figure BDA0003303879060000022
上述四种合成路线都产生一半无效体L-泛酸内酯，因此，研发绿色环保，成本低的D-泛酸内酯合成方法，对于D-泛酸钙的绿色工业化生产具有重要意义。而D-泛酸内酯关键在于酮基泛内酯原料的合成，因此，研发绿色环保、操作简便且成本低的酮基泛内酯合成方法，对于D-泛酸钙的绿色工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种绿色环保、操作安全简便且成本低的酮基泛内酯的合成方法。
本发明提供了一种酮基泛内酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，将异丁醛和草酸氯单乙酯在醇钠的作用下发生羟醛缩合反应生成3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯；
步骤2，选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基，然后酸化，生成酮基泛内酯。
合成路线的反应方程式如下：
Figure BDA0003303879060000031
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：醇钠与异丁醛的摩尔比为(1～2)：1；异丁醛与草酸氯单乙酯的摩尔比为(1～2)：1；步骤1中反应所用溶剂与异丁醛的质量比为(3～5)：1。
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：步骤1中，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为6小时～12小时。最优的，反应温度为-20℃～20℃，反应时间为8小时～10小时。
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：硼氢化物与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的摩尔比为(1.0～5.0)：1；
步骤2中反应所用溶剂与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的质量比为(2～4)：1；
步骤2中酸化步骤中，将反应液的PH调节到1～3。
最优的，硼氢化物与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的摩尔比为(1.5～3.0)：1
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基时，反应温度为-20℃～20℃，反应时间为4小时～6小时，
酸化时，将反应液的PH调节到1～3后，升温到35℃～45℃，搅拌反应1小时。
最优的，选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基时，反应温度为-10℃～0℃。
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：醇钠为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的一种或多种；
步骤1中反应所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或多种；
步骤2中反应所用溶剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或多种；
步骤2中酸化步骤中所用的试剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或多种；
硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种。
进一步，在本发明提供的酮基泛内酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：步骤1中，反应完成后，分离反应液中的产物3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的步骤为：减压回收步骤1中所用溶剂，用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和食盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯；
步骤2中，反应完成后，分离反应液中酮基泛内酯的步骤为：将反应液降温后用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和食盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压回收乙酸乙酯，最后用四氯化碳重结晶得到白色固体酮基泛内酯。
本发明提供了如下优点：
本发明所涉及的酮基泛内酯的合成方法绿色环保、操作安全简便且成本低。作为合成D-泛解酸内酯的原料，酮基泛内酯能通过手性催化直接合成D-泛解酸内酯，与现有的D,L-泛解酸内酯工艺相比可以显著降低能耗、生产时间、降低成本、减少三废，成功地解决了现有D,L-泛解酸内酯合成工艺长期存在的原料毒性强等问题，具有很好的工业实用性。
附图说明
图1是本发明中实施例一中产物的核磁共振氢谱图；
图2是本发明中实施例一中产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明的酮基泛内酯的合成方法作具体阐述。
<实施例一>
酮基泛内酯的合成方法包括以下步骤：
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌降温至0℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在0℃，滴完后继续搅拌6h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯150克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于450克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至0℃，然后，分批加入50克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯92克。
反应总收率为71.8％。
<实施例二>
酮基泛内酯的合成方法包括以下步骤：
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入136克乙醇钠、216克四氢呋喃，搅拌并将温度调整至20℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入68克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在20℃，滴完后继续搅拌8h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯71克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于284克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至-10℃，然后，分批加入30克硼氢化钠，完后继续搅拌5h，再用硫酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至35℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯40克。
反应总收率为62.5％。
<实施例三>
酮基泛内酯的合成方法包括以下步骤：
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入123克异丙醇钠、360克甲基四氢呋喃，搅拌并将温度加热至60℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入90克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在60℃，滴完后继续搅拌10h。反应完成后，减压回收甲基四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯56克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于112克聚乙二醇600中，反应溶液温度降至-5℃，然后，分批加入36克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用醋酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至45℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯33克。
反应总收率为39.1％。
<实施例四>
酮基泛内酯的合成方法包括以下步骤：
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌并将温度调整至-20℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在-20℃，滴完后继续搅拌12h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯145克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于450克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至-20℃，然后，分批加入45克硼氢化钾，完后继续搅拌6h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯79克。
反应总收率为61.7％。
<实施例五>
酮基泛内酯的合成方法包括以下步骤：
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌并将温度调整至-10℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在-10℃，滴完后继续搅拌9h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯147克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于450克聚乙二醇400中，反应溶液温度调整至20℃，然后，分批加入158克硼氢化钾，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯75克。
反应总收率为58.5％。
<实施例六>
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克二氧六环，搅拌降温至0℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在0℃左右，滴完后继续搅拌6h。减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯120克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于360克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至0℃，然后，分批加入40克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯72克。
反应总收率为56.2％。
<实施例七>
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌降温至0℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在0℃，滴完后继续搅拌6h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相再用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯150克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于450克聚乙二醇800中，反应溶液温度降至0℃，然后，分批加入50克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯85克。
反应总收率为66.3％。
<实施例八>
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入54克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌加热至40℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，水浴控制反应溶液温度在40℃，滴完后继续搅拌6h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯90克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于270克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至0℃，然后，分批加入30克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯55克。
反应总收率为42.9％。
<实施例九>
步骤1：3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备
在氮气氛围下，往1升四口瓶中加入80克甲醇钠、300克四氢呋喃，搅拌降温至0℃，再加入72克异丁醛，然后，再滴入136克草酰氯单乙酯，控制反应溶液温度在0℃左右，滴完后继续搅拌6h。反应完成后，减压回收四氢呋喃，经乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相再用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯140克，不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤2：酮基泛内酯制备
将步骤1中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙溶于420克聚乙二醇400中，反应溶液温度降至0℃，然后，分批加入47克硼氢化钠，完后继续搅拌4h，再用浓盐酸调节pH至2左右(误差在±1，即pH在1～3均可)，温度升至40℃搅拌1h。反应完成后，降温用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，再用四氯化碳重结晶得白色固体酮基泛内酯90克。
反应总收率为70.2％。
对实施例一至实施例九中产物进行核磁共振。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定。经检测，实施例一至实施例九中产物均为酮基泛内酯。
在本文本中仅提供实施例一中的NMR数据和谱图，实施例一中NMR谱图如图1、图2所示，实施例一中NMR数据如下所示：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.32(s,6H),4.46(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝22.17,41.86,160.49,198.11。
本发明所涉及的酮基泛内酯的合成方法并不限于具体实施例的范围。以上内容仅为本发明的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种酮基泛内酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将异丁醛和草酸氯单乙酯在醇钠的作用下发生羟醛缩合反应生成3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯；
步骤2，选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基，然后酸化，生成酮基泛内酯，其中，反应所用溶剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或多种，反应温度为-20℃～20℃，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种，硼氢化物与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的摩尔比为(1.0～5.0)：1。
2.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
醇钠与异丁醛的摩尔比为(1～2)：1；异丁醛与草酸氯单乙酯的摩尔比为(1～2)：1；步骤1中反应所用溶剂与异丁醛的质量比为(3～5)：1。
3.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
步骤1中，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为6小时～12小时。
4.根据权利要求3所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
步骤1中，反应温度为-20℃～20℃，反应时间为8小时～10小时。
5.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
步骤2中反应所用溶剂与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的质量比为(2～4)：1；
步骤2中酸化步骤中，将反应液的PH调节到1～3。
6.根据权利要求5所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
硼氢化物与步骤1中制备得到的3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的摩尔比为(1.5～3.0)：1。
7.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基时，反应时间为4小时～6小时，
酸化时，将反应液的PH调节到1～3后，升温到35℃～45℃，搅拌反应1小时。
8.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
选用硼氢化物选择性还原3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯中醛基时，反应温度为-10℃～0℃。
9.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
醇钠为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的一种或多种；
步骤1中反应所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或多种；
步骤2中酸化步骤中所用的试剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的酮基泛内酯的合成方法，其特征在于：
步骤1中，反应完成后，分离反应液中的产物3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的步骤为：减压回收步骤1中所用溶剂，用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和食盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压回收乙酸乙酯，得到无色油状物3，3-二甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯；
步骤2中，反应完成后，分离反应液中酮基泛内酯的步骤为：将反应液降温后用乙酸乙酯和水萃取洗涤，分离出的有机相用饱和食盐水洗涤，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压回收乙酸乙酯，最后用四氯化碳重结晶得到白色固体酮基泛内酯。
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