CN113773245B - 一种水溶性双靶向近红外荧光探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性双靶向近红外荧光探针及其制备方法，属于近红外荧光探针领域。本发明的水溶性双靶向近红外荧光探针，以二苯乙烯为结构单元，修饰上具有拉电子能力的氰基，并在中心苯环两侧共轭链接具有推电子能力的吗啉基团，从而在荧光分子中形成A‑π‑D‑π‑A的结构，使分子具有明显的近红外荧光发射。本发明的近红外荧光探针，斯托克斯位移大、具有水溶性以及溶酶体和DNA双靶向性的特点，在生物成像和近红外荧光探针方面具有重要的应用前景。本发明的近红外荧光探针具有良好的水溶性，解决了绝大部分近红外分子疏水性的问题，可有效的保证探针在使用过程中的生物相容性及使用效果。

Description

一种水溶性双靶向近红外荧光探针及其制备方法
技术领域
本发明属于近红外荧光探针领域，尤其是一种水溶性双靶向近红外荧光探针及其制备方法。
背景技术
进入21世纪以后，癌症成为了威胁人类健康的主要疾病之一。如何有效地实现肿瘤的成像，对癌症的治疗非常关键。荧光成像技术是一种无创、无射线危害、高灵敏度、高选择性以及可实时成像的可视化检测技术，因此被广泛地应用在生物医学成像领域。相比较于发射范围在可见光区域的荧光分子，近红外荧光分子具有穿透深度深、背底噪声低、组织伤害小等优点，逐渐成为荧光成像领域的研究重点。
考虑到生物体系水相的环境，荧光探针的水溶性有利于实现其在生物体内的成像。若探针具有靶向细胞内亚结构的功能，将有利于实现更加精准的成像和治疗过程。设计合成具有近红外荧光成像的分子，是实现近红外荧光探针的基础。调研发现，目前绝大部分的近红外荧光分子都是在已有荧光分子的基础上加以修饰而实现的。中国发明专利CN106281306A公布了一种基于花菁素结构的近红外荧光分子，可实时可逆指示细胞内pH的变化；中国发明专利CN111778016A公布了一种基于BODIPY类荧光染料的近红外荧光分子，实现了光声成像、荧光成像和光热治疗、免疫治疗的协同效果；中国发明专利CN109438425A公布了一种基于罗丹明结构的近红外荧光分子，实现了一定的水溶性。而中国发明专利CN109970780A和CN112279832A则分别公布了一种基于四苯乙烯和三本氨的近红外荧光分子。以上近红外荧光分子都无法实现有效的水溶性，在靶向细胞内亚结构方面也存在不足。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种水溶性双靶向近红外荧光探针及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种水溶性双靶向近红外荧光探针，结构式为：
Figure GDA0003538654770000021
其中，R为助溶剂基团，X-为抗衡离子。
进一步的，所示抗衡离子X-为氯离子、溴离子、碘离子或三氟甲磺酸根离子。
进一步的，R为甲基或者
Figure GDA0003538654770000022
其中，n为1、2或3。
一种水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法：
将1,4-二溴-2,5-二甲基苯进行氧化，得到1,4-二溴-2,5-二醛基苯；
使1,4-二溴-2,5-二醛基苯与4-氰基吡啶盐酸盐进行反应，得到具有A-π-A结构的化合物2；
在化合物2中心苯环上引入吗啉基团，得到A-π-D-π-A结构的化合物3；
在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针。
进一步的，合成1,4-二溴-2,5-二醛基苯的具体操作为：
向含有11.4～11.8mmol的1,4-二溴-2,5-二甲苯、15～15.5mL的乙酸和30～31mL醋酸酐的悬浮液中加入11～11.4mL浓硫酸和45～46.5mmol的CrO3，将所得混合物在0℃搅拌8～9h后倒入冰水中并过滤，将沉淀物与15～15.5mL的水、15～15.5mL的乙醇和1.5～1.55mL的硫酸的混合液回流水解，之后通过二氯甲烷/正己烷进行重结晶，得到1,4-二溴-2,5-二醛基苯。
进一步的，合成化合物2的具体操作为：
将3.0～3.15mmol的1,4-二溴-2,5-二醛基苯和6.6～6.93mmol的2-(吡啶-4-基)乙腈盐酸盐溶解于20～21mL的乙醇和20～21mL二氯甲烷的混合溶液中，之后加入13.2～13.86mmol的三乙胺，在40℃下搅拌反应24～30h，得到初产物；
将初产物通过柱色谱得到化合物2。
进一步的，合成化合物3的具体操作为：
将1.0～1.05mmol的化合物2、10.0～10.5mmol的吗啉、0.2～0.21mmol的RuPhos、0.1～011mmol Pd的2(dba)3、3.0～3.15mmol的Cs2CO3和60～62mL甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于100～110℃加热48～50h，得到初产物；
将初产物通过柱色得到化合物3。
进一步的，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol的化合物3溶于二氯甲烷中，之后加入10.0～11.0mmol的碘甲烷并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
进一步的，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol的化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0～12.0mmol的2-碘乙醇并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
进一步的，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0～11.5mmol 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的水溶性双靶向近红外荧光探针，以二苯乙烯为结构单元，修饰上具有拉电子能力的氰基，并在中心苯环两侧共轭链接具有推电子能力的吗啉基团，从而在荧光分子中形成A-π-D-π-A的结构，使分子具有明显的近红外荧光发射。本发明的近红外荧光探针，斯托克斯位移大、具有水溶性以及溶酶体和DNA双靶向性的特点，在生物成像和近红外荧光探针方面具有重要的应用前景。本发明的近红外荧光探针具有良好的水溶性，解决了绝大部分近红外分子疏水性的问题，可有效的保证探针在使用过程中的生物相容性及使用效果。本发明的近红外荧光探针具有靶向溶酶体和DNA的效果，有利于实现对于细胞亚结构精准成像的效果，为实现精准治疗提供可能。本发明的近红外荧光探针在靶向溶酶体和DNA部位的聚集，有利于实现二苯乙烯聚集诱导荧光增强的效果，从而提升近红外荧光成像效果。
本发明的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，合成路线简单，合成步骤简单。
附图说明
图1为实施例1的化合物1的1H NMR核磁图；
图2为实施例1的化合物2的1H NMR核磁图；
图3为实施例1的化合物3的1H NMR核磁图；
图4为实施例1中近红外荧光探针的1H NMR核磁图；
图5为实施例1中近红外荧光探针的紫外可见光吸收和荧光光谱图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、***、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
二本乙烯是一种构建荧光分子的结构单元，在此结构中引入具有推、拉电子性质的官能团，可以构建出具有D-π-A结构的荧光分子，从而使其荧光发射红移至近红外区域。本发明通过结构设计，在氰基二本乙烯中引入具有良好水溶性的吗啉基团，吗啉基团作为电子供体，同时使荧光分子具有靶向溶酶体的性质。吡啶位引入的吡啶盐结构使荧光分子具有靶向DNA的性质，而引入的水溶性基团有利于进一步增强其水溶性。近红外荧光分子在细胞内溶酶体和DNA等部位的聚集，将有利于实现二苯乙烯聚集诱导荧光增强的效果，从而提升近红外荧光成像效果。本发明所构建的具有良好水溶性和靶向溶酶体和DNA特性的近红外荧光分子，对推进近红外荧光探针的应用，具有十分重要的意义。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
实施例1
一种水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，步骤如下：
1)1,4-二溴-2,5-二醛基苯的合成
向11.4mmol 1,4-二溴-2,5-二甲苯、15mL乙酸和30mL醋酸酐的悬浮液中缓慢滴加11mL浓硫酸并加入45mmol CrO3颗粒，将所得混合物在0℃搅拌8h后倒入冰水中并过滤，将得到的白色固体与15mL水、15mL乙醇和1.5mL硫酸的混合液过夜回流水解，然后通过二氯甲烷/正己烷重结晶，得到浅黄色固体产物1,4-二溴-2,5-二醛基苯,，合成路径如下式所示。
Figure GDA0003538654770000061
实施例1制备得到的1,4-二溴-2,5-二醛基苯，即化合物1的1H NMR核磁图如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3,295K)δ10.39(s,2H),8.19(s,2H)。
2)化合物2的合成
将3.0mmol 1,4-二溴-2,5-二醛基苯和6.6mmol 2-(吡啶-4-基)乙腈盐酸盐溶解于20mL乙醇和20mL二氯甲烷的混合溶液中，然后加入13.2mmol的三乙胺。在40℃下搅拌反应24h。将初产物通过柱色谱(正己烷/乙酸乙酯体积比为3:2～1:1)得到黄色固体化合物2，化合物2的合成路径如下式所示。
Figure GDA0003538654770000071
实施例1制备得到的化合物2的1H NMR核磁图如图2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3,295K)δ8.78(dd,J＝4.6,1.6Hz,4H),8.40(s,2H),7.96(s,2H),7.62(dd,J＝4.6,1.6Hz,4H)。
3)化合物3的合成
将1.0mmol化合物2、10.0mmol吗啉、0.2mmol RuPhos、0.1mmol Pd2(dba)3、3.0mmolCs2CO3和60mL除水的新鲜甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于100℃加热48h。将初产物通过柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷体积比为2:1～1:1)得到红色固体化合物3，化合物3的合成路径如下式所示。
Figure GDA0003538654770000072
制备得到的化合物3的1H NMR核磁图如图3所示，1H NMR(400MHz,CD2Cl2,295K)δ8.73(d,J＝5.2Hz,4H),8.24(s,2H),7.94(s,2H),7.65(d,J＝6.1Hz,4H),3.90-3.81(m,8H),3.06-2.98(m,8H)。
4)近红外荧光探针的合成
将1.0～1.1mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0～11.0mmol碘甲烷(1.42～1.56g，)并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到黑色固体近红外荧光探针，近红外荧光探针的合成路径如下式所示。
Figure GDA0003538654770000081
实施例1的近红外荧光探针的1H NMR核磁图如图4所示，1H NMR(400MHz,D2O,295K)δ8.77(d,J＝6.4Hz,4H),8.60(s,2H),8.26(d,J＝6.4Hz,4H),7.89(s,2H),4.33(s,6H),3.82(s,8H),3.00(s,8H)。
使用Lambd950吸收分光光度计测试近红外荧光探针4a的紫外-可见光谱。使用爱丁堡FLS920荧光分光光度计测试近红外荧光探针4a的荧光发射光谱。
参见图5，图5为实施例1中近红外荧光探针4a的紫外可见光吸收和荧光光谱图，从近红外荧光探针4a的荧光发射谱图结果可以看出，其发射波长达到735nm，处于近红外发射区域，可有效的用于近红外荧光成像。
实施例2
一种水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，步骤如下：
1)1,4-二溴-2,5-二醛基苯(1)的合成
向11.8mmol1,4-二溴-2,5-二甲苯、15.5mL乙酸和31mL醋酸酐的悬浮液中缓慢滴加11.4mL浓硫酸并加入46.5mmol CrO3颗粒。将所得混合物在0℃搅拌9h后倒入冰水中并过滤。将所得到的白色固体与15.5mL水、15.5mL乙醇和1.55mL硫酸的混合液过夜回流水解，然后通过二氯甲烷/正己烷重结晶，得到浅黄色固体产物1,4-二溴-2,5-二醛基苯。
Figure GDA0003538654770000091
2)化合物2的合成
将3.1mmol 1,4-二溴-2,5-二醛基苯和6.8mmol 2-(吡啶-4-基)乙腈盐酸盐溶解于20.5mL乙醇和20.5mL二氯甲烷的混合溶液中，然后加入13.5mmol三乙胺。在40℃下搅拌反应28h。将初产物通过柱色谱(正己烷/乙酸乙酯体积比为3:2～1:1)得到黄色固体化合物2。
Figure GDA0003538654770000092
3)化合物3的合成
将1.05mmol化合物2、10.5mmol吗啉、0.21mmol RuPhos、011mmol Pd2(dba)3、3.15mmol Cs2CO3和62mL除水的新鲜甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于110℃加热50h。将初产物通过柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷体积比为2:1～1:1)得到红色固体化合物3。
Figure GDA0003538654770000093
4)近红外荧光探针的合成
将1.0mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0mmol 2-碘乙醇并回流反应12h。过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到黑色固体近红外荧光探针。
Figure GDA0003538654770000101
实施例3
一种水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，步骤如下：
1)1,4-二溴-2,5-二醛基苯(1)的合成
向11.6mmol 1,4-二溴-2,5-二甲苯、15.2mL乙酸和30.5mL醋酸酐的悬浮液中缓慢滴加11.2mL浓硫酸和46mmol CrO3(4.5～4.65g，45～46.5mmol)颗粒。将所得混合物在0℃搅拌8.5h后倒入冰水中并过滤。将所得到的白色固体与15.2mL水、15.2mL乙醇和1.52mL硫酸的混合液过夜回流水解，然后通过二氯甲烷/正己烷重结晶，得到浅黄色固体产物1,4-二溴-2,5-二醛基苯。
Figure GDA0003538654770000102
2)化合物2的合成
将3.15mmol 1,4-二溴-2,5-二醛基苯6.93mmol 2-(吡啶-4-基)乙腈盐酸盐溶解于21mL乙醇和21mL二氯甲烷的混合溶液中，然后加入13.86mmol三乙胺。在40℃下搅拌反应30h。将初产物通过柱色谱(正己烷/乙酸乙酯体积比为3:2～1:1)得到黄色固体化合物2。
Figure GDA0003538654770000111
3)化合物3的合成
将1.02mmol化合物2、10.2mmol吗啉、0.21mmol RuPhos、011mmol Pd2(dba)3、3.12mmol Cs2CO3和61mL除水的新鲜甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于105℃加热49h。将初产物通过柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷体积比为2:1～1:1)得到红色固体化合物3。
Figure GDA0003538654770000112
4)近红外荧光探针的合成
将1.0mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0mmol 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并回流反应12h。过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到黑色固体近红外荧光探针。
Figure GDA0003538654770000113
实施例4
将1.05mmol化合物2、10.5mmol吗啉、0.21mmol RuPhos、0.11mmol Pd2(dba)3、3.15mmol Cs2CO3和62mL除水的新鲜甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于110℃加热50h。将初产物通过柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷体积比为2:1～1:1)得到红色固体化合物3。
实施例5
将1.1mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入12.0mmol 2-碘乙醇并回流反应16h。过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到黑色固体近红外荧光探针。
实施例6
将1.1mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入11.5mmol 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并回流反应16h。过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到黑色固体近红外荧光探针。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种水溶性双靶向近红外荧光探针，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0003538654760000011
其中，R为助溶剂基团，X-为抗衡离子；
所示抗衡离子X-为氯离子、溴离子、碘离子或三氟甲磺酸根离子；
R为甲基或者
Figure FDA0003538654760000012
其中，n为1、2或3。
2.一种水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于：
将1,4-二溴-2,5-二甲基苯进行氧化，得到1,4-二溴-2,5-二醛基苯；
使1,4-二溴-2,5-二醛基苯与4-氰基吡啶盐酸盐进行反应，得到具有A-π-A结构的化合物2；
在化合物2中心苯环上引入吗啉基团，得到A-π-D-π-A结构的化合物3；
在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针；
所述助溶剂基团为甲基或者
Figure FDA0003538654760000013
其中，n为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，合成1,4-二溴-2,5-二醛基苯的具体操作为：
向含有11.4～11.8mmol的1,4-二溴-2,5-二甲苯、15～15.5mL的乙酸和30～31mL醋酸酐的悬浮液中加入11～11.4mL浓硫酸和45～46.5mmol的CrO3，将所得混合物在0℃搅拌8～9h后倒入冰水中并过滤，将沉淀物与15～15.5mL的水、15～15.5mL的乙醇和1.5～1.55mL的硫酸的混合液回流水解，之后通过二氯甲烷/正己烷进行重结晶，得到1,4-二溴-2,5-二醛基苯。
4.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，合成化合物2的具体操作为：
将3.0～3.15mmol的1,4-二溴-2,5-二醛基苯和6.6～6.93mmol的2-(吡啶-4-基)乙腈盐酸盐溶解于20～21mL的乙醇和20～21mL二氯甲烷的混合溶液中，之后加入13.2～13.86mmol的三乙胺，在40℃下搅拌反应24～30h，得到初产物；
将初产物通过柱色谱得到化合物2。
5.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，合成化合物3的具体操作为：
将1.0～1.05mmol的化合物2、10.0～10.5mmol的吗啉、0.2～0.21mmol的RuPhos、0.1～011mmol Pd的2(dba)3、3.0～3.15mmol的Cs2CO3和60～62mL甲苯加入反应瓶中并在氩气气氛下于100～110℃加热48～50h，得到初产物；
将初产物通过柱色得到化合物3。
6.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol的化合物3溶于二氯甲烷中，之后加入10.0～11.0mmol的碘甲烷并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
7.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol的化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0～12.0mmol的2-碘乙醇并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
8.根据权利要求2所述的水溶性双靶向近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，在化合物3的吡啶位置引入助溶剂基团，得到水溶性的双靶向近红外荧光探针的具体操作为：
将1.0～1.1mmol化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入10.0～11.5mmol 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并回流反应12～16h，过滤得到初产物，利用二氯甲烷洗涤得到近红外荧光探针。
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