CN113754565B - 一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法，尤其涉及一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体的方法，属于药物化学技术领域。本发明的方法在连续流微反应器中将化合物II发生TEMPO氧化制备得到化合物III，大大提高了传质效率，使得反应的选择性更好；并将化合物III的反应液直接流入含有乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和硫代硫酸钠的反应釜中，在反应的同时淬灭次氯酸钠，生产效率高，收率高，纯度高，适于工业化放大生产。

Description

一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法，尤其涉及一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
全球范围估计有2600万人患有心衰，心衰患病率随着年龄的增长而显著增加，18～34年龄段发病率为0.02～1‰，65以上年龄段发病率为6～10％。2014年，估计有450万中国人患有心力衰竭。
沙库巴曲缬沙坦钠，商品名Entresto，为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲（Sacubitril）和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦（Valsartan）的共晶体，通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶，增强利钠肽***的有益作用，起到排钠利尿、舒张血管和保护心脏等作用；同时通过缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的作用，起到舒张血管、改善水钠潴留和减轻心脏负担等作用。目前，沙库巴曲缬沙坦钠被列为HFrEF指导性治疗药物，其在2018年营收超10亿美元。
Figure 399117DEST_PATH_IMAGE001
化合物（IV）和化合物（I）是沙库巴曲的关键中间体，关于沙库巴曲中间体（IV）的制备方法，中国专利CN101516831B、CN105026374B、CN105168205A、CN106431993B等报道了常规釜式反应中以化合物（II）为原料，经TEMPO氧化、Witting反应制备得到中间体（IV）的方法：
Figure 294391DEST_PATH_IMAGE002
。
申请人经研究发现，TEMPO氧化为两相反应，当反应规模在克级至百克级时，由于反应瓶中反应体量小，搅拌杆转速快，有机相和水相混合相对充分，精准控制次氯酸钠的用量可以使反应停留在醛（化合物III）的阶段，避免产生酸副产物，并且反应生成的化合物（III）醛可以较快地投入下一步Witting反应，化合物（II）经2步反应制备得到中间体（IV）的收率可以达到70%左右，纯度97%左右。
但当反应规模上到公斤级、百公斤级甚至更高时，受常规反应釜搅拌桨的叶片形状大小、搅拌速度等因素的制约，反应体系中有机相和水相混合很难充分均匀，特别是当进行到反应中后期，反应体系内化合物（III）的浓度较原料化合物（II）要高，次氯酸钠进入反应体系中，更易与化合物（III）反应将醛氧化成酸副产物，导致原料反应不完，副产物含量高。而且，受工厂工业化生产衔接协调性的影响，化合物（III）需要较长的中转和存储时间，才能进入下一步Witting反应的投料环节，生产效率低，通常工业化生产时，化合物（II）经2步反应制备得到中间体（IV）的收率仅有50%左右，纯度50～60%左右。
因此，目前急需一种收率高、副产物少、纯度高且适于工业化放大生产的高效的沙库巴曲中间体的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是常规釜式反应在工业化放大制备沙库巴曲中间体时收率低、纯度低并且效率低的问题。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，如以下反应方程式所示：
Figure 985398DEST_PATH_IMAGE002
包含以下步骤：
（1）物料A溶液的制备：将化合物（II）和TEMPO溶解在有机溶剂中；
（2）物料B溶液的制备：将无机碱和溴化钠溶解在水中；
（3）物料C溶液：次氯酸钠水溶液；
（4）物料D溶液的制备：在反应釜中，加入水、有机溶剂、乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和硫代硫酸钠，搅拌降温待用；
（5）将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液注入微混合器中混合后，进入微反应器反应，微混合器温度为0～20 ℃；微反应器温度为0～30 ℃；
（6）将步骤（5）得到反应液直接流入步骤（4）中含有物料D溶液的反应釜中，搅拌反应，反应温度为0～25 ℃；
（7）将步骤（6）的反应液静置分层，有机相浓缩后得到沙库巴曲中间体（IV）。
其中，所述次氯酸钠水溶液的浓度为8～13%。
其中，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
其中，所述化合物（II）、TEMPO、溴化钠、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶0.05～0.5∶0.05～0.5∶0.95～1.20。
其中，所述的化合物（II）和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1.0∶0.85～2.0。
其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或者醋酸异丙酯。
其中，所述步骤（5）优选为物料A溶液和物料B溶液先在微混合器1中混合，再与物料C溶液在微混合器2中混合，然后进入微反应器反应。
其中，物料A溶液和物料B溶液在微混合器1中的停留时间为1～10 s；再与物料C溶液在微混合器2中的停留时间为1～10 s；进入微反应器反应后停留时间为10～30 s。
流量通过物料的摩尔比，依据物料溶液配置的浓度、微反应器容量和管路连接通道的直径等计算得到。
进一步的，所述步骤（7）中有机相浓缩后，还包括将得到的中间体（IV）通过乙醇/水重结晶，制备得到中间体（IV）精制品的步骤。
更进一步的，本发明还提供一种沙库巴曲中间体（I）的制备方法，所述步骤（7）中有机相浓缩后，得到的中间体（IV）通过乙醇/水重结晶，制备得到中间体（IV）精制品；中间体（IV）精制品再经过水解反应制备得到沙库巴曲中间体（I）：
Figure 774363DEST_PATH_IMAGE003
。
其中，所述的中间体（IV）精制品优选在碱性条件下水解，制备得到沙库巴曲中间体（I）。
其中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾。
本发明的有益效果：
1、本发明在微反应器中将化合物（II）经TEMPO氧化为化合物（III），大大提高了传质效率，使得反应的选择性更好，反应稳定，原料剩余和酸副产物较少，易精准控制；
2、含有化合物（III）的反应液自微反应器流出后直接流入含有乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和硫代硫酸钠的反应釜中，在Witting反应的同时淬灭次氯酸钠，生产效率高，减少了常规釜式反应中化合物（III）的中转和存储时间，反应收率高，纯度高，适于工业化放大生产。
附图说明
图1、连续流微反应器连接示意图：1-微混合器；2-微反应器，微反应器可根据实际情况由单组或多组微反应通道串联组成；3-常规反应釜。
图2、连续流微反应器反应装置图：T001-储罐；T002-储罐；T003-储罐；P001-恒流泵；P002-恒流泵；P003-恒流泵；V1-球阀；V2-球阀；V3-球阀；V4-单向阀；V5-单向阀；V6单向阀；V7-安全阀；H001-微换热器；H002-微换热器；H003-微换热器；M001-微混合器1；M002-微混合器2；R001-微反应通道1；R002-微反应通道2；R003-微反应通道3；R004-微反应通道4；P001-产品储罐。
图3、化合物IV的1H-NMR核磁谱图。
图4、化合物IV的高效液相色谱图。
图5、化合物I的1H-NMR核磁谱图。
具体实施方式
以下以4组微反应通道串联的连续流微反应器反应装置举例，完成本发明，但本发明不限于4组微反应通道串联的连续流微反应器，可根据实际情况需要，由单组或多组微反应通道串联组成。
连续流微反应***工艺路线具体如下：
（1）物料A溶液依次经储罐T001、恒流泵P001、球阀V1、单向阀V4和微换热器H001后，与微混合器1的其中一个进口相连；
（2）物料B溶液依次经储罐T002、恒流泵P002、球阀V2、单向阀V5和微换热器H002后，与微混合器1的另一个进口相连；
（3）微混合器1的出口与微混合器2的其中一个进口相连；
（4）物料C溶液经储罐T003、恒流泵P003、球阀V3、单向阀V6 和微换热器H003后，经安全阀V7，与微混合器2的另一个进口相连；
（5）混合后的物料A、B、C 溶液经两个微换热器后依次进入四个微反应通道（R001～R004），接入产品储罐P001，最后与物料D溶液反应；每个设备上根据实际工艺情况配有相应的温度压力探头等。
实施例1
Figure 407469DEST_PATH_IMAGE002
（1）物料A溶液的制备：将化合物II(100 Kg, 305.42 mol, 1.0 eq.)和TEMPO(9.54 Kg, 61.06 mol, 0.20 eq.)溶解在二氯甲烷(680 Kg)中；
（2）物料B溶液的制备：将碳酸氢钠(38.48 Kg, 458.12 mol, 1.5 eq.)和溴化钠(1.88 Kg, 18.27 mol, 0.06 eq.)溶解在水(600 Kg)中；
（3）物料C溶液：次氯酸钠水溶液，经测定含量为：9.6 %；
（4）物料D溶液的制备：在反应釜中，加入水(200 Kg)、二氯甲烷(132.5 Kg)、乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(110 Kg, 305.42 mol, 1.0 eq.)和硫代硫酸钠(15.16 Kg, 61.08mol, 0.2 eq.)，搅拌降温至0～5 ℃待用；
（5）将物料A溶液和物料B溶液先在微混合器1中混合，停留时间为4～6 s，再与物料C溶液在微混合器2中混合，停留时间为3～5 s，然后进入微反应器反应，停留时间为20～25 s，微混合器温度为0～20 ℃；微反应器温度为0～30 ℃；
（6）将步骤（5）得到反应液直接流入步骤（4）中含有物料D溶液的反应釜中，搅拌反应，反应温度为0～10 ℃；
（7）将步骤（6）的反应液静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩后得到沙库巴曲中间体（IV）；
（8）精制：将步骤（7）中得到的沙库巴曲中间体（IV）加热溶解在乙醇中，体系呈现淡黄色澄清状态，维持温度在68～73℃向体系中滴加水，有固体析出，关闭加热，梯度降温，离心，得湿品138 Kg，干燥后得中间体（IV）精制品98.92 Kg，收率：79.08%，纯度：99.8998%。
实施例2
Figure 304887DEST_PATH_IMAGE002
（1）物料A溶液的制备：将化合物II(100 Kg, 305.42 mol, 1.0 eq.)和TEMPO(2.39 Kg, 15.27 mol, 0.05 eq.)溶解在二氯甲烷(680 Kg)中；
（2）物料B溶液的制备：将碳酸钠(32.36 Kg, 305.37 mol, 1.0 eq.)和溴化钠(1.57 Kg, 15.225 mol, 0.05 eq.)溶解在水(600 Kg)中；
（3）物料C溶液：次氯酸钠水溶液，经测定含量为：8.3 %；
（4）物料D溶液的制备：在反应釜中，加入水(200 Kg)、二氯甲烷(132.5 Kg)、乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(94 Kg, 259.61 mol, 0.85 eq.)和硫代硫酸钠(15.16 Kg, 61.08mol, 0.2 eq.)，搅拌降温至0～5 ℃待用；
（5）将物料A溶液和物料B溶液先在微混合器1中混合，停留时间为3～5 s，再与物料C溶液在微混合器2中混合，停留时间为2～6 s，然后进入微反应器反应，停留时间为28～30 s，微混合器温度为0～20 ℃；微反应器温度为0～30 ℃；
（6）将步骤（5）得到反应液直接流入步骤（4）中含有物料D溶液的反应釜中，搅拌反应，反应温度为0～10 ℃；
（7）将步骤（6）的反应液静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并浓缩后得到沙库巴曲中间体（IV）；
（8）精制：将步骤（7）中得到的沙库巴曲中间体（IV）加热溶解在乙醇中，体系呈现淡黄色澄清状态，维持温度在68～73℃向体系中滴加水，有固体析出，关闭加热，梯度降温，离心，得湿品140 Kg，干燥后得中间体（IV）精制品96.46 Kg，收率：77.17%，纯度：99.2081%。
实施例3
Figure 845590DEST_PATH_IMAGE002
（1）物料A溶液的制备：将化合物II(100 Kg, 305.42 mol, 1.0 eq.)和TEMPO(23.85 Kg, 152.65 mol, 0.5 eq.)溶解在醋酸异丙酯(700 Kg)中；
（2）物料B溶液的制备：将碳酸氢钠(30.79 Kg, 366.50 mol, 1.2 eq.)、碳酸钠(9.71 Kg, 91.61 mol, 0.3 eq.)和溴化钠(15.67 Kg, 152.27 mol, 0.5 eq.)溶解在水(800 Kg)中；
（3）物料C溶液：次氯酸钠水溶液，经测定含量为8.3%；
（4）物料D溶液的制备：在反应釜中，加入水(300 Kg)、醋酸异丙酯(135 Kg)、乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(221.37 Kg, 610.83 mol, 2.0 eq.)和硫代硫酸钠(15.16 Kg,61.08 mol, 0.2 eq.)，搅拌降温至0～5 ℃待用；
（5）将物料A溶液和物料B溶液先在微混合器1中混合，停留时间为1～5 s，再与物料C溶液在微混合器2中混合，停留时间为1～5 s，然后进入微反应器反应，停留时间为10～15 s，微混合器温度为0～20 ℃；微反应器温度为0～30 ℃；
（6）将步骤（5）得到反应液直接流入步骤（4）中含有物料D溶液的反应釜中，搅拌反应，反应温度为0～10 ℃；
（7）将步骤（6）的反应液静置分层，水相用醋酸异丙酯萃取，有机相合并浓缩后得到沙库巴曲中间体（IV）；
（8）精制：将步骤（7）中得到的沙库巴曲中间体（IV）加热溶解在乙醇中，体系呈现淡黄色澄清状态，维持温度在68～73℃向体系中滴加水，有固体析出，关闭加热，梯度降温，离心，得湿品141.06 Kg，干燥后得中间体（IV）精制品108.24 Kg，收率：90.12%，纯度：99.94%。
实施例4：常规釜式反应
Figure 692323DEST_PATH_IMAGE002
中间体（III）的制备：
向2000 L反应釜中依次加入水(1050.0 Kg)、碳酸氢钠(60.8 Kg)、碳酸钠(18.1Kg)、TEMPO(0.7 Kg)和溴化钠(5 Kg)，开启搅拌，无明显放热，再加入二氯甲烷(700 Kg)，开启搅拌，加入化合物（II）(100.0 Kg)，无明显放热，搅拌半小时，体系呈黄色乳浊液；调整反应釜内温至0±5 ℃，缓慢滴加有效氯含量为10%的次氯酸钠水溶液(224.65 Kg)，控制内温在0±5 ℃，滴加过程中反应液颜色明显加深，且有少量放热；监测反应完毕后向反应釜中分批加入硫代硫酸钠五水合物(15.2 Kg)，控制内温在3±8 ℃，无明显放热，体系呈黄色乳浊液，搅拌半小时后，停止搅拌，反应液为粉红色或粉黄色乳浊液，直接用于下一步。
中间体（IV）的制备：
将中间体（III）的反应液降温至5 ℃左右，再向反应釜中分批加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(121.8 Kg)，控制内温在5±5 ℃，加料完毕后体系呈黄色乳浊液，保温反应至反应完毕，静置1 h，分层分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压脱溶得到浅棕色至类白色油状液体或固体，用乙醇/水重结晶后定量干燥得淡黄色或类白色固体滤饼为中间体（IV）共65.66 Kg，收率：52.5%。
实施例5
Figure 178887DEST_PATH_IMAGE003
向反应釜中加入乙醇（355.8 Kg），开启搅拌后，依次加入中间体（IV）（150.1 Kg湿重）、水（450.3 Kg）和单水合氢氧化锂（30.8 Kg），反应釜升温至70 ℃，保温反应至反应完成；向反应釜中加活性炭（15.0 Kg）保温70 ℃搅拌2 h，再将釜内温降至25 ℃，反应液抽滤除去活性炭，滤液中缓慢滴加盐酸，体系搅拌，离心，用乙醇-水溶液漂洗，得类白色至白色固体滤饼，烘干即得沙库必曲中间体（I），收率85%～95%。

Claims (6)

1.一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，
Figure 504660DEST_PATH_IMAGE001
，
其特征在于：
（1）物料A溶液的制备：将化合物（II）和TEMPO溶解在有机溶剂中；
（2）物料B溶液的制备：将无机碱和溴化钠溶解在水中；
（3）物料C溶液：次氯酸钠水溶液；
（4）物料D溶液的制备：在反应釜中，加入水、有机溶剂、乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和硫代硫酸钠，搅拌降温待用；
（5）将物料A溶液和物料B溶液先在微混合器1中混合，停留时间为1～10 s；再与物料C溶液在微混合器2中混合，停留时间为1～10 s；进入微反应器反应，停留时间为10～30 s；微混合器温度为0～20 ℃；微反应器温度为0～30 ℃；
（6）将步骤（5）得到反应液直接流入步骤（4）中含有物料D溶液的反应釜中，搅拌反应，反应温度为0～25 ℃；
（7）将步骤（6）的反应液静置分层，有机相浓缩后得到沙库巴曲中间体（IV）；
（8）将步骤（7）得到的中间体（IV）通过乙醇/水重结晶，得到中间体（IV）精制品；
其中，化合物（II）、TEMPO、溴化钠、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶0.5∶0.5∶0.95～1.20；
化合物（II）和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1.0∶2.0。
2.根据权利要求1所述的连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，其特征在于：所述次氯酸钠水溶液的浓度为8～13%；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷或者醋酸异丙酯。
4.根据权利要求1～3任一项所述的连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，其特征在于：还包括将中间体（IV）精制品，经过水解反应制备得到沙库巴曲中间体（I）的过程，
Figure 365168DEST_PATH_IMAGE002
。
5.根据权利要求4所述的连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，其特征在于：所述中间体（IV）精制品在碱性条件下水解，制备得到沙库巴曲中间体（I）。
6.根据权利要求5所述的连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体（IV）的方法，其特征在于：所用的碱选自氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾。
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