CN113754694B - 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法；在单一或混合溶剂中，在手性双环咪唑催化剂
Figure DDA0002522769830000011
的催化作用下，使无保护基核苷
Figure DDA0002522769830000012
与氯氨基磷酸酯
Figure DDA0002522769830000013
直接一步不对称合成为单一构型瑞德西韦
Figure DDA0002522769830000014
本发明反应条件温和、操作简便，省略上保护基和脱保护基步骤，反应效率较高，具有好的工业应用前景。

Description

一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法
技术领域
本发明属于化工技术领域的不对称催化合成技术领域，涉及一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法，尤其涉及一种利用手性双环咪唑催化剂在碱的作用下，直接一步不对称催化无保护基核苷制备单一构型瑞德西韦的方法。
背景技术
瑞德西韦，英文名：Remdesivir，分子式C27H35N6O8P，是一种在研的抗病毒药物。但是对目前流行的新冠肺炎病毒(COVID-19)有一定治疗效果，鉴于治疗新冠肺炎的紧迫性，瑞德西韦及其重要中间体的高效合成受到科研人员和各公司的重视。通过采用手性双环咪唑催化剂催化无保护基核苷直接一步制备单一构型瑞德西韦则具有很大的经济价值、社会价值和研究价值。
经过对现有技术的检索，目前有关瑞德西韦合成的文献报道很少，已报道的方法(Nature 2016,531,381；J.Med.Chem.2017,60,1648；WO2017184668；US20170071964)都是先将无保护基核苷(II)合成为含有保护基的核苷衍生物(II’)，再将磷酰氯(III)通过硝基苯酚取代和拆分得到手性磷酸酯中间体(III’),然后II’和III’反应生成含有保护基的瑞德西韦衍生物，最后进行脱保护，得到瑞德西韦。或者方法(US20160122374；CN103052631)，以非手性的方法，通过II和III反应得到消旋的瑞德西韦。该文献未给出具体收率，但类似物的反应收率仅为25％。因此，到目前为止，还没有不对称的方法来合成瑞德西韦的报道。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法。具体是利用手性双环咪唑催化剂在碱的作用下，直接一步不对称催化无保护基核苷制备单一构型瑞德西韦。
本发明的目的是通过以下方案实现的：
本发明提供一种不对称催化制备单一构型瑞德西韦的方法，在手性双环咪唑催化剂的催化作用下，使无保护基核苷与氯氨基磷酸酯直接一步不对称合成为单一构型瑞德西韦。
本发明中，通过手性咪唑类催化剂催化无保护基核苷和氯氨基磷酸酯合成瑞德西韦的反应方法，反应路线及其与其他文献记载的反应路线的对比如图1所示：图1中，结构式I表示手性双环咪唑催化剂，结构式II表示无保护基核苷，结构式III表示氯氨基磷酸酯，结构式IV表示瑞德西韦。
具体为，在惰性气体下，以无保护基核苷和氯氨基磷酸酯为原料，式Ⅰ所示的手性咪唑类催化剂
Figure BDA0002522769810000021
在溶剂中反应，得到式IV所示的瑞德西韦
Figure BDA0002522769810000022
所述无保护基核苷，单一异构体纯度为99wt％。分别在手性咪唑类化合物催化剂的催化下优势选择性地合成式IV所示的瑞德西韦，得到dr值在1:1～2.2:1。
本发明中，所述式IV所示的瑞德西韦产率最高可达63％，非对映异构体的比例(dr)最高可达2.2:1。
本发明中，所述手性双环咪唑催化剂(式Ⅰ所示的手性咪唑类催化剂)为选自如下式所示C1～C18中的任一手性双环咪唑：
Figure BDA0002522769810000023
本发明中，所述手性咪唑催化剂优选为C3～C6，C10～C15，更优选为C3，C4，C10，C14，C15，进一步优选为C3，C4，C15。
本发明中，所述不对称合成是在碱的作用下进行的。所述碱为有机碱或者无机碱。
作为本发明的一个实施方案，所述有机碱选自具有取代基的伯、仲、叔、季胺，咪唑以及吡啶类衍生物，所述取代基为包含1至15个碳的脂肪取代基或者芳香烃取代基。
作为本发明的一个实施方案，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
作为本发明的一个实施方案，所述有机碱为三乙胺、乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N-甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺、N,N'-二甲基-1,4-丁二胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二乙基吡啶、2，6-二异丙基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、哌啶、吡咯、2，5-二甲基吡咯和2，5-二叔丁基吡咯中的至少一种。
本发明中，所述不对称合成是在溶剂进行的。所述溶剂为极性溶剂、非极性溶剂和离子液体溶剂中的至少一种。
作为本发明的一个实施方案，所述非极性溶剂为甲苯、***、四氢呋喃中的一种或多种。
作为本发明的一个实施方案，所述极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、乙腈中的一种或多种。
作为本发明的一个实施方案，所述离子液体溶剂为咪唑鎓盐离子液体、铵盐离子液体、哌啶鎓盐离子液体、硫鎓盐离子液体、吗啉盐离子液体、季磷盐离子液体、吡咯烷鎓盐离子液体、吡啶鎓盐离子液体中的一种或多种。
本发明中，溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、DMF、DMS、铵盐离子液体、咪唑鎓盐离子液体、季磷盐离子液体中的一种或多种，更优选为甲苯、DMF、铵盐离子液体、咪唑鎓盐离子液体和季磷盐离子液体，进一步优选为DMF、咪唑鎓盐离子液体和季磷盐离子液体。
本发明中，所述手性双环咪唑催化剂与无保护基核苷的摩尔比为1:5～1000。优选为1:50～1000，更优选为1:50～400，特别优选为1:50～200。无保护基核苷、碱和氯氨基磷酸酯的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.2)。
本发明中，不对称催化反应是将无保护基核苷溶解于溶剂中进行的，所以在反应前，先将所述无保护基核苷溶解在所述溶剂中配成溶液，无保护基核苷溶液的浓度为5％～80％，优选10％～60％。
本发明中，不对称合成方法的反应温度为-30℃～180℃，优选为0～120℃，更优选的反应温度为25～80℃；反应时间为1～72小时，优选为5～60小时，进一步优选为5～36小时，更进一步优选为6～24小时，特别优选为10～24小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明运用手性催化剂，在工业上较成熟的不对称技术，成功地高收率、高对映选择性地获得瑞德西韦；
2、本发明采用设计合成的新型手性咪唑类化合物催化剂，合成路线简单，原料易得，降低了催化剂成本；
3、本发明采用手性咪唑类化合物催化剂进行催化合成瑞德西韦，直接得到优势富集的瑞德西韦，使产物的收率，从现有的几步手性收率44％或者消旋低收率提高到63％；dr值从1:1提高到2.2:1；
4、本发明合成方法原料易得，条件温和，操作简便，成本较低；产物易于分离，收率高，化学纯度和光学纯度高，易于工业化生产，具有好的工业应用前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明的反应路线示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种不对称催化无保护基核苷和氯氨基磷酸酯合成瑞德西韦的反应方法。在手性咪唑类催化剂的催化下和在碱的作用下，通过立体选择性合成瑞德西韦，实现瑞德西韦不对称合成的目的。该制备方法首次采用不对称催化的方法高效地制备了瑞德西韦，具有操作简单、高产率及好的对映选择性等优点。
下面将结合具体实施例对本发明做进一步详细描述。
以下实施例中，所采用的的18种(C1～C18)手性咪唑类化合物催化剂的结构式如下：
Figure BDA0002522769810000051
实施例1
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000052
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C1,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.2:1的瑞德西韦(217mg，36％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例2
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000053
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C2,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.5/1的瑞德西韦(253mg，42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例3
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000061
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C3,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为2.0/1的瑞德西韦(307mg，51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例4
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000062
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为2.2/1的瑞德西韦(379mg，63％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例5
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000071
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C5,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.9/1的瑞德西韦(301mg，50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例6
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000072
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C6,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(337mg，56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例7
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000073
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C7,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.5/1的瑞德西韦(204mg，34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例8
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000081
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C8,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.4/1的瑞德西韦(271mg，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例9
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000082
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C9,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.2/1的瑞德西韦(253mg，42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例10
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000091
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C10,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(343mg，57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例11
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000092
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C11,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.9/1的瑞德西韦(289mg，48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例12
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000093
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C12,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.7/1的瑞德西韦(319mg，53％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例13
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000101
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C13,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(295mg，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例14
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000102
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C14,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.9/1的瑞德西韦(331mg，55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例15
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000111
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C15,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为2.1/1的瑞德西韦(343mg，57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例16
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000112
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C16,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.4/1的瑞德西韦(295mg，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例17
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000113
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C17,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.5/1的瑞德西韦(307mg，51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例18
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000121
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C18,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应12小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(319mg，53％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例19
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000122
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入甲苯(5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应18小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1/1的瑞德西韦(48mg，8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例20
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000131
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入二氯甲烷(5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二甲基吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在-20℃下，搅拌反应36小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.1/1的瑞德西韦(42mg，7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例21
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000132
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，6-二叔丁基吡啶，1.5mol,1.5equiv)，溶液在100℃下，搅拌反应24小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(337mg，56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例22
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000133
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入二氯甲烷(2.5ml)和离子液体(1-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓四氟硼酸盐,2.5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(哌啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在40℃下，搅拌反应24小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.5/1的瑞德西韦(283mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例23
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000141
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(四丁基四氟硼酸膦,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(2，5-二甲基吡咯，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.7/1的瑞德西韦(319mg，53％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例24
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000142
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，再加入碱(碳酸氢钠，1.2mol,1.2equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(N-丁基吡啶四氟硼酸盐,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.3/1的瑞德西韦(72mg，12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例25
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000151
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(四丁基四氟硼酸膦,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(三乙胺，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.5/1的瑞德西韦(283mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例26
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000152
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.01mol,0.01equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(1-乙基-1-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(N,N'-二甲基-1,3-丙二胺，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.6/1的瑞德西韦(223mg，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31PNMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例27
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000153
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.005mol,0.005equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(四丁基四氟硼酸铵,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(N,N-二甲基乙二胺，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.8/1的瑞德西韦(181mg，30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例28
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000161
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.002mol,0.002equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入DMF(5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(N,N'-二甲基乙二胺，1.2mol,1.2equiv)，溶液在80℃下，搅拌反应6小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.9/1的瑞德西韦(181mg，30％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例29
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000162
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入乙醇(5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(N,N'-二甲基乙二胺，1.2mol,1.2equiv)，溶液在50℃下，搅拌反应60小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.0/1的瑞德西韦(90mg，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例30
在一个25mL双口反应瓶中，加入无保护基核苷(290mg,1mmol,1equiv)，
Figure BDA0002522769810000171
分子筛(300mg)，手性咪唑类催化剂(C4,0.1mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入离子液体(丁基三甲基铵双(三氟甲磺酰)亚胺,5ml)，滴加氯氨基磷酸酯(1.2mmol,1.2equiv)，再滴加碱(吡啶，1.2mol,1.2equiv)，溶液在130℃下，搅拌反应32小时，TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到非对映体过量值(dr)为1.4/1的瑞德西韦(108mg，18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.92-6.87(dd,J＝4.0，8.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.31-4.28(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.95-3.87(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.35-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ3.5。
实施例31：手性咪唑类催化剂C1的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.08mL,7.2mmol,3.0eq)并搅拌5分钟。之后加入乙酸酐(0.34mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C1(305mg,产率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.97(s,1H),5.99(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.11(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,150.5,134.0,115.2,66.6,42.4,34.3,20.5。
实施例32：手性咪唑类催化剂C2的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入溴化苄(0.43mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，纯乙酸乙酯为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C2(378mg,产率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),4.83(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),4.73(d,J＝11.6Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,115.0,71.1,70.8,43.1,35.3。
实施例33：手性咪唑类催化剂C3的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入二碳酸二叔丁酯(0.83mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C3(385.0mg,产率71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.08–2.99(m,1H),2.69–2.61(m,1H),1.50(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,150.8,134.9,115.4,82.9,69.3,42.9,34.9,27.8。
实施例34：手性咪唑类催化剂C4的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入金刚烷酰氯(497mg,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C4(392mg,产率57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.96(s,1H),5.96(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H),4.20–4.10(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.03–1.97(m,3H),1.92–1.86(m,6H),1.74–1.64(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.3,151.4,134.8,115.5,66.9,43.0,40.9,39.0,38.8,36.736.5,35.3,28.2,28.0。
实施例35：手性咪唑类催化剂C5的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2,6-二异丙基苯异氰酸酯(0.52mL,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C5(402mg,产率76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.17(s,1H),7.16(s,1H),6.98(s,1H),6.46(s,1H),5.94(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.22–3.09(m,3H),2.69–2.60(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.2,146.8,134.8,130.5,128.4,123.5,115.6,68.4,43.0,35.7,28.6,23.8,23.5。
实施例36：手性咪唑类催化剂C6的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸-2,4,6-三氯苯酯(538mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C6(229mg,产率41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.38(s,2H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),5.98(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.74–2.64(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,150.9,134.9,134.7,133.4,131.2,128.6,115.6,100.1,68.9,43.1,35.5。
实施例37：手性咪唑类催化剂C7的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸2-联苯酯(472mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C7(423mg,产率82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.41–7.30(m,4H),7.22–7.10(m,3H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),5.98(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.17–3.04(m,1H),2.68–2.57(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)152.8,151.0,138.0,135.0,134.7,130.4,129.4,129.3,128.6,128.1,123.6,115.7,68.3,43.1,35.3。
实施例38：手性咪唑类催化剂C8的制备
在一个干燥的反应瓶中加入双环咪唑C7(319mg,1.0mmol,1.0eq)和10mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(48mg,1.2mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入碘甲烷(62.3μL,1.0mmol,1.0eq)，于20℃反应12小时。然后用20mL水淬灭反应，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C8(185mg,产率55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.19(m,20H),7.17–7.12(m,1H),6.93–6.88(m,1H),5.93–5.80(m,2H),4.19–3.80(m,4H),3.08(s,3H),2.98–2.80(m,5H),2.46–2.36(m,1H),2.00–1.91(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.0,154.6,151.1,150.9,140.8,139.9,139.8,139.6,138.9,134.1,133.8,133.6,130.9,130.6,128.5,128.4,128.3,128.3,128.2,127.8,127.6,127.3,115.6,115.4,115.3,68.2,68.1,43.3,43.0,38.3,37.7,35.6,34.6,21.4。
实施例39：手性咪唑类催化剂C9的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入3-异丙基-二甲基苄基异氰酸酯(0.72mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C9(415mg,产率53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),5.82(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),5.38–5.25(m,2H),5.11–5.05(m,1H),4.17–4.07(m,1H),3.99–3.89(m,1H),3.08–2.95(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.15(s,3H),1.70(s,3H),1.66(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,151.4,146.7,143.5,141.3,134.7,128.3,124.1,124.0,122.0,115.4,112.6,67.4,55.4,42.9,35.4,29.5,28.9,22.0。
实施例40：手性咪唑类催化剂C10的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入二异丙基甲氨酰氯(415mg,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C9(161mg,产率27％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),5.96(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),4.09–3.95(m,2H),3.76(s,1H),3.12–3.03(m,1H),2.64–2.56(m,1H),1.19(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.8,151.9,134.7,115.3,67.6,46.6,45.7,43.0,35.7,21.5,20.6。
实施例41：手性咪唑类催化剂C11的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入1-哌啶酰氯(0.32mL,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C11(271mg,产率48％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.01–3.93(m,1H),3.47–3.32(m,4H),3.14–3.03(m,1H),2.65–2.55(m,1H),1.61–1.45(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.7,134.6,115.3,68.1,44.9,42.9,35.4,25.6,24.3。
实施例42：手性咪唑类催化剂C12的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入叔丁基异氰酸酯(0.41mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C12(460mg,产率85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),6.94(s,1H),5.88(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H),4.78(s,1H),4.19–4.09(m,1H),4.05–3.93(m,1H),3.14–3.00(m,1H),2.68–2.54(m,1H),1.32(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,151.7,134.9,115.5,67.2,50.7,43.1,35.5,29.0。
实施例43：手性咪唑类催化剂C13的制备
在一个干燥的反应瓶中加入双环咪唑C12(223mg,1.0mmol,1.0eq)和10mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(48mg,1.2mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入碘甲烷(62.3μL,1.0mmol,1.0eq)，于20℃反应12小时。然后用20mL水淬灭反应，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C13(193mg,产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.13–3.02(m,1H),2.88(s,3H),2.63–2.54(m,1H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.6,151.9,134.6,115.4,67.7,55.9,43.0,35.6,31.5,28.7。
实施例44：手性咪唑类催化剂C14的制备
在干燥的反应瓶A中加入三光气(474.8mg,1.6mmol,1.0eq)与10mL二氯甲烷。在滴液漏斗中加入叔辛胺(0.48mL,1.6mmol,1.0eq)与3mL二氯甲烷。在0℃下，将叔辛胺的二氯甲烷溶液缓慢滴加到三光气的二氯甲烷溶液中。10分钟后，在滴液漏斗中加入三乙胺(0.89mL,6.4mmol,4.0eq)和3mL二氯甲烷，并将其滴入上述反应液中。之后于20℃反应2小时。在另一个干燥的反应瓶B中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(193mg,4.8mmol,3.0eq)并搅拌30分钟。之后将反应瓶A中的溶液转移至反应瓶B中，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C14(164.8mg,产率43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.86(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H),4.75(s,1H),4.19–4.08(m,1H),4.03–3.92(m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.64–2.52(m,1H),1.79(d,J＝14.9Hz,1H),1.59(d,J＝14.9Hz,1H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),0.99(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,151.7,134.7,115.5,67.3,54.4,51.7,43.1,35.7,31.7,31.6,29.5,29.5。
实施例45：手性咪唑类催化剂C15的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸1-金刚烷酯(428mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，石油醚/乙酸乙酯体积比1/10为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C15(285mg,产率59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),5.86(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),4.72(s,1H),4.19–4.06(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.11–2.98(m,1H),2.66–2.53(m,1H),2.11–2.05(m,3H),1.95–1.90(m,6H),1.68–1.64(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,151.7,134.8,115.5,67.1,51.0,43.1,42.6,41.8,36.6,36.3,35.4,29.7,29.5。
实施例46：手性咪唑类催化剂C16的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2-(乙氧基羰基)苯基异氰酸酯(462mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C16(298mg,产率59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.21(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.07(d,J＝6.3Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),4.25–4.17(m,1H),4.06–3.98(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.74–2.66(m,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.0,152.7,141.4,134.5,130.8,121.7,118.9,115.5,115.0,67.8,61.3,43.0,35.1,14.2。
实施例47：手性咪唑类催化剂C17的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸异丙酯(0.18mL,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C17(158mg,产率47％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.95(s,1H),5.91(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),4.63(d,J＝7.3Hz,1H),4.18–4.10(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.89–3.78(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.66–2.56(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.5,134.8,115.4,67.5,43.2,42.9,35.3,23.0。
实施例48：手性咪唑类催化剂C18的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)、10mL二氯甲烷和2,6-二甲基吡啶(0.56mL,4.8mmol,3.0eq)并搅拌5分钟。之后在0℃下加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(0.74mL,3.2mmol,2.0eq)，并于20℃反应24小时。然后直接旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C18(287mg,产率75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝1.3Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(dd,J＝6.8,2.9Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.91–3.83(m,1H),2.90–2.79(m,1H),2.50–2.42(m,1H),0.92(s,9H),0.21(s,3H),0.13(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,134.0,114.6,66.3,42.8,38.3,25.9,18.4,-4.6,-4.8。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (3)

1.一种不对称催化制备单一构型瑞德西韦的方法，其特征在于，在手性双环咪唑催化剂的催化作用下，使无保护基核苷与氯氨基磷酸酯直接一步不对称合成为单一构型瑞德西韦；所述不对称合成是在有机碱的作用下进行的；所述不对称合成是在溶剂进行的；
所述无保护基核苷的结构式为：
Figure 230465DEST_PATH_IMAGE001
；
所述氯氨基磷酸酯的结构式为：
Figure 633765DEST_PATH_IMAGE002
；
所述手性双环咪唑催化剂为选自下式任一手性双环咪唑：
Figure 955025DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 178196DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 508683DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 766489DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 665175DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 500276DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 244241DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 481187DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 285195DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 607592DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 420827DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 515210DEST_PATH_IMAGE014
；
所述溶剂为咪唑鎓盐离子液体溶剂；
所述有机碱为2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、哌啶、2，5-二甲基吡咯、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺或N,N-二甲基乙二胺。
2.根据权利要求1所述的不对称催化制备单一构型瑞德西韦的方法，其特征在于，所述手性双环咪唑催化剂与无保护基核苷的摩尔比为1:5～1000。
3.根据权利要求1所述的不对称催化制备单一构型瑞德西韦的方法，其特征在于，所述不对称合成的反应温度为-30 ℃～180 ℃；反应时间为1～72小时。
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