CN113813232B - 基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法、应用 - Google Patents

基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法和应用，所述纳米药物由脂质体自组装形成，其中，包括脂质体表面修饰的转铁蛋白(Transferrin，Tf)和磷脂双分子层之间疏水腔负载的疏水性药物去铁胺(Deferoxamine，DFO)。脂质体载体与负载的药物以亲疏水作用力形成非缀合的位置关系。本发明通过优化制备工艺，最终成功制备得到纳米药物，产物粒径适中可控。纳米颗粒表面转铁蛋白靶向肿瘤细胞表面过表达的转铁蛋白受体，纳米药物中DFO与肿瘤细胞内的三价铁离子络合，降低肿瘤细胞内铁离子含量，促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的进一步表达，增强纳米药物的自主靶向性。因此，该纳米药物有望提高对肿瘤细胞的特异靶向性。

Description

基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方 法、应用
技术领域
本发明属于靶向纳米材料技术领域，涉及一种基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法、应用。
背景技术
现阶段，肿瘤靶向治疗研究的重点主要集中在对肿瘤组织周围靶点的探索和验证。近年来，随着研究的深入，多种类型靶向位点被发现，可分为以下几类：
1)受体介导类，包括叶酸、转铁蛋白、表皮生长因子等天然受体。在肿瘤增殖、转移、血管增生等过程中，这些受体特异性表达上调，以便获取足够的营养物质。以此为靶向可以尽量避免纳米靶向药物在正常组织的积累。
2)多肽类，如RGD肽、K237肽等人工合成多肽。是针对肿瘤组织特定受体的某个结合域进行专门设计的，对特定位点有较强亲和力。
3)粘多糖类，包括肝磷脂(HeP)、透明质酸(HA)等糖类的受体，在肿瘤迁移过程中起到重要的作用。
4)抗体类，如单链抗体片段(ScFvs)、AMG 655等通过抗原抗体特异性结合进行靶向。
针对上述靶点对纳米材料进行表面修饰增强其靶向作用，可以基本实现纳米药物对特定肿瘤细胞的靶向，以实现抗肿瘤药物在肿瘤组织的大量积累，而降低对正常组织的毒性。同时，提高了纳米药物的入胞几率，提升治疗效果。
尽管，纳米载药***在近几十年的发展中有了长足的进步，但是各种靶向形式都受到肿瘤细胞表面靶点表达量有高低差异的影响，导致纳米药物在肿瘤组织内积累程度低仍然是当前纳米载药***最为棘手的问题。
因此如何设计一种更好地提高对肿瘤组织的特异靶向性的纳米药物来达到更好的肿瘤治疗效果是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法、应用。
为达到此发明目的，本发明的第一个目的是提供一种基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物，所述纳米药物由脂质体自组装形成，其中，包括脂质体磷脂双分子层内部亲水腔负载的亲水性去铁胺，表面用转铁蛋白进行修饰。
进一步地，本发明中，所述纳米药物以磷脂双分子层为载体，表面用转铁蛋白修饰，亲水性去铁胺包裹在双分子层内部的亲水腔。转铁蛋白用于特异性靶向转铁蛋白过表达的肿瘤细胞；去铁胺用于络合铁离子，降低肿瘤细胞内铁离子含量，促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的表达，进一步增强纳米药物的特异靶向性。因此，该纳米药物有望进一步提高对肿瘤细胞的特异靶向性。
优选地，所述纳米药物的平均粒径为100～200nm，选取100nm、120nm、140nm、150nm、170nm、190nm、200nm。
本发明所述纳米载体药物呈类球形，粒径分布均一。
所述纳米药物中去铁胺的载药率为4.6～5.7％，选取4.65％、4.84％、4.96％、5.33％、5.42％、5.66％、5.7％。
优选地，所述纳米药物中转铁蛋白的接枝率为10～25％。
本发明的第二个目的是提供一种制备前述纳米药物的方法，所述方法主要步骤为：脂质体旋蒸得到均匀分散的薄膜，而后脂质体薄膜在溶有亲水药物去铁胺的水溶液中水化，进一步与活化的转铁蛋白反应，即为所述纳米药物。
进一步地，在本发明中，所述纳米药物组装方法包括以下步骤：
用水分别将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、转铁蛋白溶解，加入到带盖西林瓶，搅拌均匀，使转铁蛋白充分活化；
分别用有机溶剂溶解二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基，加入圆底烧瓶中混合均匀，旋转蒸发仪旋蒸，确保有机溶剂完全混发。加入溶有去铁胺的水溶液，超声。用脂质体挤出器推挤，超滤三次后，与活化的转铁蛋白共同搅拌，再超滤三次后即得所述纳米药物。
优选地，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、去铁胺的浓度为10mg/mL；转铁蛋白的浓度为1mg/mL；
优选地，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、去铁胺混合的体积比例为11:1:4:11；
优选地，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、转铁蛋白混合的体积比例为10:1:1。
优选地，所述旋蒸温度为40℃～50℃，选取40℃、45℃、50℃。
优选地，所述旋蒸转速为50rpm，旋蒸时间为15～20min，选取15min、17min、20min。
优选地，所述超声温度为40℃～50℃，选取40℃、45℃、50℃。
优选地，所述超声时间为30～40min，选取30min、35min、40min。
优选地，所述搅拌速度为450rpm，搅拌时间为24h。
优选地，所述超滤离心管为100kDa。
本发明的第三个目的是提供前述纳米药物在调控肿瘤细胞表面转铁蛋白受体表达，自主增强纳米药物靶向性的应用。
优选地，所述肿瘤细胞为人源乳腺癌细胞株SK-BR-3、人源结直肠腺癌细胞株CACO-2、人源***细胞株Hela。
优选地，所述正常组织细胞为人源肾皮质近曲小管上皮细胞HK-2。
在肿瘤细胞特异靶向过程中，纳米药物表面修饰的转铁蛋白能够特异的靶向转铁蛋白受体表达的肿瘤细胞，同时纳米药物中的去铁胺与肿瘤细胞内的铁离子络合，降低肿瘤细胞内铁离子的含量，促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的表达，进一步提高纳米药物对肿瘤细胞的特异靶向性。因此，该纳米药物有望进一步提高对肿瘤细胞的特异靶向性。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过脂质体作为载体，以转铁蛋白为靶向介质，去铁胺作为螯合剂，在特异靶向到肿瘤细胞后，去铁胺用以降低肿瘤细胞内铁离子的含量，促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的表达，进一步提高纳米药物对肿瘤细胞的特异靶向性，具有明显提高纳米药物在肿瘤细胞内含量的应用前景。本发明能够更有效的促进纳米药物对肿瘤细胞的特异性靶向。
附图说明
图1为本发明提供的基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物的透射电子显微镜图片；
图2为本发明提供的基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物的粒径分布图；
图3为本发明提供的细胞表面转铁蛋白受体表达量的共聚焦显微镜图片；
图4为本发明提供的细胞表面转铁蛋白受体表达量的荧光强度统计图；
图5为本发明提供的细胞表面转铁蛋白受体表达量的Westren blot条带图和灰度统计图：a-HK-2；b-SK-BR-3；c-Hela；d-CACO-2。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图来对本发明作详细地说明。
实施例1
在本实施例中，所述纳米药物为脂质体旋蒸得到均匀分散的薄膜，而后脂质体薄膜在溶有疏水药物去铁胺的水溶液中水化自组装得到。
通过一下方法制备得到纳米药物，具体包括一下步骤：
分别用水配制1mg/mL的转铁蛋白溶液和10mg/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺溶液，在带盖西林瓶中按照10:1的体积比分别加入1mL转铁蛋白、0.1mL 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以450rpm的转速，常温磁力搅拌5min，加入0.1mL N-羟基琥珀酰亚胺以450rpm的转速，常温磁力搅拌30min得到活化的转铁蛋白。
分别用三氯甲烷配制10mg/mL的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基溶液，在圆底烧瓶中按照11:1:4的摩尔比分别加入0.88mL二棕榈酰磷脂酰胆碱、0.155mL胆固醇、0.275mL二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基混合均匀，用旋转蒸发仪在45℃(40℃、50℃)以50rpm的转速旋蒸17min(15min、20min)，使其逐渐蒸干，确保有机溶剂完全挥发。加入1mL含有10mg/mL去铁胺的水溶液，45℃(40℃、50℃)水浴超声35min(30min、40min)。再用脂质体挤出器在50℃下用200nm膜推挤21次，用超滤管洗三次，定容到1mL。加入到含有活化转铁蛋白的带盖西林瓶中，常温搅拌24h，用超滤管洗三次，定容到1mL，4℃保存，即得纳米药物DFO@Lipo-Tf。
实施例2
本实施例中采用生物透射电子显微镜和动态光散射仪对纳米药物进行尺寸形貌分析。透射电子显微镜样品制备方法如下：将制得的纳米药物稀释20倍，并超声2min进行分散处理，取7μL稀释后的纳米药物水溶液滴于TEM测试铜网上，室温静置，待溶剂完全挥发晾干后，将2％磷钨酸负染液12000rpm离心5min，取7μL上清液轻轻滴于载有纳米药物的铜网上负染1min，用滤纸侧面吸走负染液，晾干后用生物透射电镜观察，结果如图1所示，纳米药物呈现球状且分散性良好，尺寸在100～200nm之间。
动态光散射结果如图2所示，显示该纳米药物平均水合粒径约为120nm，粒径分布区间较窄。
实施例3
本实施例中采用共聚焦显微镜检测不同浓度纳米药物对一种正常组织细胞和三种表面转铁蛋白受体表达有明显差异的肿瘤细胞转铁蛋白受体表达的影响。包括肿瘤细胞为人源乳腺癌细胞株SK-BR-3、人源结直肠腺癌细胞株CACO-2、人源***细胞株Hela，正常组织细胞为人源肾皮质近曲小管上皮细胞HK-2。
将SK-BR-3、CACO-2、Hela和HK-2以5×104个细胞/孔的密度分别接种在4块八连皿中，每种细胞八个复孔，培养24h。向各孔中加入0.2mL用新鲜培养基稀释不同倍数DFO当量的纳米药物，如20μM、5μM、1μM，以无药物处理细胞作为对照组，每组两个复孔，培养24h，除去培养液，PBS洗2遍；
每孔加0.2mL 4％多聚甲醛固定液，4℃固定20min，PBS润洗2遍；
每孔加0.2mL 0.1％Triton X-100，常温通透20min，PBS润洗2遍；
每孔加0.2mL 2％牛血清白蛋白，常温封闭30min，PBS润洗2遍；
每孔加0.1mLPBS稀释的一抗，4℃孵育过夜，PBS润洗2遍；
每孔加0.2mLPBS稀释的二抗，室温避光孵育2h，PBS润洗2遍；
每孔加0.2mLPBS稀释的核染料，室温避光5min，PBS润洗2遍，共聚焦显微镜显影拍照。结果见图3。
如图3、4所示，随纳米药物浓度的提高，肿瘤细胞SK-BR-3、CACO-2、Hela表面转铁蛋白受体的荧光强度明显增加，而正常细胞HK-2表面转铁蛋白受体的荧光强度没有明显变化。说明该纳米药物可以明显促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的表达。
实施例4
本实施例中采用Westren Blots验证纳米药物对肿瘤表面转铁蛋白受体表达的影响。
将SK-BR-3、CACO-2、Hela和HK-2以2×105个细胞/孔的密度分别接种在4块六孔板中，培养24h，向各孔中加入2mL用新鲜培养基稀释不同倍数DFO当量的纳米药物，如80μM、20μM、5μM、1μM，以无药物处理细胞作为对照组，12h后，PBS洗三遍，用含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解液Ripa在冰上裂解细胞30min，裂解结束用刮刀刮下收集每组收集液超声粉碎30s，在4℃以13000rpm转速离心15min，取上清用Nanodrop进行蛋白定量后，稀释至相同浓度，加入上样缓冲液混匀，100℃煮沸5min，-20℃保存待用。再通过Western Blots实验，从左到右分别以对照组、1μM、5μM、20μM、80μM处理组蛋白的顺序上样，电泳、转膜后取出放于封闭盒中，加入5％牛奶置于摇床封闭1h，加入1：1000稀释好的一抗4℃过夜。用TBST溶液洗膜，5min/次，洗五次，加入1：5000TBST稀释的二抗，摇床摇1h，再用TBST洗五遍，按1：1混合化学发光液中的A、B液进行曝光。
图5为总蛋白量β-actin一定的条件下，不同处理组转铁蛋白受体表达水平的差异性，随DFO含量的提高转铁蛋白受体表达量明显提高，与对照组相比具有显著性差异。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例中的详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.基于肿瘤转铁蛋白调控的自增强靶向纳米药物，其特征在于，所述纳米药物由脂质体自组装形成，包括脂质体表面修饰的转铁蛋白和磷脂双分子层之间疏水腔负载的疏水性去铁胺；
所述纳米药物以磷脂双分子层为载体，表面用转铁蛋白修饰，疏水性去铁胺扦***双分子层间的疏水腔；
其中，转铁蛋白用于特异性靶向转铁蛋白过表达的肿瘤细胞；
去铁胺用于络合铁离子，降低肿瘤细胞内铁离子含量，促进肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的表达，进一步增强纳米药物的特异靶向性。
2.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物的平均粒径为100~200nm。
3.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中去铁胺的载药率为4.6~5.7%。
4.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中转铁蛋白的接枝率为40~45%。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，所属制备方法为：脂质体旋蒸得到均匀分散的薄膜，而后脂质体薄膜在溶有疏水药物去铁胺的水溶液中水化，经整粒、超滤后与活化的转铁蛋白在常温下搅拌，再超滤即为所述纳米药物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳米药物的组装方法包括以下步骤：
1）用水分别将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、转铁蛋白溶解，搅拌均匀，使转铁蛋白充分活化；
2）分别用有机溶剂溶解二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 -聚乙二醇-羧基，混合均匀，旋蒸，确保有机溶剂完全混发；
3）加入溶有去铁胺的水溶液，超声；
推挤脂质体，超滤管洗后，与活化的转铁蛋白共同搅拌，再超滤管洗后即得所述纳米药物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷；
所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 -聚乙二醇-羧基的浓度为10mg/mL；去铁胺、转铁蛋白的浓度为1mg/mL；
所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 -聚乙二醇-羧基、去铁胺混合的体积比例为11:1:4:11；
所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、转铁蛋白混合的体积比例为10:1:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述旋蒸温度为40℃~50℃；
所述旋蒸转速为50rpm，旋蒸时间为15~20min；
所述超声温度为40℃~50℃；
所述超声时间为30~40min；
所述搅拌速度为450rpm，搅拌时间为24h；
所述超滤离心管的100kDa。
9.根据权利要求1~4中任一项所述的纳米药物在制备调控肿瘤细胞表面转铁蛋白受体表达，自主增强纳米药物靶向性的药品中应用。
10.根据权利要求9的应用，所述肿瘤细胞为人源乳腺癌细胞株SK-BR-3、人源结直肠腺癌细胞株CACO-2、人源***细胞株Hela 。
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