CN113747872A - 用于活性剂递送的口腔护理组合物 - Google Patents

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CN113747872A CN202080031232.7A CN202080031232A CN113747872A CN 113747872 A CN113747872 A CN 113747872A CN 202080031232 A CN202080031232 A CN 202080031232A CN 113747872 A CN113747872 A CN 113747872A
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Abstract

本发明公开了具有水相、疏水相、活性剂和乳化剂的口腔护理组合物；具有水相、疏水相、活性剂和乳化剂的高内相乳液；具有水相、疏水相、活性剂和乳化剂的口腔护理组合物；使用所公开的组合物递送活性剂的方法。

Description

用于活性剂递送的口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及用于递送活性剂诸如漂白剂的口腔护理组合物。本发明还涉及用于递送活性剂诸如漂白剂的亲水相(例如，水包油)乳液组合物中的疏水相。本发明还涉及用于递送活性剂诸如漂白剂的高内相和/或堵塞水包油乳液。
背景技术
牙齿可能会由于暴露于咖啡、酒、可乐或其他饮料和食物而通过污渍的沉积而变色。因此，消费者期望美白牙齿的方法和组合物。包含活性剂诸如过氧化物化合物的组合物可有效美白牙齿。例如，采用10％过氧化脲(等同于3.3重量％过氧化氢)的夜间活髓牙漂白技术已用于美白牙齿。然而，高浓度过氧化脲的使用仍需要长期的治疗方案，诸如过夜佩戴，并且会产生不期望的副作用，诸如牙齿敏感性和软组织刺激。此后，已开发出许多美白程序，但是利用较高浓度的过氧化物化合物诸如大于3.3重量％的过氧化氢能产生较快的美白速度，但会导致更频繁和更严重的牙齿敏感性。
通过使用羧聚乙烯化合物诸如
Figure BDA0003319089500000011
基于过氧化氢的高粘度凝胶组合物的引入改善了过氧化氢在漂白牙托内的保留，并提高了过氧化氢对牙齿表面的粘附性。遗憾的是，包含羧聚乙烯化合物的凝胶组合物使牙齿表面脱水并且与过氧化氢相互作用，这导致美白过程净减慢，并且导致牙齿敏感性的发生和严重程度增加。
减轻牙齿表面脱水的一种策略是在疏水相乳液中使用亲水相(悬浮在连续疏水介质诸如油中的不连续含水液滴)。水相液滴包含高浓度的过氧化氢，诸如35％，其对应于在整个乳液组合物中的较低总浓度的过氧化氢。这些疏水性包亲水性乳液允许过氧化氢迅速迁移到亲水性牙齿表面以产生高性能美白，而副作用最小。由于就整个乳液而言，过氧化物组合物低于包含35％过氧化氢的对应单相组合物，因此牙齿敏感性和齿龈刺激显著降低或消除。换句话讲，疏水性乳液中的水相导致靶向过氧化物递送。然而，疏水性包亲水性乳液的性能受到最靠近牙齿表面的含水液滴的美白可能性的限制。
因此，需要一种可有效美白牙齿而没有通常与高浓度过氧化物化合物相关联的不利副作用的组合物。
发明内容
本文公开了水包油乳液，该水包油乳液包含(a)按组合物的重量计约1％至约20％的至少部分地连续的水相；(b)按组合物的重量计约80％至约99％的不连续疏水相；(c)口腔护理活性剂；和(d)乳化剂，其中所述乳化剂具有约11至约60的亲水-亲脂平衡。
本文公开了水包油乳液，该水包油乳液包含(a)至少部分地连续的水相；(b)不连续的疏水相；(c)口腔护理活性剂；和(d)乳化剂，其中所述乳化剂具有约11至约60的亲水-亲脂平衡。
本文公开了口腔护理组合物诸如水包油乳液，该口腔护理组合物优选包含高内相乳液，甚至更优选包含堵塞乳液，该口腔护理组合物包含(a)按所述组合物的体积计约0.01％至约20％的至少部分地连续的水相；(b)按组合物的体积计约80％至约99％的不连续疏水相；(c)任选的乳化剂；以及(d)按组合物的重量计约0.01％至约10％的口腔护理活性剂。
本文公开了口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按所述组合物的重量计约1％至约20％的至少部分地连续的水相，其中水相具有第一初始粘度；(b)按所述组合物的重量计约80％至约99％的不连续疏水相，其中疏水相具有第二初始粘度；(c)任选的乳化剂；和(d)按所述组合物的重量计约0.01％至约1％的口腔护理活性剂，其中该组合物具有大于第一初始粘度和/或第二初始粘度的最终粘度。
本文公开了口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按所述组合物的重量计约1％至约20％的至少部分地连续的水相，其中水相具有第一初始屈服应力；(b)按所述组合物的重量计约80％至约99％的不连续疏水相，其中疏水相具有第二初始屈服应力；(c)乳化剂；和(d)按所述组合物的重量计约0.01％至约1％的口腔护理活性剂，其中该组合物具有大于第一初始屈服应力和/或第二初始屈服应力的最终屈服应力。
本文公开了口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按组合物的重量计约1％至约20％的至少部分地连续的水相；(b)按组合物的重量计约80％至约99％的不连续疏水相；(c)乳化剂；和(d)按组合物的重量计约1％至约10％的口腔护理活性剂，其中组合物在23℃下对宏观分离稳定至少48小时。
本文还公开了使用如本文所述的口腔护理组合物的方法，诸如用于将口腔护理活性物质施用到牙齿表面。
附图说明
图1A示出了实施例I-A的稳定的堵塞水包油乳液(84％疏水相)。
图1B示出了实施例I-B的稳定的堵塞水包油乳液(90.4％疏水相)。
图1C示出了实施例I-C的稳定的堵塞水包油乳液(94％疏水相)。
图1D示出了实施例I-D的稳定的堵塞水包油乳液(96.5％疏水相)。
图1E示出了实施例I-E的稳定的堵塞水包油乳液(97.5％疏水相)。
图2示出了比较例1的宏观分离(74％疏水相)。
图3A示出了实施例I-A的稳定的堵塞水包油乳液(84％)的显微镜图像。
图3B示出了实施例I-B的稳定的堵塞水包油乳液(90.4％)的显微图像。
图3C示出了实施例I-C的稳定的堵塞水包油乳液(94％)的显微图像。
图3D示出了实施例I-D的稳定的堵塞水包油乳液(96.5％)的显微图像。
图3E示出了实施例I-E的稳定的堵塞水包油乳液(97.5％)的显微图像。
图4A示出了比较例II的宏观分离(3.43％Tween 60)。
图4B示出了实施例I-F的稳定的堵塞水包油乳液(3.43％Tween20)。
图5示出了比较例III的宏观分离(3.43％Tween 40)。
图6A示出了比较例IV的宏观分离，其中疏水相在单次添加中添加。
图6B示出了实施例I-F的稳定的堵塞水包油乳液，其中疏水相在每次添加后一边堵塞一边相继添加。
图7示出了当从管分配时作为内聚半固体珠的实施例II。
图8A示出了比较例V的宏观分离(Span 20作为乳化剂)。
图8B示出了实施例III的稳定的堵塞水包油乳液(Tween 20作为乳化剂)。
图9A示出了作为油包水乳液的比较例VI的显微图像，其中离散的水相液滴分散于疏水相中。
图9B示出了作为堵塞水包油乳液的实施例I-B，其具有分散于水相中的油区域。
图10A示出了作为油包水乳液的比较例VII的显微图像，其中离散的水相液滴分散于疏水相中。
图10B示出了作为堵塞水包油乳液的实施例I-B，其具有分散于水相中的油区域。
图11示出了在40℃下保持90天后的作为堵塞水包油乳液的实施例I-B。
图12A示出了在用递送到牙托上的实施例I-B与电磁辐射的组合进行单次处理之后，相对于基线(左)的平均黄度减小。
图12B示出了在用递送到牙托上的实施例I-B与电磁辐射的组合进行单次处理之后，相对于基线(左)的最高黄度减小。
图13示出了1)用于显微镜载片的保持器，2)9个显微镜载片，3)将载片固定到保持器的胶带，以及4)施用于载片之一的多相口腔护理组合物或疏水相的小珠的样品草图。
图14示出了2批实施例I-B的3个小珠，以及本文指定的载片流动方法的验证组合物的3个小珠(在其以45度倾斜60秒之后)。该图像示出，对于实施例I-B，小珠几乎没有沿着载片向下流动，但是对于本文指定的载片流动方法的验证组合物，小珠一直流到载片的底部。
图15示出了可用于加载本发明的多相组合物以在显微镜下观察的模板和盖片。
图16A示出了在将次要水相添加到主要疏水相中的情况下制备的比较例VIII在一小时内的宏观分离。
图16B示出了实施例I-B的稳定的堵塞水包油乳液，其中将主疏水相添加到次要水相中。
具体实施方式
本发明涉及用于将口腔护理活性剂诸如漂白剂递送到口腔的亲水相包疏水相乳液。此外，本发明涉及用于将口腔护理活性剂诸如漂白剂递送到口腔的高内相乳液，优选堵塞乳液。
本发明还改善了多相组合物诸如疏水相包亲水相乳液(即油包水乳液)的美白性能。本发明相对于单相组合物保持了改善的耐受性，同时提高了口腔护理活性剂的递送效率。
在油包水乳液中，包含活性剂的水相的离散区域或小液滴分散于连续疏水相诸如油中。不受理论的束缚，油包水乳液体系的美白性能可受到来自不连续相内的多少含水液滴可到达牙齿表面的限制。仅转换成其中离散的疏水相液滴分散在包含口腔护理活性剂诸如漂白剂的整个主要连续水相中的水包油乳液可由于口腔护理活性剂或美白剂诸如过氧化物化合物的高总浓度而导致严重的牙齿敏感性和齿龈刺激。
令人惊讶的是，水包油乳液体系可以一定方式结构化，使得水相变成疏水相的不同区域之间的薄连续相(称为堵塞水包油乳液)。在堵塞水包油乳液的某些方面，亲水相或水相为次要组分，并且疏水相尽管为不连续相，但为主要组分。微观上，连续水相的各区域呈现为围绕离散疏水性区域的薄连续相。
重要的是，堵塞水包油乳液相对于油包水乳液具有若干优点。例如，油包水乳液具有在疏水相中的不连续的液滴水相。在油包水乳液中，仅迁移到牙齿表面的液滴参与活性剂递送过程。此外，在没有外力以在油包水乳液内产生运动的情况下，在含水液滴之间不存在快速相互作用。相比之下，本发明的高内相乳液、优选堵塞水包油乳液，水相可包含连续相区域。不受理论的束缚，据信一旦水相的任何部分接触牙齿表面，水相的相对较薄的连续区域可向牙齿表面连续递送全部量的活性剂或漂白剂。当将试剂递送到牙齿表面时，在某些方面，水相的连续性使得能够将试剂自始至终从水相补充到表面。令人惊讶的是，即使连续水相的各区域能够用活性剂补充表面，但是每单位接触面积递送的试剂量仍受到足够的速率限制，以便不超过表面的耐受性阈值。例如，在水相中具有35％过氧化氢的堵塞水包油乳液能够被安全地施用于硬组织和软组织，与向软组织施用可导致软组织的不期望和过度刺激的等效量的35％水溶液相比刺激小得多，因为每单位面积的剂量将超过软组织在其可导致不期望的组织效应之前稀释和分解过氧化物的能力。
堵塞水包油乳液具有优于传统的水包油乳液的若干优点。例如，在传统的水包油乳液中，少数不连续疏水相稳定在多数连续水相中。当使用快速且有效地美白牙齿所需的高浓度漂白剂时，从大多数连续水相递送活性剂诸如漂白剂可导致牙齿敏感性和齿龈刺激。
重要的是，仅将少数水相与多数疏水相组合不一定会得到堵塞水包油乳液。事实上，在大多数情况下，将少数水相与多数疏水相组合将得到具有分散于疏水相中的离散水相液滴的油包水乳液或宏观分离。
令人惊讶的是，如本文所述，据发现，通过将主要疏水相添加到不太主要的亲水相中，可制备堵塞水包油乳液。将主要疏水性组分添加到次要亲水性组分中是反直觉的。堵塞乳液可通过如下方式制备：将疏水相的一部分添加到亲水相中，之后进行混合，然后重复该程序，直至所有疏水相被添加到亲水相中。
另选地，疏水相可在恒定的搅拌条件下以连续或脉冲方式添加到亲水相中，直至已添加所有疏水相。不受理论的束缚，当疏水相达到总乳液的一定体积百分比(即堵塞浓度)时，乳液开始堵塞。当乳液的堵塞发生时，乳液的粘度可增加，并且乳液可变得更加物理稳定。乳液的物理稳定性对于防止组合物储存期间的宏观分离可能是重要的。相比之下，令人惊讶地发现，将次要亲水相添加到主要疏水相中可导致宏观分离，即使当次要亲水相以分批方式结合混合添加时。
不受理论的束缚，令人惊讶地发现，如果存在于如本文所公开的多相口腔护理组合物中时，漂白剂可以在极低浓度下是有效的。本发明包括口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含乳液，优选堵塞水包油乳液，该优选的堵塞水包油乳液包含水相、疏水相以及约0.01％至约10％的至少一种口腔护理活性剂。
定义
如本文所用，所谓“口腔护理组合物”是指其在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条带、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条带、义齿护理产品或义齿粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入到条带、牙托或膜上，以便直接施用或附接到口腔表面。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。
如本文所用，术语“不混溶的”或“不溶的”是指少于1重量份的物质溶于100重量份的第二物质中。
如本文所用，术语“溶解度”是可溶于100重量份的第二物质中的物质的最大重量份数量。
如本文所用，术语“相”是指一个或多个物理上不同的区域，其可以是连续或不连续的，具有不同于另一个相的一种或多种特性。相之间的可能不同的特性的非限制性示例包括组成、粘度、溶解度、疏水性、亲水性、视觉特征和混溶性。相的示例包括固体、半固体、液体和气体。
如本文所用，术语“多相口腔护理组合物”包含彼此不可混溶的两个或更多个相的混合物，例如油包水乳液、水包油乳液或它们的混合物。相可以是连续的、不连续的或它们的组合。多相口腔护理组合物或多相口腔护理组合物的相可为固体、液体、半固体或它们的组合。在优选的方面，多相口腔护理组合物为半固体。多相口腔护理组合物的示例还包括其中各相是多个连续的相的组合物，所述相包括双连续、分层、条纹状、大理石纹状、丝带状、涡旋状以及它们的组合。多相口腔护理组合物的示例还包括其中各相为棋盘格状或平铺状的组合物。
如本文所用，术语“乳液”是多相口腔护理组合物的示例，其中1)各相中的至少一个相是不连续的，并且2)各相中的至少一个相是连续的。乳液的示例包括分散于水中的油液滴。在该示例中，水和油将彼此不可相互混溶，油将为不连续相，并且水将为连续相。
如本文所用，术语“粗乳液”是其中不连续相中的至少一个相在显微镜下使用具有400nm至700nm的一个或多个波长的光可见的乳液的示例。粗乳液的示例包括其中不连续相中的至少一个相的区域的质量中值直径、体积加权平均直径或表面加权平均直径大于所用光的波长(例如大于0.1微米、0.4微米或0.7微米)的那些。
如本文所用，术语“微乳液”是其中不连续相在显微镜下使用具有400nm至700nm的一个或多个波长的光不可见的乳液的示例。微乳液的示例包括其中不连续相的各区域小于所用光的波长(例如小于0.1微米、0.4微米或0.7微米)的那些。
如本文所用，术语“水包油乳液”是乳液的示例，其中1)连续相是含水的或亲水的，并且2)不连续相是疏水的。
如本文所用，术语“油包水乳液”是乳液的示例，其中1)连续相是疏水的，并且2)不连续相是含水的或亲水的。
如本文所用，术语“高内相乳液”是乳液的示例，其中不连续相按重量或体积计占多相口腔护理组合物的大于约74％。高内相乳液可为水包油乳液、油包水乳液或它们的混合物。
如本文所用，术语“堵塞乳液”是高内相乳液，1)其中高内相乳液在23℃处保持48小时后表现出根据本文指定的方法测量的不超过5％的宏观分离，并且/或者2)其中不连续相的单独区域影响彼此的形状。堵塞乳液的示例可包括高内相乳液，其中不连续相的邻近或相邻的区域影响彼此的形状。
如本文所用，术语高内相乳液的“堵塞浓度”是在高于其时高内相乳液具有以下特性的最小不连续相浓度：1)在23℃处保持48小时后表现出根据本文指定的方法测量的不超过5％的宏观分离，并且/或者2)其中不连续相的单独区域影响彼此的形状。
如本文所用，术语高内相乳液的“堵塞”是其中高内相乳液转变成以下特性的现象：1)在23℃处保持48小时后表现出根据本文指定的方法测量的不超过5％的宏观分离，并且/或者2)其中不连续相的单独区域影响彼此的形状。
如本文所用，术语“固体”是在室温下具有以下特性的材料：1)具有限定的尺寸，即使当其不被约束在容器中时也是如此；或2)当其从表面上被拾取并随后被放回到该表面上时保持其初始形状。
如本文所用，术语“液体”是在室温处具有以下特性的材料：1)在重力下流动，或2)呈现其所放置的容器的形状。液体的示例包括矿物油、水和硅油。当将液体倾注到容器中时，液体的暴露表面(不与容器的壁接触的表面)可由于重力而变得水平和平坦。液体可具有低于约0℃、低于约23℃或低于约40℃的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点。液体可具有根据ASTM D445在40℃处测量的小于约10,000cSt、小于约1000cSt或小于约100cSt的运动粘度。
如本文所用，术语“半固体”是在室温处具有以下特性的材料：1)具有一些固体状特性和一些液体状特性，或者2)其满足固体或液体的上述定义的能力可取决于被评估材料的量；例如，放置在大容器中的少量凡士林不可在重力作用下流动，并且它不可呈现容器的形状(因此不满足液体的定义)；但是放置在大容器中的大量凡士林可在重力作用下流动，或者它可呈现容器的形状(因此满足液体的定义)。半固体的示例包括凡士林、牙膏、有机硅凝胶、蛋黄酱、黄油、洗剂、霜膏、膏剂和堵塞乳液。
如本文所用，术语“洗剂”是旨在施用于身体、口腔表面或粘膜表面上的制剂。洗剂的示例包括洗手液、护肤乳液、爽身水、防晒乳液和堵塞乳液。
如本文所用，术语“水相”是包含水、任选地至少一种活性剂的相，并且不可与疏水相混溶。
如本文所用，术语“疏水相”是指不可与水相混溶的组合物的所有组分。
如本文所用，术语区域或液滴的“等效直径”是指具有与区域或液滴相同的体积的球体的直径。
如本文所用，术语“Dv 50等效直径”是疏水相区域或水相液滴的50％较小并且50％较大时的等效直径，以微米为单位。术语Dv 50中的v表明这是指体积分布。多相口腔护理组合物的疏水相区域的Dv 50等效直径根据本文指定的方法测量。
如本文所用，术语“D[4，3]等效直径”是疏水相区域或水相液滴的体积加权平均等效直径，以微米为单位。多相口腔护理组合物的疏水相区域的D[4，3]等效直径根据本文指定的方法测量。
如本文所用，术语“D[3，2]等效直径”是疏水相区域或水相液滴的表面加权平均等效直径，以微米为单位。多相口腔护理组合物的疏水相区域的D[3，2]等效直径根据本文指定的方法测量。
如本文所用，术语“水相液滴的二维密度”是指具有以下特性的水相液滴的数量，a)所述水相液滴以多相口腔护理组合物的二维平面的平方厘米计存在，并且b)其中二维平面中的水相液滴的横截面积大于指定值。
如本文所用，术语“疏水相区域的二维密度”是指具有以下特性的疏水相区域的数量，a)所述疏水相区域以多相口腔护理组合物的二维平面的平方厘米计存在，并且b)其中二维平面中的疏水相区域的横截面积大于指定值。
如本文所用，术语“锥体针入度稠度值”是指在固定的质量、时间和温度条件下标准锥体将穿透样品的深度，以十分之一毫米计。锥体针入度稠度值根据ASTM方法D937测量。
如本文所用，术语“递送载体”包括用于紧贴牙齿表面保持多相口腔护理组合物的材料或器具。递送载体的示例包括条或牙托。
如本文所用，术语“条带”包括材料1)，其最长尺寸长度一般大于其宽度，并且2)其宽度一般大于其厚度。条带可为矩形的、拱形的、弯曲的、半圆形的、具有圆角、具有切入其中的狭缝、具有切入其中的凹口、弯曲成三维形状、或它们的组合。条带可以是固体的、半固体的、带纹理的、可塑的、柔性的、可变形的、可永久变形的或它们的组合。条带可由塑料片制成，包括聚乙烯或蜡片。条带的示例包括约66mm长、15mm宽和0.0178mm厚的聚乙烯片材。可永久变形的条带的示例包括约66mm长、15mm宽和0.4mm厚的一片浇注蜡片材。
如本文所用，术语“可洗去的”是指材料可在一定温度处在一定时间段内使用水从表面上洗去。可洗去的材料的示例通常包括蜂蜜、牛奶和包含水包油乳液的组合物，诸如以下实施例I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F。
如本文所用，术语“可分散的”是指材料可在一定温度处分散于水中。材料的水分散性根据本文指定的方法测量。水分散性材料的示例通常包括包含水包油乳液的组合物，诸如以下实施例I-A、I-B、I-C、I-D、I-E和I-F。
如本文所用，术语“宏观分离”是其中组合物的一种或多种组分或一个或多个相的至少一部分从组合物中分离出来的现象。宏观分离根据本文指定的方法测量。宏观分离的缺乏是组合物的物理稳定性的量度。
如本文所用，术语“异质混合物”是两种或更多种物质的异质组合。异质混合物的示例包括乳液，诸如水包油乳液和堵塞乳液。异质混合物不包括均质混合物(诸如其中溶质均匀地溶于溶剂中的溶液)。
如本文所用，术语“异质分散体”是两种或更多种物质的异质组合。异质分散体的示例包括乳液，诸如水包油乳液和堵塞乳液。异质分散体不包括均质分散体(诸如其中溶质均匀地溶于溶剂中的溶液)。
如本文所用，术语“凡士林”是指烃的半固体混合物。凡士林可具有约10至约500、优选地约25至约300、更优选地约50至约250、或更优选地约100至约200的根据ASTM方法D937测量的锥体针入度稠度值。凡士林可具有约40℃至约120℃、优选地约50℃至约100℃、更优选地约50℃至约90℃、或更优选地约60℃至约80℃的根据ASTM方法D127测量的熔点或滴熔点或根据ASTM方法D938测量的凝固点
如本文所用，术语“矿物油”是指烃的液体混合物。矿物油可具有大于约600、优选地大于约500、或更优选大于约400的如根据ASTM方法D937测量的锥体针入度稠度值。矿物油可具有低于约0℃、低于约23℃或低于约40℃的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点。矿物油可具有根据ASTM D445在40℃处测量的小于约10,000cSt、小于约1000cSt或小于约100cSt的运动粘度。
术语乳化剂的“HLB”是其亲水-亲脂平衡的表示，即乳化剂的亲水(亲水或极性)和亲脂(亲油或非极性)基团的大小和强度的平衡。HLB值如下定量：
A.对于非离子乳化剂(包含环氧丙烷、环氧丁烷、氮或硫的那些除外)，HLB值根据来自ICI Americas，Wilmington Delaware 19897的“The HLB system-a time-savingguide to emulsifier selection”中指定的程序计算，该文献全文以引用方式并入本文，包括各种乳化剂和其中列出的多种乳化剂的共混物以及它们的HLB值。
B.对于离子乳化剂，HLB值根据以下文献中指定的程序计算：1)“A quantitativekinetic theory of emulsion type I，physical chemistry of the emulsifyingagent”，J.T.Davies J.H.Schulman(编辑)，Proceedings of the 2nd InternationalCongress on Surface Activity，Academic Press，New York(1957)，2)Davies，J.T.(1959)Proc.Int.Congr.Surf.Act.，1，426，和/或3)Davies，J.T.和Rideal，E.K.(1961)Interfacial Phenomena。
C.对于所有其他乳化剂以及HLB值不能根据上述两种程序中的任一种程序计算的那些乳化剂，HLB值根据来自ICI Americas，Wilmington Delaware 19897的“The HLBsystem-a time-savingguide to emulsifier selection”中指定的实验程序进行实验测量。
如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。
如本文所用，术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围内，组分的量足够高以显著(明确地)改变欲处理的病症或影响期望的美白功效，但又足够低以避免严重副作用(以合理的效/险比)。组分的安全有效量取决于待处理的具体病症、待处理患者的年龄和生理状态、病症的严重程度、处理周期、协同处理的性质、使用的具体形式和应用组分的具体载体。
如本文所用，术语“足以实现美白的一段时间”是指由参与者使用或佩戴该组合物或者指示参与者使用或佩戴该组合物大于约10秒；或大于约1分钟，诸如约2.5分钟至约12小时(例如过夜处理)，或约3分钟至约180分钟；或大于约5分钟，诸如约5分钟至约60分钟；或大于约10分钟，诸如约10分钟至约60分钟；或每次施用为约1分钟、5分钟、10分钟15分钟至约20分钟、30分钟、60分钟、120分钟；或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。此外，所述处理可一天施用约1次、2次或3次至一天施用约4次、5次、6次或7次。所述处理可施用约1天、2天、3天、4天、5天、6天或约7天至约8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、21天或28天，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。另外，实现期望的有益效果(例如牙齿美白)的处理长度可持续指定时间段，如果需要，可重复该时间段，例如约一天至约六个月、约一天至约28天、或约7天至约28天。施用的最佳持续时间和频率将取决于期望的效果、所处理的任何病症的严重程度、患者的健康状况和年龄及类似考虑因素。
如本文所用，术语“分配器”是指适于分配口腔组合物的任何泵、管或容器。
除非另外指明，下文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计(重量％)。除非另外指明，否则本文提及的所有成分的百分比、比率和水平均基于该成分的实际量，并且不包括在可商购获得的产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其他物质。
除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃+/-1℃(即室温)处进行。
除非另外指明，具有本文指定的方法的所有参数均使用本文指定的方法测量。
可用于本文中的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果，或通过多于一种的作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙，并且被解释为包括一颗牙齿或多颗牙齿。如本文所用，术语“牙齿表面”是指天然牙齿表面以及相应的人造牙齿表面或假牙表面。
术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适于用于口腔中的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。
虽然在整个说明书中具体提及“消费者”或“患者”，但这些术语可互换使用以指代多相口腔护理组合物的任何用户。消费者或患者可将组合物自身施用于口腔，或者由第三方诸如牙医、卫生员、正牙医生或其他医疗或牙科专业人员将组合物施用于他们的口腔。
堵塞乳液
如本文所述，本发明涉及用于递送活性剂诸如漂白剂的多相口腔护理组合物。如本文所述，多相口腔护理组合物包含高内相乳液，或优选堵塞水包油乳液。
传统的水包油乳液是具有不连续疏水相和连续水相的多相组合物。稳定的水包油乳液可通过将少数疏水相与多数水相组合来制备。传统的水包油乳液是悬浮和/或稳定在连续水相内的不连续疏水相液滴。由于疏水相和水相是不可混溶的，因此在发生宏观分离之前，通常只有一小部分疏水相可稳定在水相内。
高内相乳液可为水包油或油包水乳液，其中相对于传统乳液，按多相组合物的体积或重量计，存在大量的内部不连续相。按总多相组合物的体积或重量计，高内相乳液可具有按总多相组合物的体积或重量计比外部连续相更多的内部不连续相。然而，高内相乳液的稳定性可具有挑战性。在混合时或在高内相乳液被消费者使用之前的储存期间，高内相乳液可遭受宏观分离。
如本文所述，堵塞乳液可为出乎意料地稳定的高内相乳液。随着高内相乳液的不连续相的浓度增大，不连续相的各区域可变得足够拥挤，使得它们可彼此堵塞且其间具有连续相区域，并且彼此变形且其间具有连续相区域。如果连续相和不连续相均为液体，则当发生堵塞转变时，乳液可转变成至少部分地半固体的结构。
例如，图9A示出了包含油包水乳液的比较例VI的显微图像，而图9B是包含堵塞水包油乳液的实施例I-B的显微图像。图像的比较在视觉上示出油包水乳液与堵塞水包油乳液之间的结构差异，这可有助于堵塞水包油乳液的稳定性。
为方便起见，如本文所述，堵塞水包油乳液可沿x-y平面在两个维度上表示或描述。另外，由于焦平面，堵塞乳液在光学显微镜中(诸如在图9B中)可以看起来是二维的。然而，应当理解，堵塞乳液是三维的。
堵塞乳液的示例包括以下那些：其中在显微镜下，1)不连续相的各区域为或类似于多面体或多边形，具有或不具有圆角，在不连续相的各区域之间具有可见堵塞，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间，2)不连续相的各区域为或类似于非球形形状，在不连续相的各区域之间具有可见堵塞，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间，3)不连续相的各区域呈棋盘格状或平铺状图案或类似于一种图案，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间，或者4)不连续相的各区域呈类似于Voronoi图的图案，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间。堵塞乳液的示例包括以下那些：其中1)乳液的锥体针入度稠度值或载片流动距离小于连续相和/或不连续相的锥体针入度稠度值或载片流动距离，或者2)乳液的运动粘度、布氏粘度、屈服应力、剪切储能模量、剪切损耗模量或剪切储能模量与剪切损耗模量的比率大于连续相和/或不连续相的运动粘度、布氏粘度、屈服应力、剪切储能模量、剪切损耗模量或剪切储能模量与剪切损耗模量的比率。堵塞乳液的示例包括以下那些：其中在显微镜下，不连续相的各区域为或类似于多面体或多边形，具有或不具有圆角，具有约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个至约3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个基本上直的侧面或基本上平坦的表面，在不连续相的各区域之间具有可见堵塞，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间。堵塞乳液的示例包括以下那些：其中在显微镜下，不连续相的各区域的部分为或类似于多面体或多边形，具有或不具有圆角，具有约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个至约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个基本上直的侧面或基本上平坦的表面，在不连续相的各区域之间具有可见堵塞，并且连续相夹置于不连续相的各区域之间。
如本文所述，堵塞乳液可通过将不连续相分批添加或逐渐添加或缓慢添加到连续相中来制备。简单地将整个不连续相与连续相组合不一定会得到堵塞乳液。Voronoi图可用于描述和/或示出堵塞乳液的制备。例如，当将不连续相的部分添加到连续相中时，不连续相的分子将缔合到最近的区域中，以使熵不利的疏水-亲水相互作用最小化。不受理论的束缚，据信将整个不连续相添加到连续相中，将更有可能发生宏观分离。相反，通过缓慢添加(通过分批添加或缓慢连续添加)，不连续相的分子可缔合到离散区域中，而不是宏观分离。当不连续相的浓度达到堵塞浓度时，可发生堵塞转变，其中不连续相的单独区域可影响彼此的形状(例如不连续相的相邻或邻近的区域)，这可有助于堵塞乳液的出乎意料的稳定性。在堵塞乳液的某些方面，1)不连续相的单独区域可影响彼此的形状(例如不连续相的相邻或邻近的区域)，这可导致在堵塞浓度下从基本上球形的不连续区域转变成至少部分地多面体的不连续区域，或者2)该乳液表现出根据本文指定的方法在23℃处测量的比组分水相和/或疏水相更大的屈服应力或布氏粘度。
如本文所述，多相口腔护理组合物可在合理的温度处在合适的时间量内用水洗去。堵塞乳液可用水洗去的合理温度是这样的水温，其将易于从住宅位置处的水源获得，而无需在住宅水源处初始收集时进一步加热水，诸如约4℃至约60℃、约20℃至约50℃、约10℃至约50℃、最高至约60℃、或低于约50℃的水温。从递送装置洗去堵塞乳液的合适时间量取决于水的温度。例如，合适的时间量可包括例如至多约30分钟、至多约20分钟、约1秒至约5分钟、约5秒至约1分钟、少于约1分钟或少于约30秒。优选地，多相口腔护理组合物在23℃处的水洗去性可为至多约10分钟、至多约5分钟、至多约1分钟、或至多30秒。
多相口腔护理组合物可根据本文所公开的方法通过其水分散性来描述。多相口腔护理组合物的水分散性可在最高至约60℃的任何合适温度处测量。多相口腔护理组合物的水分散性按重量或体积计可大于多相口腔护理组合物的总含量的约5％、大于约10％、大于约20％、大于约25％、或大于约50％。优选地，如在23℃处测量的多相口腔护理组合物的水分散性可为按总多相口腔护理组合物的重量或体积计约20％至100％、约40％至100％、约60％至100％、或大于约70％。
如本文所述，多相口腔护理组合物可包含高内相乳液，或优选堵塞水包油乳液。堵塞水包油乳液包含疏水相、水相、活性剂和任选地乳化剂。
本发明的多相口腔组合物可为异质混合物和/或异质分散体。本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相基本上不含添加的粘合剂，优选地基本上不含添加的亲水性粘合剂(例如，当被水分活化时变得发粘的亲水性颗粒)或添加的亲水性亲和性试剂，并且优选地基本上不含添加的亲水性液体粘合剂(例如，甘油)。如果本发明的多相口腔组合物包含添加的粘合剂、添加的亲水性粘合剂、添加的亲水性液体粘合剂、添加的亲水性亲和性试剂、添加的亲水性活性物质释放剂或添加的亲水性过氧化物释放剂，其可以约0％、0.1％、0.2％、0.4％、1％、2％、3％、4％、5％至约0％、0.1％、0.2％、0.4％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％的范围，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围存在，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出；按多相口腔组合物的重量计，优选地少于约20％，更优选地少于约10％，甚至更优选地少于约5％，或最优选地少于约0.5％。
值得注意的是，由于潜在的污染或生物膜积聚，棒状产品对于在口腔内重复使用可能是不卫生的。唾液或水分可在棒状组合物用于口腔内时渗透到棒状组合物中，并且这可在两次使用之间的储存期间降解活性剂，尤其是漂白剂，诸如过氧化物；并且这种降解可被唾液中存在的酶进一步加速。此外，这种降解可能在与口腔内的唾液或水分直接接触的棒状产品的末端处最为明显，从而导致下次使用棒状产品时功效降低。每当使用棒状产品时，可重复该“接触-降解-接触”循环，从而导致在第一次施用后的大多数(如果不是所有的话)施用的效果较差。还值得注意的是，棒状产品可能需要添加的活性物质释放剂或添加的过氧化物释放剂，以改善捕集在棒状产品中的活性物质或过氧化物的释放。一般来讲，活性物质释放剂或过氧化物释放剂为亲水性水溶性或水溶胀性聚合物或亲水性液体，其可在组合物中提供水合通道，从而允许水渗透组合物并允许活性物质或过氧化物组分浸出。然而，这些通道还可允许更多唾液渗透到组合物中，这可加速活性物质或过氧化物的降解。
值得注意的是，由于相的密度差异，液体形式的多相口腔组合物可表现出一种或多种组分的宏观分离。具体地，作为分散于一种或多种液体中的颗粒或液滴的液体组合物可由于与其分散于其中的一种或多种液体相比颗粒或液滴的密度差异而表现出一种或多种组分的宏观分离。此外，液体形式的多相口腔组合物可能不是亲和性的，并且在施用期间或使用期间流下牙齿或流出递送载体。
因此，在本发明的多相口腔组合物的某些方面，棒状产品或液体形式是次优选的或不优选的。
本发明的多相口腔组合物可为液体、糊剂、霜膏、凝胶、膏剂、半固体、洗剂或它们的任何组合；优选半固体或洗剂。如通过本文指定的方法所确定，本发明的多相口腔组合物可易于从管中分配。
还值得注意的是，一些产品形式、尤其是棒状产品可能需要添加的活性物质释放剂或添加的过氧化物释放剂，以改善捕集在棒状产品中的活性物质或过氧化物的释放。一般来讲，活性物质释放剂或过氧化物释放剂为亲水性水溶性或水溶胀性聚合物或亲水性液体，其可在组合物中提供水合通道，从而允许水渗透组合物并允许活性物质或过氧化物浸出。添加的过氧化物释放剂(诸如过碳酸钠)可由于可在其与水接触时产生的微泡而有助于破坏疏水性基质；并且这种破坏可增强美白剂诸如过氧化氢的释放。然而，已令人惊讶地发现，本发明的多相口腔组合物可为自释放的(例如，即使没有添加的活性物质释放剂或添加的过氧化物释放剂，它们也释放活性物质或过氧化物)。不受理论的束缚，假设本发明的多相口腔组合物可为自释放的，因为水相(其可包含活性剂或漂白剂)包含可直接暴露于亲水性牙齿表面的至少部分地连续的相，这继而可从疏水相释放活性剂或漂白剂而几乎没有阻碍。因此，本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相基本上可优选地基本上不含添加的活性物质释放剂或添加的过氧化物释放剂，更优选地基本上不含添加的亲水性活性物质释放剂或添加的亲水性过氧化物释放剂(例如水溶性或水溶胀性聚合物、亲水性液体或过碳酸钠)。在某些方面，本发明的多相口腔组合物和/或本发明的疏水相可为自释放的(即，即使没有添加的活性物质释放剂或添加的过氧化物释放剂，它们也释放活性物质或过氧化物)。
本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含添加的蜡，因为其可促进次优选或不优选的棒状产品的形成。
本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含可与其他成分反应的成分，诸如漂白剂。
本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含例如磨料、二氧化硅、热解法二氧化硅、三聚磷酸钠、聚有机硅氧烷、有机硅树脂与有机硅氧烷的缩合产物、苯乙烯的聚合物、乙烯的聚合物、丙烯的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、氟化锡或它们的组合的成分，所述成分在多相口腔组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下具有以下特性：1)可损害功效、舒适度、使用体验、活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度、活性或漂白功效、或者成分之间的相容性，或者2)可与其他成分反应，降解其他成分，导致泡沫或压力积聚，降低多相口腔组合物对牙齿的亲和性，导致多相口腔组合物增稠或硬化，或者使得难以或无法从管中手动分配合适剂量的多相口腔组合物，或者导致多相口腔组合物的一种或多种组分宏观分离。
本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含热解法二氧化硅，因为其可降低漂白剂的稳定性。
多相口腔组合物可在-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃处保持1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月之后易于从管中手动分配。
来自供应商(Dow Corning Corporation)的产品信息文档(表单号52-1052B-01，2016年8月9日)声称，BIO-PSA标准有机硅粘合剂使用庚烷或乙酸乙酯作为溶剂提供，这两者均具有强烈气味，使得它们不适于在口腔中使用。因此，本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含具有强烈气味的成分，例如醇、溶剂、乙酸乙酯、庚烷或沸点低于99℃的成分。本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含例如有机硅粘合剂、环状有机硅、有机硅、有机硅流体、聚二甲基硅氧烷、石蜡油、有机硅与烃的混合物、液体有机硅与液体烃的混合物、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯/聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物或它们的组合的成分，所述成分在多相口腔组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下具有以下特性：1)可损害功效、舒适度、使用体验、活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度、活性或漂白功效、或者成分之间的相容性，或者2)可与其他成分反应，降解其他成分，导致泡沫或压力积聚，降低多相口腔组合物对牙齿的亲和性，导致多相口腔组合物增稠或硬化，或者使得难以或无法从管中手动分配合适剂量的多相口腔组合物，或者导致多相口腔组合物的一种或多种组分宏观分离。
本发明的多相口腔组合物、水相或疏水相可以基本上不含结构构建剂，例如两亲性共聚物，诸如聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮-共-聚丁酸乙烯酯或聚乙烯吡咯烷酮-共-聚丙酸乙烯酯共聚物，其不仅可使口腔护理组合物增稠，而且还可使口腔护理组合物趋于均质状态或者使口腔护理组合物保持均质状态。这是因为结构构建剂诸如两亲性共聚物1)具有至少一种亲水性单体，并且这可使得多相口腔组合物更易于在唾液或其他液体中被洗掉，或者2)可使口腔护理组合物趋于均质状态，并且这可降低活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度。
水相
如本文所述，多相口腔护理组合物、高内相乳液或堵塞水包油乳液包含水相。水相可为至少部分地连续的、基本上连续的或优选地连续的。
多相口腔护理组合物包含按多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液的重量或体积计约0.01％至约25％、约1％至约20％、约2.5％至约20％、或优选地约5％至约15％的水相。
水相还可包含其他水溶性溶剂，诸如分子量为约200至约20,000的聚亚烷基二醇、湿润剂或它们的组合。合适的湿润剂通常包括可食用多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇和丙二醇、以及它们的混合物。水相可包含按水相的重量或体积计至少约10％、至少约20％或至少约30％的水。
如本文所述，多相口腔护理组合物可主要包含堵塞水包油乳液。然而，一小部分多相组合物可包含水相液滴，该水相液滴任选地包含活性剂。如果存在的话，水相液滴的尺寸可以是减少口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性的因素。例如，不受理论的束缚，如果在多相口腔护理组合物中存在水相液滴，如果水相液滴的尺寸过大，则可导致暴露于高浓度活性剂的口腔/局部/牙齿表面上的大斑点，这可导致口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性。因此，多相口腔护理组合物可通过水相液滴的Dv 50等效直径、D[4，3]等效直径或D[3，2]等效直径来描述。例如，水相液滴的Dv 50等效直径、D[4，3]等效直径或D[3，2]等效直径可为约0.1微米至5000微米、约0.1微米至约500微米、或约1微米至约50微米。
具有高密度的水相大液滴的多相口腔护理组合物可导致口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性。因此，可能有利的是使水相大液滴的密度最小化，以使口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性最小化。本文指定的用于测量“水相液滴的二维密度”的方法可用于在两个维度上测量液滴-这可使用光学显微镜通过对大于指定尺寸(在焦平面处)的液滴数进行计数来完成。例如，存在于1cm2多相口腔护理组合物中的大于10000平方微米的水相液滴的二维密度可为至多约1、至多约0.1、或优选地0。优选地，多相口腔护理组合物可不含或基本上不含横截面积为至多约1000平方微米、3000平方微米、10000平方微米、20000平方微米或50000平方微米的水相液滴。
多相口腔组合物可包含漂白剂诸如过氧化氢的水溶液，任选地包含乳化剂。
疏水相
如本文所述，多相口腔护理组合物或高内相乳液、优选堵塞水包油乳液包含疏水相。疏水相为至少部分地不连续的、基本上不连续的或优选地不连续的。
本发明包含安全有效量的疏水相。多相口腔护理组合物包含按多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液的重量或体积计约75％至约99％、约80％至约97.5％、大于约80％、大于约90％、或优选地约85％至约95％的疏水相。
如本文所述，用于多相口腔护理组合物中的疏水相的密度可在约0.8g/cm3至约1.0g/cm3、约0.85g/cm3至约0.95g/cm3、或约0.9g/cm3的范围内，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
疏水相可包含非毒性油，诸如非毒性食用油。疏水相可包含非毒性食用油、饱和或不饱和脂肪醇、脂族烃、长链甘油三酯、脂肪酸酯以及它们的组合。疏水相还可包含有机硅、聚硅氧烷以及它们的混合物。疏水相可优选地选自矿物油、凡士林以及它们的组合。优选的凡士林是白凡士林。凡士林的其他示例包括得自Calumet Specialty Products(Indianapolis，IN)的Snow White Pet-C、得自Sonneborn(Parsippany，NJ)的G-2191、得自Sonneborn的G-2218、得自Sonneborn的G-1958、得自Sonneborn的G-2180、得自Sonneborn的Snow White V28 EP、得自Sonneborn的Snow White V30、得自Sonneborn的G-2494、以及它们的混合物。
多相口腔组合物可包含不连续相，其可包含矿物油。多相口腔组合物可包含疏水相，其可包含矿物油作为疏水相。
脂族烃可包含约10个、12个、14个或16个至约16个、18个、20个、22个、24个、26个、28个、30个、36个、40个碳原子，诸如癸烷、2-乙基癸烷、十四烷、异十四烷、十六烷、二十烷以及它们的组合。长链甘油三酯可包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油、半合成甘油三酯、合成甘油三酯以及它们的混合物。还可使用这些类型的分馏、精制或纯化的油。含长链甘油三酯的油的示例包括杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗种子油；低芥酸菜子油蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；鸸鹋油；月见草油；亚麻籽油葡萄籽油；落花生油；芥子油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；油菜籽油；红花油；芝麻油鱼肝油；大豆油；向日葵油；氢化蓖麻油；氢化椰子油氢化蓖麻油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和氢化蓖麻油的混合物；部分氢化的大豆油；部分氢化的大豆油和部分氢化的棉籽油的混合物；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三次亚麻油酸甘油酯；包含油的Ω3-多不饱和脂肪酸甘油三酯；以及它们的混合物。含长链甘油三酯的油可选自玉米油、橄榄油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、蓖麻油、亚麻籽油、菜油、米糠油、椰子油、氢化蓖麻油；部分氢化的大豆油；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；包含油的Ω3-多不饱和脂肪酸甘油三酯；以及它们的组合。
饱和或不饱和脂肪醇可具有约6个至约20个碳原子、十六/十八醇、月桂醇、以及它们的混合物。例如，由Lipo Chemical供应并制造的Lipowax(十六/十八醇和鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20)。
关于硅氧烷流体、树胶和树脂的一般信息，以及硅氧烷的制造可见于Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，第15卷，第二版，第204-308页，John Wiley&Sons Inc.，1989年和Chemistry and Technology of Silicones，WalterNoll，Academic Press Inc(Harcourt Brue Javanovich，Publishers，New York)，1968年，第282-287页和第409-426页。
多相口腔护理组合物、水相或疏水相可以基本上不含例如酸和/或醇、矿物油与乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和/或丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物的组合、某些漂白剂、热解法二氧化硅、聚有机硅氧烷、有机硅树脂和聚二有机硅氧烷的共聚物缩合产物、或它们的组合、有机硅、聚二甲基硅氧烷、石蜡油、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯/聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、或它们的组合、相邻碳原子之间具有双共价键或三共价键的分子、具有苯乙烯基团的分子的成分，所述成分在多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下具有以下特性：1)可损害功效、舒适度、使用体验、活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度、活性或漂白功效、或者成分之间的相容性，或者2)可与其他成分反应，或者降解其他成分，或者可导致泡沫或压力在其中储存多相口腔护理组合物的包装或容器中积聚。多相口腔护理组合物可包含按组合物的重量计少于0.001％的本段落所述的任何化合物，优选地多相口腔护理组合物不包含酸和/或醇。不受理论束缚，据信由醇产生的表面张力的降低可以减少水相在牙齿表面的保留时间，从而降低口腔护理活性物质的功效。酸的存在可能与活性物质相矛盾并且/或者可能在牙齿表面处产生不利的副作用，诸如过敏等。因此，多相口腔护理组合物可不含酸，不含醇，或不含它们的混合物。
疏水相相对于存在于多相口腔护理组合物中的水相占主要或大部分的比例。如本文所用，“主要比例”是指多相口腔护理组合物的疏水相的重量或体积百分比超过多相口腔护理组合物的水相的重量或体积百分比。
疏水相区域的尺寸和数量可影响由多相口腔组合物赋予的口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性的量，或多相口腔组合物的稳定性。多相口腔护理组合物可根据使用本文指定的方法测量的其“疏水相区域的二维密度”来描述。例如，存在于1cm2的多相口腔护理组合物中的大于约10、100、1000或优选地10000μm2的疏水相区域的二维密度可为约1至约1,000,000、约10至100,000、或优选地约100至约10,000。
类似地，多相口腔护理组合物可通过疏水相区域的Dv 50等效直径、D[4，3]等效直径或D[3，2]等效直径来描述。例如，疏水相区域的Dv 50等效直径、D[4，3]等效直径或D[3，2]等效直径可为约0.1微米至5000微米、约0.1微米至约500微米、或优选地约1微米至约50微米。
疏水相可为惰性的或至少部分惰性的。疏水相可与多相口腔护理组合物的其他成分诸如风味剂、增稠剂或活性剂相互作用、不相互作用或仅最低限度地相互作用。
用于如本文所公开的组合物的合适的疏水相可具有大于约2、3、4、5或大于约5.5的辛醇/水分配系数(log Pow)，如通过OECD 117，分配系数(正辛醇/水)，HPLC方法所测定。此外，疏水相可显示大于约6的log Pow，如通过OECD 117所测定。
不受理论的束缚，疏水相的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点可为确保组合物具有以下特性的因素：1)是亲和性的，并且在施用期间或使用期间不流下牙齿或流出递送载体，2)抑制多相口腔护理组合物的一种或多种组分在被消费者使用之前在特定操作、处理、储存或制造温度(诸如4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处保持特定时间段(诸如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)后宏观分离，或者3)在使用期间释放有效量的漂白剂或活性剂。
具体地，如果疏水相的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点过低，多相口腔护理组合物在施用期间或使用期间可能不是亲和性的并且可流下牙齿或流出递送载体；或者多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前经历的温度和条件下表现出多相口腔护理组合物的一种或多种组分的宏观分离，如本文所述。相比之下，如果疏水相的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点过高，则多相口腔护理组合物在使用期间可能不释放有效量的漂白剂或活性剂。
疏水相的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点可为约-100℃至约100℃、-50℃至约23℃、或优选地约-50℃至约0℃。疏水相的如根据ASTM方法D127测量的冰点、熔点或滴熔点或者如根据ASTM方法D938测量的凝固点或者如根据ASTM D97测量的倾点可低于约40℃、30℃、23℃、10℃、0℃、-10℃、-20℃、-30℃、40℃、-50℃或-100℃，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
不受理论的束缚，单独的疏水相或整个多相口腔护理组合物的锥体针入度稠度值、运动粘度、布氏粘度、屈服应力、剪切储能模量、剪切损耗模量、剪切储能模量与剪切损耗模量的比率或载片流动距离可为确保多相口腔护理组合物具有以下特性的因素：1)是亲和性的，并且在施用期间或使用期间不流下牙齿或流出递送载体，2)抑制多相口腔护理组合物的一种或多种组分在被消费者使用之前在特定操作、处理、储存或制造温度(诸如4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处保持特定时间段(诸如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)后宏观分离，或者3)在使用期间释放有效量的漂白剂或活性剂。
具体地，如果疏水相或多相口腔护理组合物的锥体针入度稠度值或载片流动距离过高，或者运动粘度、布氏粘度、屈服应力、剪切储能模量、剪切损耗模量、或剪切储能模量与剪切损耗模量的比率过低，则多相口腔护理组合物在施用期间或使用期间可能不是亲和性的并且可流下牙齿或流出递送载体；或者多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前经历的温度和条件下表现出多相口腔护理组合物的一种或多种组分的宏观分离，如本文所述。相比之下，如果疏水相或多相口腔护理组合物的锥体针入度稠度值或载片流动距离过低，或者疏水相或多相口腔护理组合物的运动粘度、布氏粘度、屈服应力、剪切储能模量、剪切损耗模量、或剪切储能模量与剪切损耗模量的比率过高，则多相口腔护理组合物在使用期间可能不释放有效量的漂白剂或活性剂。
值得注意的是，一般来讲：1)具有低锥体针入度稠度值的疏水相趋于形成棒状产品，尤其是当与包含活性剂或漂白剂的粉末成分组合时，该粉末成分被研磨或制造以例如通过微粉化最小化粒度，2)富含蜡的疏水相趋于具有低锥体针入度稠度值，3)棒状产品趋于具有低锥体针入度稠度值，4)具有低锥体针入度稠度值的疏水相(其趋于形成棒状产品)也可抑制漂白剂或活性剂的释放，并且5)棒状产品(其趋于具有低锥体针入度稠度值)也可抑制漂白剂或活性剂的释放。还值得注意的是，具有低锥体针入度稠度值的多相口腔组合物或其疏水相具有低锥体针入度稠度值的多相口腔组合物可能难以或无法从管中手动分配合适剂量的多相口腔组合物。
因此，在某些方面，疏水相或多相口腔组合物的锥体针入度稠度值可具有大于约600、大于约500、或大于约400的如根据ASTM方法D937测量的锥体针入度稠度值。
疏水相或多相口腔护理组合物的布氏粘度可为约10cPs至约5,000,000cPs、约1,000cPs至约500,000cPs、约1,000cPs至约100,000cPs、或优选地约1,000cPs至约50,000cPs，如根据本文指定的方法在23℃处所测量。多相口腔护理组合物的布氏粘度可为水相和/或疏水相的初始粘度的至少2倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍和/或250倍。
疏水相或多相口腔护理组合物的运动粘度可为约1mm2/s至约10,000mm2/s、约1mm2/s至约1,000mm2/s、或优选地约5mm2/s至约500mm2/s，如通过ASTM D445在40℃处所测量。
多相口腔护理组合物的剪切储能模量与剪切损耗模量的比率可为约0.01至约2、约0.5至2、或优选地约1至约2。
多相口腔护理组合物或疏水相的载片流动距离可为至多约30mm、至多约20mm、至多约10mm、或优选地约0mm至约10mm，如根据本文指定的方法所测量。
多相口腔护理组合物的屈服应力可为约2Pa至约2000Pa、约2Pa至约500Pa、或优选地约2Pa至约250Pa，如根据本文指定的方法在23℃处所测量。
适性剂
如本文所述，本发明的多相口腔护理组合物或高内相乳液、优选堵塞水包油乳液包含安全有效量的一种或多种活性剂，优选口腔护理活性剂。
一种或多种活性剂可溶解、至少部分地溶解或分散于水相、疏水相或它们的组合中。一种或多种活性剂可在水相中，并且一种或多种活性剂可在疏水相中，具体取决于活性剂是更易溶于水相还是疏水相中。
口腔护理活性剂可包含一种或多种活性剂，例如抗龋齿剂、抗牙垢剂、再矿化剂、伤口愈合剂、抗炎剂、抗菌剂、金属离子源、抗糖酵解剂、氨基酸、益生菌、益生元、后生元、多磷酸盐、缓冲剂、抗过敏剂、漂白剂或它们的组合。
许多口腔护理活性剂可具有多于一种用途，这可允许特定的口腔护理活性物质落入多于一种类别。例如，氟化物盐诸如氟化亚锡可为抗龋齿剂、金属离子源和抗菌剂。氟化亚锡和其他类似化合物将仅需要包含一次，以实现与其用途相关联的所有具体有益效果。优选的口腔护理活性剂为漂白剂。为方便起见，在说明书通篇的许多情况下可具体提及漂白剂，然而，可使用任何其他口腔护理活性剂替代漂白剂。
口腔护理活性剂可包含抗龋齿剂。合适的抗龋齿剂包括具有抗龋齿活性的任何化合物。一些示例包括氟离子源、金属离子源、糖醇、含生物玻璃的化合物和/或氨基酸。氟离子源可包括氟化钠、氟化钾、氟化钛、氢氟酸、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化亚锡和/或其他合适的氟离子源。
本发明的组合物可包含提供亚锡离子、锌离子、铜离子或它们的混合物的金属离子源。所述金属离子源可为具有无机或有机反离子的可溶性或难溶性亚锡、锌或铜化合物。示例包括亚锡、锌和铜的氟化物、氯化物、氟氯化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐和氧化物。亚锡离子、锌离子和铜离子来源于金属离子源，其可以有效量存在于多相口腔护理组合物中以提供口腔护理有益效果或其他有益效果。已发现，亚锡离子、锌离子和铜离子有助于减少齿龈炎、牙斑、过敏，并且有助于经改善的口气清新有益效果。有效量定义为总组合物中至少约500ppm至约20,000ppm，优选地约2,000ppm至约15,000ppm的金属离子。更优选地，金属离子可以约3,000ppm至约13,000ppm、甚至更优选地约5,000ppm至约10,000ppm的量存在。这是组合物中存在的用于递送至牙齿表面的金属离子(亚锡、锌、铜以及它们的混合物)的总量。
其他金属离子源可包括矿物质和/或含钙化合物，其可导致再矿化，例如碘化钠、碘化钾、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、草酸、草酸二钾、草酸氢一钾钠、酪蛋白磷酸肽和/或酪蛋白磷酸肽包被的羟基磷灰石。
糖醇可包括木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、甘油或能够提供抗龋齿有益效果的任何其他糖醇。
含生物玻璃的化合物包括SiO2、CaO、Na2O、P2O5、CaF2、B2O3、K2O、MgO中的一种或多种，如US 5,735,942中所述。
合适的氨基酸包括组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸和谷氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、脯氨酸和丝氨酸、肽、氨基酸的钙盐和/或肽。
口腔护理活性剂可包含促进或增强康复或再生过程的康复剂。此类康复剂可包括透明质酸或盐、葡糖胺或盐、尿囊素、姜黄素、D泛醇、烟酰胺、鞣花酸、类黄酮(包括非瑟酮、槲皮素、木犀草素、芹菜素)、维生素E、泛醌或它们的混合物。康复剂还可包括消退素，诸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，以及二十二碳五烯酸(DPA)、鰶油酸、Resolvin D：RvD1(7S，8R，17S-三羟基-DHA)、RvD2(7S，16R，17S-三羟基-DHA)、RvD3(4S，7R，17S-三羟基-DHA)、RvD4(4S，5，17S-三羟基-DHA)、RvD5(7S，17S-二羟基-DHA)和RvD6(4S，17S-二羟基-DHA)以及Resolvin E：RvE1(5S，12R，18R-三羟基-EPA)、18S-Rv1(5S，12R，18S-三羟基-EPA)、RvE2(5S，18R-二羟基-EPA)和RvE3(17R，18R/S-二羟基-EPA)、视黄醇、氨甲环酸、甘氨酸、视黄醇、氨基酸、烟酰胺和/或人类生长因子。
口腔护理活性剂可包含一种或多种益生菌，所述益生菌选自罗伊氏乳杆菌ATCC55730；唾液酸乳杆菌菌株TI12711(LS 1)；副干酪乳杆菌ADP-1；唾液链球菌K12；双歧杆菌DN-173010；副干酪乳杆菌菌株的滤液(pro-t-actionTM)；口腔链球菌KJ3、大鼠链球菌JH145S、***链球菌KJ2；雷氏乳杆菌(lactobacillus reuteri prodentis)；唾液乳杆菌LS1；副干酪乳杆菌；副干酪乳杆菌ADP1；唾液链球菌M18、K12或BLIS K12和BLIS M18；解淀粉芽孢杆菌；克劳氏芽孢杆菌；凝结芽孢杆菌；枯草芽孢杆菌；枯草芽孢杆菌：E-300；动物双岐杆菌；双歧杆菌B6；双歧双歧杆菌；短双歧杆菌(Bb-03)；双歧杆菌DN-173010；双歧杆菌GBI306068；婴儿双歧杆菌；乳双歧杆菌；乳双歧杆菌Bb-12；长双歧杆菌；嗜热双歧杆菌；粪肠球菌；屎肠球菌；屎肠球菌NCIMB 10415；肠球菌LAB SF 68；罗伊氏乳杆菌ATCC 55730和ATCC PTA 5289；罗伊氏乳杆菌ATCC 55730和ATCC PTA 5289(10∶1)；嗜酸乳杆菌；嗜酸乳杆菌ATCC 4356和双歧双歧杆菌ATCC 29521；嗜酸乳杆菌；长双歧杆菌；双歧双歧杆菌；乳双歧杆菌；短乳杆菌；干酪乳杆菌(亚属Casi)；干酪乳酸菌代田株；融合乳杆菌；卷曲乳杆菌YIT12319；弯曲乳杆菌；戴耳布吕克氏乳杆菌Bulgaricus PXN39；发酵乳杆菌；发酵乳杆菌YIT12320；加氏乳杆菌；加氏乳杆菌YIT 12321；瑞士乳杆菌；约氏乳杆菌；泡菜乳杆菌；乳酸乳杆菌L1A；副干酪乳杆菌(Lpc37)；副干酪乳杆菌GMNL-33；戊糖乳杆菌；植物乳杆菌；植物乳杆菌；Protectus乳杆菌；罗伊氏乳杆菌；罗伊氏乳杆菌ATCC 55730；罗伊氏乳杆菌SD2112(ATCC55730)；鼠李糖乳杆菌(GG)；鼠李糖乳杆菌GG；鼠李糖乳杆菌GG；鼠李糖乳杆菌LC705；费氏丙酸杆菌；谢氏丙酸杆菌；鼠李糖乳杆菌L8020；鼠李糖乳杆菌LB21；唾液乳杆菌；唾液乳杆菌WB21；芽孢乳酸杆菌；二乙酰乳酸乳球菌；乳酸乳球菌；乳酸；乳酸片球菌；戊糖片球菌；鲍氏酵母菌；酿酒酵母；***链球菌KJ2sm；口腔链球菌KJ3sm；大鼠链球菌JH145；缓症链球菌YIT 12322；口腔链球菌KJ3；大鼠链球菌JH145；唾液链球菌(BLIS K12或BLIS M18)；唾液链球菌K12；嗜热链球菌；***链球菌KJ2；嗜热栖热菌；食窦魏斯氏菌CMS2；食窦魏斯氏菌CMS3；和食窦魏斯氏菌CMU。
益生菌可用于本发明的多相口腔护理组合物中以促进积极的口腔健康效果，诸如减少龋齿和牙菌斑、促进牙龈健康、改善呼吸和促进美白。益生菌在多相口腔护理组合物中的功效可通过测量下列中的一种或多种来确定：唾液变形链球菌含量的减少；龈沟液的减少；龈下菌斑中牙周致病菌(C.rectus和P.gingivitis)的减少；酵母数量的减少；口腔念珠菌的患病率下降；口腔挥发性硫化合物(VSC)含量降低；以及TNF-α和IL-8产生的减少。据信通过产生细菌毒素可以实现一种或多种上述积极的口腔健康效果，所述细菌毒素可去除或减少口腔中某些类型的细菌；此外，一种或多种上述积极的口腔健康效果还可通过细菌产生一种或多种酶来实现，所述酶抑制可导致口腔健康问题的生物膜或粘性沉积物的产生或者溶解/松弛所述生物膜或粘性沉积物。
因为本发明的多相口腔护理组合物可涉及漂白牙齿表面并且去除或减少附着于其上的污渍，可向如本文所公开的组合物中添加安全有效量的至少一种抗牙结石剂。多相口腔护理组合物可包含按多相口腔组合物的重量计约0.01％至约40％、约0.1％至约25％、约4.5％至约20％、或约5％至约15％，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围的抗牙结石剂，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。抗牙结石剂也可与多相口腔护理组合物的其他组分、在优选的实施方案中美白剂相容。抗牙结石剂可选自聚磷酸盐及其盐；聚氨基丙烷磺酸(AMPS)及其盐；聚烯烃磺酸酯及其盐；聚乙烯基磷酸酯及其盐；聚烯烃磷酸酯及其盐；二膦酸酯及其盐；膦酰基烷烃羧酸及其盐；聚膦酸酯及其盐；聚乙烯基膦酸酯及其盐；聚烯烃膦酸酯及其盐；多肽；以及它们的混合物，其中所述盐可为碱金属盐。在某些方面，用于本发明的多相口腔护理组合物中的抗牙结石剂还显示出对漂白剂(诸如焦磷酸盐、多磷酸盐、聚膦酸盐以及它们的混合物)的稳定效果。
例如，抗牙结石剂可以为多磷酸盐。尽管可存在一些环状多磷酸盐衍生物，但通常认为多磷酸盐包含主要以直链构型排列的两个或更多个磷酸盐分子。直链多磷酸盐对应于式(X PO3)n，其中n为约2至约125，其中优选地n大于4，并且X为例如钠、钾等。对于(X PO3)n，当n为至少为3时，多磷酸盐的性质为玻璃状的。这些磷酸盐的抗衡离子可为碱金属、碱土金属、铵、C2-C6链烷醇铵和盐的混合物。通常所用的多磷酸盐作为其全部或部分中和的水溶性碱金属盐，如钾盐、钠盐、铵盐，以及它们的混合物。无机多磷酸盐包括碱金属(例如，钠)三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、二烷基金属(例如，二钠)二元酸、三烷基金属(例如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷酸氢钠和碱金属(例如，钠)六偏磷酸盐、以及它们的混合物。大于四聚磷酸盐的多磷酸盐通常作为无定形的玻璃状物质出现，诸如由FMC Corporation制造的那些，其在商业上被称为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)、Glass H(n≈21)以及它们的混合物。如果存在，则本发明的组合物将通常包含按组合物的重量计约0.5％至约20％、约4％至约15％、或优选地约6％至约12％的多磷酸盐。
用于本组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸碱金属盐、焦磷酸二、三和一钾或钠、焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。例如，焦磷酸盐选自：焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾(K4P2O7)、以及它们的混合物，其中优选焦磷酸四钠。在本组合物中，焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美学上可接受并且在使用中易溶解。本发明的组合物中的焦磷酸盐的含量可为按组合物的重量计约1.5％至约15％、具体地约2％至约10％、并且更具体地约3％至约8％。
磷酸盐来源包括但不限于多磷酸盐和焦磷酸盐，其更详细地描述于Kirk和Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，第18卷，Wiley-IntersciencePublishers(1996年)，第685-707页中。
聚烯烃膦酸酯包括其中烯烃基团含有2个或更多个碳原子的那些。聚乙烯膦酸酯包括聚乙烯膦酸。二膦酸酯及其盐包括氮杂环烷-2，2-二膦酸及其盐、氮杂环烷-2，2-二膦酸及其盐的离子(例如烷烃部分具有五、六或七个碳原子的那些，其中氮原子是未取代的或带有一个低烷基取代基，如甲基)、氮杂环己烷-2，2-二膦酸、氮杂环戊烷-2，2-二膦酸、N-甲基-氮杂环戊烷-2，3-二膦酸、EHDP(乙烷羟基-1，1-二膦酸)、AHP(氮杂环戊烷-2，2-二膦酸，a.k.a.1-氮杂环庚二烯-2，2-二膦酸)、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸酯、二氯甲烷-二膦酸酯等等。酰基烷烃羧酸或其碱金属盐包括PPTA(膦酰基丙烷三羧酸)、PBTA(膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸)，其各自以酸或碱金属盐的形式。
此外，抗微生物抗牙斑剂也可存在于本发明组合物中。此类试剂可包括但不限于三氯生、来自蛇麻子提取物的蛇麻子酸(诸如蛇麻子α酸，包括律草酮、近葎草酮、类葎草酮、后葎草酮、前葎草酮以及它们的组合，或蛇麻子β酸，包括蛇麻酮、伴蛇麻酮、类蛇麻酮以及它们的组合)、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，如The Merck Index第11版(1989年)第1529页(编目流水号9573)、美国专利3,506,720和欧洲专利申请0,251,591中所述；氯己定(Merck Index号2090)、阿来西定(Merck Index号222)；合克替啶(Merck Index号4624)；血根碱(Merck Index号8320)；苯扎氯铵(Merck Index号1066)；水杨酰苯胺(Merck Index号8299)；杜灭芬(Merck Index号3411)；十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)(Merck Index号2024)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇、辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；此外，可存在有效的抗微生物量的精油以及它们的组合，例如柠檬醛，香叶醛，以及薄荷醇、桉叶油素、百里酚和水杨酸甲酯的组合；抗微生物金属及其盐，例如提供锌离子、亚锡离子、铜离子和/或它们的混合物的那些；双胍、或酚；抗生素诸如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素以及甲硝唑；和上述抗微生物抗斑剂和/或抗真菌剂的类似物和盐，例如用于治疗白色念珠菌的那些。如果存在，则这些试剂通常以安全有效量，例如按本发明组合物的重量计约0.1至约5％存在。
口腔护理活性剂可包含一种或多种抗炎剂。此类试剂可包括但不限于非甾族抗炎剂，诸如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸、COX-2抑制剂如伐地考昔、塞来考昔和罗非考昔、以及它们的混合物。如果存在的话，抗炎剂通常的含量一般为按所述组合物的重量计约0.001％至约5％。
口腔护理活性剂可包含一种或多种矿物质。矿物质可改善牙齿和牙齿表面，因此可包含在如本文所公开的组合物中。合适的矿物质包括例如钙、磷、氟、锌、锰、钾以及它们的混合物。这些矿物质例如公开于Drug Facts and Comparisons(活页医药品信息服务)，Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，
Figure BDA0003319089500000321
第10-17页中；
合适的漂白剂可包括提供漂白效果、污渍漂白效果、去污效果、染色改变效果或任何改变或美白牙齿颜色的其他效果的试剂。例如，漂白剂可包含过氧化物自由基源。此外，漂白剂可包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、现场形成前述化合物的化合物、以及它们的组合。过氧化物化合物的示例包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化氢脲、以及它们的混合物。在某些实施方案中，漂白剂可以为过氧化氢(H2O2)。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠、亚氯酸钾、以及它们的混合物。附加的漂白剂还包括次氯酸盐(诸如金属次氯酸盐)和二氧化氯。过硫酸盐包括过氧单硫酸盐、过氧二硫酸盐、以及它们的混合物的盐。口腔护理活性剂诸如漂白剂可作为水溶液、作为固体或作为液体引入多相口腔护理组合物或水包油乳液中。优选地，活性剂作为水溶液引入多相口腔护理组合物中。
多相口腔护理组合物或高内相乳液、优选堵塞水包油乳液可包含按多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液的重量计约0.01％至约10％、约0.05％至约5％、约0.01％至约1％、0.01％至小于1％、约1％至约10％、大于1％至约10％、约3％至约20％、或优选地约0.5％至约5％的活性剂，诸如漂白剂。
水相可包含按水相的重量计约5％至约67％、约10％至约50％、或优选地约15％至约50％的活性剂，诸如漂白剂。
令人惊讶的是，即使以如本文所公开的多相口腔护理组合物中的低含量使用，漂白剂也可为显著有效的，该多相口腔护理组合物可以是堵塞水包油乳液的形式。
如本文所述，多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液可递送存在于水相中的漂白剂的重量百分比浓度与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的重量百分比浓度的高比率，因为它们具有存在于水相中的漂白剂的高重量百分比浓度与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的相对低重量百分比浓度的组合。不受理论的约束，即使当递送到牙齿表面的漂白剂的总体浓度或量低时，本发明中看似矛盾的参数的这种令人惊讶的组合利用高驱动力将漂白剂递送到牙齿表面。因此，高驱动力实现令人惊讶的高水平漂白功效和/或漂白速度；同时递送到牙齿表面的漂白剂的低总体浓度或低含量可有助于降低牙齿敏感性。
存在于水相中的漂白剂的重量百分比浓度与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的重量百分比浓度的比率可为约67000、50000、35000、20000、17500、10000、5000、3500、2000、1750、1160、1000、875、700、580、500、430、400、380、350、200、175、111、110、105、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10或5至约67000、50000、35000、20000、17500、10000、5000、3500、2000、1750、1160、1000、875、700、580、500、430、400、380、350、200、175、111、110、105、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10或5，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
通过疏水相的屏蔽效应，本发明的漂白剂可针对降解稳定。例如，在配制后在30℃处储存180天之后，本发明的多相口腔护理组合物可包含用于配制其的初始量为至少约10％的过氧化氢。另外，在30℃处储存组合物180天之后，可存在初始量为至少约25％的过氧化氢、初始量为至少约50％的过氧化氢、或初始量为至少约75％的过氧化氢。
多相口腔护理组合物在多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下可包含初始含量为至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的漂白剂。
稳定剂可以按多相口腔护理组合物、堵塞水包油乳液或水相的重量计约0.0000001％至约0.1％、约0.000001％至约0.01％、至多约0.1％、或优选地至多约1％的量存在于本发明的多相口腔护理组合物中。
如本文所述，多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液可包含漂白剂的稳定剂。漂白剂可进一步针对由多相口腔护理组合物导致的降解稳定。可将稳定剂添加到多相口腔护理组合物中，诸如水相中。合适的稳定剂包括例如正磷酸、磷酸盐诸如磷酸氢钠、焦磷酸盐、有机膦酸盐、乙二胺四乙酸、乙二胺-N，N′-二乙酸、乙二胺-N，N′-二琥珀酸、锡酸钾、锡酸钠、锡盐、锌盐、水杨酸、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸以及它们的组合。稳定剂还可示出附加的口腔护理效果，诸如由焦磷酸盐或有机膦酸盐产生的抗牙垢效果。
稳定剂也可包括螯合剂。螯合剂可以为铜、铁和/或锰螯合剂、或它们的混合物。合适的螯合剂可选自：二亚乙基三胺五乙酸盐、二亚乙基三胺五(甲基膦酸)、乙二胺-N’N’-二琥珀酸、乙二胺四乙酸盐、乙二胺四(亚甲基膦酸)、羟乙烷二(亚甲基膦酸)、以及它们的任何组合。合适的螯合剂可选自乙二胺-N’N’-二琥珀酸(EDDS)、羟基乙烷二磷酸(HEDP)或它们的混合物。所述稳定剂可包含乙二胺-N’N’-二琥珀酸或其盐。乙二胺-N’N’-二琥珀酸可为S，S对映体形式。稳定剂可包括4，5-二羟基-间苯二磺酸二钠盐、谷氨酸-N，N-二乙酸(GLDA)和/或其盐、2-羟基吡啶-1-氧化物、购自BASF(Ludwigshafen，Germany)的TrilonPTM。合适的螯合剂也可为碳酸钙晶体生长抑制剂。合适的碳酸钙晶体生长抑制剂可选自：1-羟基乙烷二膦酸(HEDP)及其盐；N，N--二羧甲基-2-氨基戊烷-1，5-二酸及其盐；2-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸及其盐；以及它们的任何组合。
稳定剂可包含碳酸钙晶体生长抑制剂，诸如1-羟基乙烷二膦酸(HEDP)；N，N-二羧甲基-2-氨基戊烷-1，5-二酸；2-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸；及其盐；以及它们的任何组合。
稳定剂可包含羟肟酸螯合剂。本文中所谓的“羟肟酸”意指异羟肟酸或相应的盐，例如可可异羟肟酸(Axis House RK 853)。
乳化剂
如本文所述，多相口腔护理组合物或高内相乳液、优选堵塞水包油乳液包含一种或多种乳化剂。根据多相口腔护理组合物的设计，疏水相可具有乳化特性。因此，乳化剂和疏水相可包含相同的化合物。
如本文所述，多相口腔护理组合物或高内相乳液、优选堵塞水包油乳液可包含按多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液的重量计约0.001％至约20％、约0.01％至约10％、至多约10％、至多约5％、或优选地约0.1％至约10％的乳化剂。
可用作乳化剂的表面活性剂类型包括非离子乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂、两性乳化剂、聚合物乳化剂、合成乳化剂以及它们的混合物。许多适宜的非离子和两性表面活性剂公开于美国专利3,988,433；美国专利4,051,234中，并且许多合适的非离子表面活性剂也被美国专利3,959,458公开。
乳化剂可包含聚山梨醇酯、烷基硫酸盐、
Figure BDA0003319089500000351
D或它们的组合。合适的聚山梨醇酯化合物包括聚山梨醇酯20、40、60、80或它们的组合，诸如
Figure BDA0003319089500000352
20、40、60、80或它们的组合。
乳化剂可包括天然乳化剂，诸如***树胶、明胶、卵磷脂和胆固醇；精细分散的固体，诸如胶态粘土、膨润土、胶体硅酸镁铝(硅酸镁铝；以及合成乳化剂，诸如脂肪酸的盐、硫酸盐，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-4-月桂基醚、月桂基硫酸钠、磺酸盐如二辛基磺基琥珀酸钠、甘油酯、聚氧乙二醇酯和醚、二乙二醇单硬脂酸酯、PEG 200二硬脂酸酯、和脱水山梨糖醇脂肪酸酯如脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、及其聚氧乙烯衍生物、聚氧乙烯乙二醇酯如单硬脂酸酯、聚山梨醇酯80(乙氧基化脱水山梨糖醇单油酸酯)(由Spectrum等提供)；以及它们的组合。
乳化剂可以是与漂白剂不反应的表面活性剂。例如，与漂白剂不反应的表面活性剂可以基本上不含羟基基团、氮基团和键、相邻碳原子之间的双共价键或三共价键、金属如Zn等、或它们的组合。
多相口腔护理组合物可以基本上不含例如反应性乳化剂的成分，所述成分在多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下具有以下特性：1)可损害功效、舒适度、使用体验、活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度、活性或漂白功效、或者成分之间的相容性，或者2)可与其他成分反应，或者降解其他成分，或者可导致泡沫或压力在其中储存多相口腔护理组合物的包装或容器中积聚。如本文所用，“基本上不含反应性乳化剂”是指组合物包含少于0.001重量％的反应性乳化剂。
乳化剂可以为非离子表面活性剂。非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如以商标Tween出售的材料。以下部分中的“聚氧乙烯”部分后面的数字是指存在于分子中的氧乙烯-(CH2CH2O)-基团的总数。“聚山梨酸酯”部分后面数字与分子的聚氧乙烯脱水山梨糖醇部分缔合的脂肪酸类型相关。单月桂酸酯用20表示，单棕榈酸酯用40表示，单硬脂酸酯用60表示，单油酸酯用80表示。此类材料的示例为聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温61)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(吐温65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温81)、和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(吐温85)、以及它们的混合物。聚氧乙烯脂肪酸酯也是合适的并且示例包括以商标Myrj出售的那些材料，诸如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯(Myrj 45)和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj52)、以及它们的混合物。其他非离子物包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，如泊洛沙姆和Pluronics。
可用于乳化剂中的另一种合适类型的非离子表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醚，诸如以商标Brij出售的材料。此类材料的示例为聚氧乙烯(4)月桂基醚(Brij 30)、聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij 35)、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚(Brij 52)、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚(Brij56)、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚(Brii 58)、聚氧乙烯(2)硬脂基醚(Brij 72)，聚氧乙烯(10)硬脂基醚(Brij 76)、聚氧乙烯(20)硬脂基醚(Brij 78)、聚氧乙烯(2)油基醚(Brij 93)、聚氧乙烯(10)油基醚和聚氧乙烯(20)油基醚(Brij 99)、以及它们的混合物。
非离子表面活性剂的一部分可被亲脂性表面活性剂诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯取代，诸如以商标Arlacel出售的材料。合适的亲脂性表面活性剂包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Arlacel 40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Aracel 60)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Arlacel 80)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel83)和脱水山梨糖醇三油酸酯(Arlacel 85)、以及它们的混合物。通常，约2％至约90％或约25％至约50％的非离子表面活性剂的含量可被亲脂性表面活性剂取代。
每种乳化剂和/或多种乳化剂的共混物可具有亲水-亲脂平衡(HLB)值。性质为亲脂性的乳化剂被分配低HLB值(低于约9)，并且亲水性的乳化剂被分配高HLB值(高于约11)。在某些实施方案中，熟练的配制人员将认识到选择具有亲水和亲脂特性的合适平衡的乳化剂(或多种乳化剂的共混物)以促进高内相乳液或优选堵塞乳液的形成的重要性。HLB根据先前指定的程序计算。关于乳化剂和HLB值的信息可见于：1)由Tharwat F.Tadros编著的“Emulsion science and technology”，Wiley VCH，ISBN：978-3-527-32525-2，2)“Classification of surface-active agents by HLB”，W.C.Griffin，Atlas PowderCompany，Journal of Cosmetic Chemists 1949，3)“Calculation of HLB of non-ionicsurfactants”，W.C.Griffin，Journal of Cosmetic Chemists 1954，4)“Interfacialphenomena”，第8章“Disperse systems and adhesion”，J.T.Davies和E.K.Rideal，Academic Press，New York，1963，5)“A quantitative kinetic theory of emulsiontype I，physical chemistry of the emulsifying agent”，J.T.Davies J.H.Schulman(编著)，Proceedings of the 2nd Intemational Congress on Surface Activity，1，Academic Press，New York(1957)，6)“Span and Tween”手册08/10D1005/1，Croda EuropeLtd.England，7)“Food enrichment with Omega-3 fatty acids”，第5章，“Stabilizationof omega-3oils and enriched foods using emulsifiers”，C.Genot、T.-H.Kabri和A.Meynier，France，Woodhead Publishing，以及8)“Health Care Prodoct Guide-NorthAmerica”，手册“Pharmaceuticals，Dermatology，Delivering your solution，AnimalHealth，Nutraceuticals”，Croda。乳化剂和多种乳化剂的共混物及其在这些文献中指定的HLB值以引用方式并入本文。
趋于形成油包水乳液的乳化剂和形成水包油乳液的乳化剂可共混，以获得适于水包油乳液的HLB。共混物的平均HLB值可通过加和来计算：
共混物的HLB＝(a)*HLB1+(b)*HLB2
其中a和b为具有HLB1和HLB2的两种乳化剂的重量分数。
例如，为了确定包含70％TWEEN 80(HLB＝15)和30％SPAN 80(HLB＝4.3)的共混物的HLB值，计算将为：
来自TWEEN 80的贡献为70％×15.0＝10.5
来自SPAN 80的贡献为30％× 4.3＝1.3
因此，共混物的HLB为11.8(即10.5+1.3)
各种乳化剂和/或多种乳化剂的共混物的HLB值可为约0至约60、高于11、约11至约60、约11至约40、优选地约11至约20、或更优选地约16至约18、或它们的组合；或约20至约40、或约30至约40。
乳化剂或多种乳化剂的共混物可为亲水性的、与水可混溶的、与矿物油不可混溶的或它们的组合。
每种乳化剂可包含至少一个疏水性尾部基团和至少一个亲水性头部基团。在约1至约4、约1至约3、或约1至约2个疏水性尾部中或在1个疏水性尾部中，可存在约6个至约20个、约8个至约16个、或约10个至14个碳原子。每个疏水性尾部可具有至多约4个、至多约3个、或至多约1个支链、或0个支链。每个疏水性尾部可具有至多约3个、至多约2个、至多约1个或0个烯烃官能团(或碳-碳双键)。每个乳化剂分子的亲水性头部基团可包含附接到脱水山梨糖醇的约PEG-4至约PEG-40、约PEG-8至约PEG-30、或优选地约PEG-16至约PEG-24。乳化剂可在每个乳化剂分子中包含约4摩尔至约60摩尔、约8摩尔至约30摩尔、约16摩尔至约34摩尔的环氧乙烷。
乳化剂或多种乳化剂的共混物可包含PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween20)、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)和/或月桂基硫酸钠。优选地，乳化剂可包含PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
乳化剂(和HLB)可包含以下列表中的一者或多者，并且多种乳化剂的共混物可包含这些乳化剂的任何组合的共混物：Span 20(8.6的HLB)、Span 40(6.7)、Span 60(4.7)、Span 80(4.3)、Span 83(3.7)、Span 85(1.8)、Span 120(4.7)、Tween 20(16.7)、Tween 21(13.3)、Tween 40(15.6)、Tween 60(14.9)、Tween 61(9.6)、Tween65(10.5)和Tween80(15)。
其它任选组分
如本文所公开的多相口腔护理组合物可包含附加的任选成分，这将在下文进一步详细地描述。
本文的多相口腔护理组合物可包含安全有效量的增稠剂、粘度调节剂或颗粒填料。增稠剂还可提供可接受的组合物的流变学特性。粘度调节剂还可用来抑制组分的沉淀物和分离或以有利于再分散的方式控制沉淀物，并且可控制组合物的流动性质。此外，增稠剂或粘度调节剂可通过增加施用装置表面上的保留而有利于本发明组合物与适宜的应用装置如条、膜或牙托一起使用。如本文所述，增稠剂还可用作粘合剂。当存在增稠剂时，粘度调节剂或颗粒填料可以按多相口腔护理组合物的重量计约0.1％至约50％、约1％至约25％、或约1％至约10％的量存在。
可用于本文的合适的增稠剂、粘度调节剂或颗粒填料包括有机改性粘土、二氧化硅、合成聚合物如交联硅氧烷、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素等)、卡波姆聚合物(例如交联聚丙烯酸共聚物或与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物)、天然和合成的树胶、梧桐胶、瓜尔胶、明胶、褐藻胶、藻酸钠、黄蓍胶、壳聚糖、聚环氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚胺、聚季铵化合物、环氧乙烷聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、阳离子聚丙烯酰胺聚合物、蜡(包括石蜡和微晶蜡)、聚乙烯、热解法二氧化硅、聚甲基丙烯酸酯、烯烃共聚物、氢化苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯聚酯、橡胶、聚氯乙烯、尼龙、碳氟化合物、聚氨酯预聚物、聚乙烯、聚苯乙烯、烷基化聚苯乙烯、聚丙烯、纤维素树脂、丙烯酸树脂、弹性体、聚(正丁基乙烯基醚)、聚(苯乙烯-共-马来酸酐)、聚(富马酸烷基酯-共-乙酸乙烯酯)、聚(叔丁基苯乙烯)以及它们的混合物。
聚乙烯的示例包括由Honeywell Corp.(Morristown，NJ)制成的A-C 1702或A-C6702，根据ASTM D1321，其分别具有约98.5和约90.0的渗透值。得自Baker Hughes的聚乙烯Performalene系列；这包括得自Baker Hughes Inc.(Houston，TX)的聚乙烯Performalene400。微晶蜡的示例包括得自Sonneborn(Parsippany，NJ)、Crompton(Witco)的Multiwax系列；这些包括Multiwax 835、Multiwax 440、Multiwax 180、以及它们的混合物。
聚甲基丙烯酸酯的示例包括例如聚丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯-共-苯乙烯、或它们的组合。弹性体的示例包括，例如，氢化苯乙烯-共-丁二烯、氢化苯乙烯-共-异戊二烯、乙烯-乙烯-丙烯聚合物、乙烯-丙烯聚合物、苯乙烯-乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯聚合物、或它们的组合。橡胶的示例包括氢化聚异戊二烯。粘度调节剂的其它示例可见于“Chemistry and Technology ofLubricants”，Chapman和Hall(第2版，1997年)中。
适宜的卡波姆包括与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的丙烯酸的一类均聚物。卡波姆可作为
Figure BDA0003319089500000401
系列从B.F.Goodrich商购获得，诸如Carbopol 934、940、941、956、以及它们的混合物。聚丙烯酸的均聚物描述于例如美国专利2,798,053中。可用的均聚物的其他示例包括Ultrez 10、ETD 2050和974P聚合物，它们购自The B.F.GoodrichCompany(Greenville，SC)。此类聚合物包括不饱和、可聚合的羧基单体诸如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、衣康酸、马来酸酐等的均聚物。
凉爽剂、脱敏剂和麻木剂可诸如以按组合物的重量计约0.001％至约10％、或优选地约0.1％至约1％的含量用作本发明的组合物中的任选成分。凉爽剂、脱敏剂和麻木剂可减少潜在的不利感觉，诸如刺痛、灼热等。凉爽剂可以为各种各样的材料中的任一种。包括在本发明中的这些物质是酰胺、薄荷醇、缩酮、二醇，以及它们的混合物。本发明组合物中的任选凉爽剂可以为对薄荷烷氨基甲酰试剂，诸如N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(称为“WS-3”)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(称为“WS-23”)、薄荷醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇(称为TK-10)、薄荷酮甘油缩醛(称为MGA)、乳酸薄荷酯(称为Frescolatβ)、以及它们的混合物。如本文所用，术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体以及它们的外消旋混合物。脱敏剂或止痛剂可包括但不限于氯化锶、硝酸钾、草酸盐或酸、天然草药如五倍子、细辛、荜橙茄素、高良姜、黄芩、两面针、白芷等。合适的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
此外，如本文所公开的组合物可任选地包含安全且有效量的调味剂。适合的调味剂包括冬青油、薄荷油、荷兰薄荷油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香草醛、百里酚、里哪醇、肉桂醛甘油缩醛(称为CGA)，以及它们的混合物。如果存在，调味剂通常以按组合物的重量计约0.01％至约30％、优选地约0.5％至约20％、更具体地约1.5％至约15％的含量使用。
此外，本发明组合物可任选地包含甜味剂，包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环磺酸钠和糖精钠，以及它们的混合物。如果存在，组合物包含按组合物的重量计约0.1％至约10％、或优选地约0.1％至约1％的这些试剂。
此外，染料、颜料、着色剂以及它们的混合物可任选包含在本发明组合物中以使本文组合物具有彩色外观。将颜料和/或着色剂添加到本文的组合物中的优点在于，它将允许患者看到该组合物是否均匀且完全地覆盖他们的牙齿，因为用着色组合物更容易看到覆盖。此外，所述着色剂可提供类似于漂白牙齿颜色的颜色。可用于本发明的着色剂与漂白剂在一起是稳定的，并且公认为是安全的那些。任选地用于本文的染料、颜料和着色剂的含量按组合物的重量计在约0.05％至约20％、优选地约0.10％至约15％、并且更优选地约0.25％至约5％的范围内。
包含过氧化物化合物的多相组合物
对于包含过氧化物的多相口腔护理组合物，已令人惊讶地发现，涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的标准偏差是在使用期间降低口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性的因素。每个过氧化物测试条具有两个反应区，所述反应区在与过氧化物接触的区域或点中改变颜色(使R值强度降低)。因此，不受理论束缚，过氧化物测试条可方便地用作用于识别可导致口腔/局部刺激/牙齿敏感性的高过氧化物浓度的点的口腔/局部/牙齿表面的代用品。
此外，因为与过氧化物接触会使反应区中的R值强度降低，未经处理的过氧化物测试条的平均基线R值强度减去涂抹有多相口腔护理组合物的过氧化物测试条的平均R值强度可便利地用作平均过氧化物浓度的量度。当将多相口腔护理组合物涂抹在过氧化物测试条上时具有高过氧化物浓度的大点的多相口腔护理组合物也可在将该多相口腔护理组合物施用于口腔/局部/牙齿表面时具有高过氧化物浓度的大点，这继而可导致口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性。相比之下，当将多相口腔护理组合物涂抹在过氧化物测试条上时仅具有高过氧化物浓度的小点的多相口腔护理组合物也可在将该多相口腔护理组合物施用于口腔/局部/牙齿表面时仅具有高过氧化物浓度的小点，这继而可导致低口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性。当将多相口腔护理组合物涂抹到过氧化物测试条上时的过氧化物浓度的点可通过使用本文指定的方法测量的测试条上的过氧化物浓度的标准偏差来定量。当将多相口腔护理组合物涂抹到过氧化物测试条上时具有高过氧化物浓度的大点的多相口腔护理组合物具有测试条上的过氧化物浓度的高标准偏差。相比之下，当将多相口腔护理组合物涂抹到过氧化物测试条上时仅具有高过氧化物浓度的小点的多相口腔护理组合物具有测试条上的过氧化物浓度的低标准偏差。
此外，具有大水相液滴的多相口腔护理组合物可导致当将多相口腔护理组合物涂抹到过氧化物测试条上时的高过氧化物浓度的大点，这继而可导致测试条上的过氧化物浓度的高标准偏差。相比之下，具有很少或没有大水相液滴的多相口腔护理组合物可导致当将多相口腔护理组合物涂抹到过氧化物测试条上时的仅高过氧化物浓度的小点，这继而可导致测试条上的过氧化物浓度的低标准偏差。
使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的标准偏差可为至多约50、至多约25、至多约10、约5至约15、或优选地约1至约10。
对于包含过氧化物的多相口腔护理组合物，已令人惊讶地发现，涂抹在过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度是递送漂白功效的因素。不受理论的束缚，如果涂抹在过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度低，则在使用期间递送到牙齿表面的平均过氧化物浓度也可能低，这可导致低漂白效果。相比之下，如果涂抹在过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度高，则在使用期间递送到牙齿表面的平均过氧化物浓度也可能高，这可导致高漂白效果。
使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度可为约10至约225、约25至约200、或优选地约40至约100。
相比之下，如果涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度与涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的标准偏差的比率低，则组合物可在使用期间递送低功效与高口腔/局部刺激和/或牙齿敏感性的组合。使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度与使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的标准偏差的比率可不小于约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度与使用本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的标准偏差的比率可不小于约0.5、优选地不小于约1、更优选地不小于约2、并且最优选地不小于约3.5，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
已令人惊讶地发现，本发明的多相口腔护理组合物的布氏粘度影响根据本文指定的方法测量的涂抹在过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的平均过氧化物浓度。具体地，已令人惊讶地发现，具有较低布氏粘度的本发明的多相口腔护理组合物实现根据本文指定的方法测量的涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的较高平均过氧化物浓度。
水相和疏水相的组分被选择为允许口腔护理活性物质(可为溶于水相中的漂白剂)容易地从组合物中释放。
不受理论的束缚，据信当使可呈堵塞水包油乳液形式的本发明与牙齿表面接触时，水相和水相的组分可迁移到牙齿表面。可能的净效应是活性效应(可为牙齿美白效应)仅在与待处理的牙齿表面接触之后开始。这是指可为漂白剂的活性物质可免受环境影响，从而由多相口腔护理组合物的疏水相稳定直至使用。因此，可将活性效应施用于牙齿表面和活性剂，例如可在使用期间使漂白剂潜在地屏蔽口腔环境。从而可增强和/或加速美白多相口腔护理组合物的功效。
不受理论的进一步束缚，本发明可改善美白剂到牙齿表面的递送，因此由于组合物的部分疏水性质和部分亲水性质而递送美白性能。由于由此产生的驱动力，活性剂(可为存在于水相中的漂白剂)可朝向牙齿表面驱动。因此，即使可以使用令人惊讶地低的总漂白剂含量，也可实现漂白剂的增加的美白速度和增加的功效。因此，在给定的总漂白剂浓度下(诸如0.1重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更低的漂白剂)，本发明的某些实施方案实现令人惊讶的高水平美白功效，可能需要施用更少的次数即可得到相同的美白程度，或者可能需要更低的凝胶加载量(每单位面积的凝胶毫克数)即可得到相同的美白程度。
此外，当疏水相抵抗唾液稀释和可分解过氧化物的唾液酶时，可改善多相口腔护理组合物在牙齿表面上的保留。此外，疏水相可能不会使牙齿脱水，从而产生由许多包含亲水性粘合剂诸如聚羧酸的亲水性组合物形成的水的向外通量。由于疏水相可能不会使牙齿脱水，因此即使实现令人惊讶的高水平美白功效，也可导致令人惊讶的低水平的牙齿敏感性。
此外，疏水相还可提供其他优点。例如，疏水相代表可溶于疏水相中的成分的稳定基质。例如，通常用于口腔组合物中的许多油溶性活性剂或调味剂成分可溶于疏水相中。这意指可避免调味剂成分受口腔组合物中的活性剂(例如漂白剂)的任何影响。此外，在牙齿表面处使用口腔组合物期间，不受理论的束缚，疏水相的至少一部分可朝向软口腔组织诸如粘膜定位，从而对口腔呈现可存在于疏水相中的成分，诸如调味剂化合物。此外，疏水相可屏蔽活性剂，诸如漂白剂免受口腔的任何影响，如被唾液稀释。屏蔽效果也可应用于牙齿表面自身，其中疏水相可提供牙齿表面的更大水合。
本发明的多相口腔护理组合物可以呈液体、粘稠液体、凝胶、半固体、固体、颗粒、粉末、粘弹性液体、粘弹性凝胶、溶胶、粘弹性固体或它们的任何组合的形式。
不受理论的束缚，多相口腔护理组合物的一种或多种组分在多相口腔护理组合物可在被消费者使用之前的制造、填充、运输或储存期间(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)所暴露于的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)和条件下的宏观分离可损害功效、舒适度、使用体验、活性物质或漂白剂随时间推移在牙齿表面处的浓度、活性或漂白功效、或者成分之间的相容性。如根据本文所述的方法所测量，如果在23℃、40℃和/或60℃处储存时存在按多相口腔护理组合物的总体积计不超过约1％、2％或5％的宏观分离至少2天或7天，则可认为多相口腔护理组合物是稳定的。
例如，在被消费者使用之前表现出漂白剂或包含漂白剂的相的宏观分离的组合物可导致漂白剂的浓度在一个剂量和另一个剂量之间并且/或者随时间推移而变化。这可损害在某些剂量下的功效、舒适度或使用体验(例如，经由口腔刺激或牙齿敏感性)；并且这可在剂量与剂量之间和/或随时间推移而变化。具体地，如果例如相当大部分的漂白剂已宏观分离成多个可见相，则当其与口腔软组织或牙齿接触时在该相中不成比例地富含的剂量可导致口腔刺激或牙齿敏感性，而在该相中不成比例地较少的剂量可实现降低的漂白功效。这两种情况可为不期望的，因为一种情况可导致较高的不适度，而另一种情况导致较低的功效。
在23℃或60℃处保持2天后，根据本文指定的方法测量的多相口腔护理组合物的一种或多种组分的宏观分离可为按多相口腔护理组合物的重量或体积计小于约20％、小于约10％、小于约5％、或优选地小于约2％。
如按照本文所公开的临床方案所测量并且计算为-b*的本发明的漂白功效可为至少约0.25、优选地至少约0.5、更优选地至少约1.0、甚至更优选地至少约1.5、甚至更优选地至少约2、甚至更优选地至少约2.5、甚至更优选地至少约3、甚至更优选地至少约3.5、并且甚至更优选地至少约4，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。一般来讲，至少0.25的如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的黄度变化是显著的。
本发明可实现如按照本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的重量百分比的令人惊讶的高比率。例如，对于包含3％漂白剂的组合物，1.5的-Δb*将实现0.5的如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的漂白功效与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的重量百分比的比率。
如按照本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与存在于总体多相口腔护理组合物中的漂白剂的重量百分比的比率可为至少约2.5、优选地至少约5、更优选地至少约10、甚至更优选地至少约15。
如按照本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效可以比呈水溶液或含水凝胶的形式的比较口腔护理组合物的漂白功效大至少约10％、至少约100％、至少约1000％、或至少约10,000％。比较口腔护理组合物包含溶于水溶液或含水凝胶中的相同总体浓度的相同漂白剂。
本发明实现：1)如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的漂白功效与报告口腔刺激或被观察到具有可以或可能归因于被测试组合物的口腔刺激的参与者比例的令人惊讶的高比率；2)如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与报告可以或可能归因于组合物的牙齿敏感性的参与者比例的令人惊讶的高比率；或者3)如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与报告牙齿敏感性或报告口腔刺激或被观察到具有可以或可能归因于组合物的口腔刺激的参与者比例的令人惊讶的高比率。
如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与报告可以或可能归因于本发明的牙齿敏感性的参与者比例的比率可为至少约1、至少约2、至少约5、至少约6、优选地至少约7、更优选地至少约8、甚至更优选地至少约9、甚至更优选地至少约10、甚至更优选地至少约15、甚至更优选地至少约20、甚至更优选地至少约25、并且甚至更优选地至少约50，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
如按照如本文所公开的临床方案所测量并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与报告口腔刺激或被观察到具有可以或可能归因于本发明的口腔刺激的参与者比例的比率可为至少约1、至少约2、至少约5、至少约6、优选地至少约7、更优选地至少约8、甚至更优选地至少约9、甚至更优选地至少约10、甚至更优选地至少约15、甚至更优选地至少约20、甚至更优选地至少约25、并且甚至更优选地至少约50，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
如本文所述并且计算为-Δb*的本发明的漂白功效与报告牙齿敏感性或报告口腔刺激或被观察到具有可以或可能归因于本发明的口腔刺激的参与者比例的比率可为至少约6、优选地至少约7、更优选地至少约8、甚至更优选地至少约9、甚至更优选地至少约10、甚至更优选地至少约15、甚至更优选地至少约20、甚至更优选地至少约25、并且甚至更优选地至少约50，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
如本文所述，多相口腔护理组合物的残余过氧化物强度可为至多约200、至多约100、或优选地至多约10。
递送载体
本发明还可涉及用于将多相口腔护理组合物和/或堵塞水包油乳液直接递送到消费者的口腔或口腔内的至少一个牙齿的递送体系或方法。多相组合物可与可重复使用的递送载体诸如牙托、护齿套、保持器或它们的组合结合使用。由于递送载体可为可重复使用的，因此期望多相口腔护理组合物为可洗去的或水分散性的，如本文所述。多相组合物还可与一次性或单次使用的递送载体诸如一次性条带组合使用。
例如，递送体系可包括载体材料的第一层和包含本文所述的多相口腔护理组合物的第二层，由此漂白剂可释放地位于本发明的组合物中。合适的第一层可包含递送载体，其包括材料条带、牙托、海绵材料、以及它们的混合物。递送载体可为材料条带，诸如可永久性变形的条带。合适的材料条带或可永久变形的条带例如公开于美国专利；6,136,297；6,096,328；5,894,017；5,891,453；和5,879,691；和美国专利5,989,569和6,045,811中；和专利申请US 2014/0178443 A1。
递送载体可经由作为递送载体的一部分的附接装置附接到牙齿上，例如递送载体可具有足够的尺寸，以使一经施用，递送载体和口腔软组织交迭，致使更多的牙齿表面能被漂白。递送载体也可通过递送载体和包括牙齿在内的口腔表面之间的物理干扰或机械互锁而附接到口腔。
递送载体对于波长为约200nm至约1700nm的电磁辐射可为透明的或半透明的。递送载体可允许约10％、20％或30％至约40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的约1nm至约750nm、400nm至约500nm、或约250nm至约700nm的电磁辐射穿过。
递送载体可包括可溶性膜，诸如US 6,709,671中所公开的可溶性膜条，该可溶性膜可粘附到口腔，从而释放活性物质，该可溶性膜包含水溶性聚合物、一种或多种多元醇和一种或多种活性物质。除了一种或多种活性物质之外，可溶性膜还可包含某些增塑剂或表面活性剂、着色剂、甜味剂、风味剂、风味增强剂或常用于改变旨在施用于口腔的制剂味道的其他赋形剂的组合。所得的可溶性膜的特征在于即时润湿性，这使得可溶性膜在施用于粘膜组织后很快软化，从而防止患者体验到口腔中的任何长期的不良感觉，并且具有适于正常涂覆、切割、分切和包装操作的拉伸强度。
所述可溶性膜可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合、一种或多种增塑剂或表面活性剂、一种或多种多元醇、和活性物质。用于可溶性膜的聚合物包括亲水性和/或水分散性的聚合物。可使用的聚合物的示例包括聚合物，其为水溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或羟丙基纤维素，其为单独的或它们的混合物。在不限制本发明的情况下，其他任选的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、天然树胶如黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢树胶、***树胶、水分散性聚丙烯酸酯如聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物。在成品膜中水溶性聚合物的浓度可在20％和75％(重量/重量)之间，或50％和75％(重量/重量)之间变化。
材料条带可包含浅凹。当多相口腔护理组合物被涂敷到材料条带上时，漂白剂和/或口腔护理活性物质填充浅凹，以提供附加漂白剂和/或口腔护理活性物质的贮存器。此外，所述浅凹还有助于向递送体系提供纹理。材料条可具有一系列浅凹。浅凹通常为约0.4mm宽，约0.1mm深。当浅凹包括于材料条带中并且将本文的多相口腔护理组合物以不同厚度施用于其上时，诸如递送体系的总体厚度小于约1mm，或优选地小于约0.5mm。
如本文所用，递送体系可包括粘着部件，使得它们能够粘附到口腔表面，尤其是牙齿。该粘着部件可由本文的本发明组合物提供，或者所述粘着部件可独立于本文的组合物提供(例如所述粘着部件是与本文组合物的分离相，其中所述组合物还可具有粘着部件)。材料条带通过由本发明的组合物提供的粘附而保持在口腔表面上的适当位置。多相口腔护理组合物对干燥表面的粘度和一般粘性可导致条带粘附于口腔表面上，而不会因为在说话、饮用等时由嘴唇、牙齿、舌头和其他口腔表面摩擦材料条带所产生的摩擦力而显著滑动。然而，这种对口腔表面的粘附力可足够低，以允许佩戴者通过使用他的手指简单地剥离材料条带而容易地移除材料条带。所述递送体系可易于地从口腔表面除去，而不需要利用工具、化学溶剂或试剂或者过度的摩擦。
此外，材料条带可通过递送载体自身提供的粘着性部件和粘附而保持在口腔表面上的适当位置。例如，材料条带可延伸、附着并粘附到口腔软组织上。此外，粘合剂可被施用于材料条带的会将递送体系附接到口腔软组织的部分上。递送载体也可通过递送载体和包括牙齿在内的口腔表面之间的物理干扰或机械互锁而附接到口腔。此外，材料条带可通过独立于本文的本发明组合物的粘着部件保持在适当位置，如WO 03/015656中所公开的。
合适的粘着性部件是技术人员已知的。当粘着性部件(如果存在)由粘合剂提供时，所述粘合剂可以是任何可用于将材料粘附到牙齿表面或口腔表面的表面上的粘合剂。合适的粘合剂包括但不限于皮肤、齿龈和粘膜粘合剂，并且应当能够承受口腔环境中水分、化学物质和酶足够长时间，以使口腔护理活性物质和/或漂白剂起效，但随后可为可溶解的和/或可生物降解的。合适的粘合剂可包括例如水溶性聚合物、疏水性和/或非水溶性聚合物、压力和湿气敏感的粘合剂，例如在与口腔环境接触时、例如在口腔中的水分、化学物质或酶等的影响下变得发粘的干粘合剂。合适的粘合剂包括天然树胶、合成树脂、天然或合成橡胶、上文在“增稠剂”下列出的那些树胶和聚合物以及用于已知胶带中的类型的各种其他粘性物质，由US 2,835,628已知的那些。
此外，递送体系可包括任选的防粘衬。此类防粘衬可由任何以下物质形成，所述物质表现出的与第二层组合物的亲和力小于第二层组合物表现出的与本身和与第一层材料条的亲和力。防粘衬包括刚性片状物质，例如聚乙烯、纸、聚酯、或其它材料，该物质涂有不粘型材料。可将防粘衬件切成基本和材料条相同的尺寸和形状，或者可将防粘衬件切成比材料条大，从而方便使用者从材料条分离衬件材料。防粘衬由易碎的材料构成使得其在条弯曲时能裂开，或者其由多片材料或由一片有刻痕的材料构成。可供选择地，防粘衬可以是两片对折形式的，例如典型的粘合绷带设计。适用作剥离剂的材料的描述可见于Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，第21卷，第207-218页中。
递送载体可以是可永久性变形的材料条带，其具有使得材料条带在小于约250,000帕斯卡的压力下经由永久性变形基本上适形于牙齿的形状的屈服点和厚度，因为已发现，佩戴者将使用具有约一平方厘米表面积的一个指尖将条带压在每个牙齿上。它们通常以在约100,000帕斯卡至约250,000帕斯卡范围内的典型施加压力，将力施加在每个牙齿处并持续一秒或更少。
材料条带可具有粘弹特性，这使得其能够蠕变以及弯曲，以便适形于若干个牙齿和佩戴者嘴部的弧形部分周围。重要的是在由佩戴者施加的最小法向力下发生必要的永久性变形。
多相口腔护理组合物也可施用于牙齿表面，并且可在可变形条带成形之前或之后用可变形条带覆盖。除此之外或另选地，多相口腔护理组合物可作为预涂层形式施用于可变形条带并且可在可变形条带成形之前或之后连同条带一起施用于牙齿表面，其中条带被施用为使得当递送体系被置于牙齿表面上时，多相口腔护理组合物接触牙齿表面，从而在牙齿表面上提供活性物质。此外或另选地，可以足以使递送载体成形的力将可变形材料条施加于牙齿，使得其至少部分地适用于牙齿的形状，然后可从牙齿表面移除成形的材料条，所述口腔护理组合物可施用于成形的材料条，并且成形的材料条可重新施用于牙齿表面使得其至少部分地施用于牙齿的形状并且接触紧贴牙齿表面的口腔护理组合物。如果将可变形条带连同多相口腔护理组合物一起施用于牙齿表面，则多相口腔护理组合物还可包含粘合剂以将递送体系保持在适当位置并持续足够的时间，从而允许多相口腔护理组合物的活性物质作用于所述表面。如果与可变形条带一起使用，则多相口腔护理组合物可具有足以承受被施加以使可变形材料条带成形的法向力的挤出阻力，使得在可变形材料条带手动成形期间，所述物质基本上不从可变形材料条带与表面之间挤出。所谓“基本上从......挤出”是指至少50％或更多的多相口腔护理组合物从可变形材料条带与牙齿和相邻软组织表面之间挤出。
所述可变形材料条带可由永久可变形材料，诸如蜡、腻子、锡或箔，以单个层或层或材料的组合，诸如层合体形式制成。在某些实施方案中，可变形条带可以为蜡，诸如#165片状蜡，其由Cleveland，Ohio的Freeman Mfg.&Supply Co.配制和制造。该具体的蜡在约133,000帕斯卡的压力下易于适形于牙齿的形状，这是当穿着者在约1平方厘米的面积上施加约3磅(1.36kg)的法向力时产生的压力。可变形材料条带可具有约0.8mm的标称膜厚度，其中可变形带可以是基本上平坦的和具有圆角的矩形形状。可变形材料条带可具有长度，所述长度足以覆盖多颗相邻牙齿，同时适形于所述佩戴者口腔的曲线和相邻牙齿之间的空隙。如果可变形材料条带包含涂覆于其上的多相口腔护理组合物，则多相口腔护理组合物可具有小于约1.5mm的总体厚度。如本文所公开的可变形条带也可用作图1至图4所示的材料条带12的材料。因此，如上文例如关于图1至4所述的材料条带的一般特征也可适用于可变形材料条带。此外，剥离衬垫和/或浅凹还可与可变形材料条组合。
本发明的组合物可与包括牙托和/或泡沫材料的递送载体组合使用。牙托在美白领域中是众所周知的。用于制备牙托30的一般过程在本领域中为人们所知。牙医传统上利用三种牙科器具漂白牙齿。
第一类为精确贴合口使用者齿弓的刚性器具。例如，制作藻酸盐印模，它能记录所有的牙齿表面和牙龈边缘区域，由此印模可迅速的制出铸模。如果需要贮存器，它通过在待处理的具体牙齿表面上的铸模上制造一层刚性材料来制备。然后使用常规技术可从改性的模中真空形成牙托。一旦形成，牙托优选地被修剪除去颊面和舌面上的牙龈边缘。应该留下足够的牙托材料以确保所有的牙齿被覆盖到在完工的和成斜角的牙托周边上的齿龈边缘约1/4至约1/3mm内。牙托沿着牙间乳突切成扇形以使完成的牙托不覆盖它们。所有的牙托边缘优选光滑的形状，以便嘴唇和舌头感觉不到边缘突出。所得的牙托可提供对患者牙齿的完美贴合性，任选地具有贮存器或刚性材料置于铸模上的空间。牙托可由柔软透明的乙烯材料构成，其预成形的厚度为约0.1cm至约0.15cm。柔软材料使患者佩戴更舒适。硬度较高的材料(或更厚的塑性材料)也可被用以制造牙托。
第二类刚性定制牙齿装置是一种“特大的”刚性定制牙齿装置。制造刚性的定制牙齿装置必须制造使用者牙弓印模的铸模，并加热和真空成形热塑性片以符合使用者牙弓的铸模。热塑性膜以刚性或半刚性片材的形式出售，并且提供多种尺寸和厚度。特大刚性牙齿装置的牙科技工室制造技术涉及用如冲模间隔材料或熟化的丙烯酸树脂(经熟化/微固化)在铸模上增大牙齿表面。接着热塑性片被加热并随即围绕牙弓的增大铸模真空成形。此方法的净效应导致“超大的”刚性定制牙齿装置。
第三类很少使用的刚性定制牙齿装置是由层状材料加工成的刚性双层定制牙齿装置，从软多孔泡沫到刚性非多孔薄膜。这些双层压牙齿装置的无孔的、刚性的热塑性外壳包住并支持柔软多孔泡沫的内层。
第四类牙托用一次性的U形软泡沫牙托代替刚性定制牙齿装置，该一次性牙托可以单个包装，并可以用预先测量好数量的本发明的组合物饱和。软泡沫材料通常是开孔的塑性材料。此类装置由位于Oxnard、Calif.的Cadco Dental Products以商品名VitalWhiteTM商购获得。TM这些软泡沫牙托可包括背衬材料(例如闭孔塑性背衬材料)以最小化漂白剂从该装置中流出至口腔中，从而最小化患者的摄入和/或口腔组织的刺激。另选地，软泡沫牙托被无孔柔性聚合物包封，或者开孔泡沫附接到牙齿装置的前内壁和/或开孔泡沫附接到牙齿装置的后内壁。那些本领域的普通技术人员将容易认识和意识到，本组合物必须足够粘稠得不轻易流出泡沫的开孔结构之间，并且必须足够稀得以长时间缓慢流经开孔泡沫。换句话讲，开孔泡沫材料具有相对于组合物粘度大小的内部结构间隔，并且能够使组合物流过。
闭孔材料的示例是闭孔聚烯烃泡沫，其由Lawrence、Mass.的Sekisui AmericaCorporation，Voltek分部以商品名Volora出售，其厚度为1/32″至1/8″。闭孔材料也包括柔性聚合材料。开孔材料的示例是开孔聚乙烯泡沫，其由Hyannis，Mass.的PackagingIndustries Group，Inc.，Sentinel Foam Products分部，以商品名Opcell出售，其厚度为1/16″至3/8″。可用于本发明的其他开孔泡沫包括亲水的开孔泡沫材料如水凝胶聚合物(如MedicellTM泡沫，购自Hydromer、Inc.Branchburg、J.J.)。开孔泡沫也是用试剂吸收以赋予流体高吸收性的亲水开孔泡沫材料，例如用多种试剂化学吸收的聚氨酯或聚乙烯吡咯烷酮。
在某些方面，牙托可具有内置于表面中的凹坑，该凹坑覆盖或接触一颗或多颗牙齿。此类凹坑可帮助保持口腔组合物与牙齿接触。凹坑可为约0.05mm至约5mm深、优选地约0.1mm至约3mm深、更优选地约0.3mm至约3mm深、或最优选地约0.5mm至约1.5mm深。此类牙托的示例包括临床方案部分中指定的那些。
除此之外或另选地，牙托与牙齿的贴合性可在一个或多个牙齿上具有内置于其中的容差或间隙。诸如容差或间隙可帮助保持口腔组合物与牙齿接触。容差或间隙可为约0.01mm至约2mm、优选地约0.05mm至约1mm、更优选地约0.1mm至约1mm、或最优选地0.1mm至约0.5mm。
临床方案
组合物的漂白功效根据以下临床方案测量。每个处理组，当测试组合物具有小于约1％的漂白剂时，招募17至25名参与者完成临床研究，并且当测试组合物具有至少约1％漂白剂时，招募8至25名参与者完成临床研究。招募参与者必须具有四个天然上颌前牙与所有可测量面部位点。参与者组的平均基线L*必须为71至76，并且参与者组的平均基线b*必须为13至18。此外，从研究中个排除了上颌前牙咬合不良、严重或非典型内在变色，诸如由四环素、氟中毒或钙化不全导致的、牙冠或对上颌前牙的脸部表面的修复、黑色素瘤的自我记录的病史、目前吸烟或烟草使用、光敏或皮肤色素异常、自我记录的牙齿敏感性、或者使用专业治疗、非处方试剂盒或研究产品的先前的牙齿美白。向参与者提供带Crest CavityProtection牙膏和Oral-B指示器软手动牙刷的家用试剂盒(两者均来自Procter&Gamble，Cincinnati，OH，USA)以常规方式每天使用两次。
在用组合物处理之前，参与者使用牙刷(得自Team Technologies，Inc.Morristown，TN，USA的“Anchor 41tuff美白牙刷”)用水刷牙30秒。
使用具有凹坑的牙托作为递送载体，每目一次用组合物处理参与者的上颌前牙60分钟。具体地，使用注射器(具有Slip-Tip REF 309659的BD 1ml TB注射器，购自VWR，Batavia，IL)将约0.1ml的组合物施加到牙托的8个上颌前牙的颊面上的每个凹坑中(通常，这转换成每次施用约0.7克的总剂量)。然后，受过训练的卫生员小心地在1分钟内将牙托贴合到上颌牙齿上，注意不要将组合物倾斜出凹坑。
具有凹坑的牙托使用以下程序制成：
·获取上颌弓的印模。向印模中倒入牙科人造石。将约1mm至1.5mm厚的封闭材料层(Premier Perfecta Block-out)施加到人造石模型的前牙的颊面，留下距近中边缘约0.5mm。在施加到每2个牙齿之后，将封闭材料固化至少5秒。对所有前牙重复该过程。
·用真空成形机加热Pro-form牙托材料(Keystone Vacuum Forming MaterialPro-form，Soft EVA 1mm，Clear)。一旦材料垂挂约1英寸，就将其下拉到人造石模型的顶部并在真空下保持至少15秒，冷却，并小心地取出人造石模型。然后将牙托修剪成期望的贴合性。
在每次60分钟处理中，每20分钟将该组合物再次施加到牙托上，共施用3×20分钟。将三次20分钟施用连续地进行，每次处理共60分钟，每日一次。
电磁辐射如下施加：
1)在每次20分钟施用中，受过训练的卫生员在最后10分钟期间将电磁辐射施加到上颌前牙的颊面。
2)将电磁辐射朝向上颌前牙引导通过牙托并且通过组合物，
3)牙托需要允许至少约90％的400nm至500nm的电磁辐射穿过，并且
4)电磁辐射通过连接到峰值强度波长为455nm(型号M455F1，得自Thorlabs，Newton，NJ，USA)的四个高功率LED的四根光纤电缆(型号为M71L01，得自Thorlabs，Newton，NJ，USA)递送，如图6所示。四个LED各自使用LED驱动器和集线器(型号为DC4104和DC4100-HUB，得自Thorlabs，Newton，NJ，USA)以1000mA运行。四根光纤电缆的出口端安装在透明接口管后面，以有助于电磁辐射可再现地紧贴条带的外表面定位。四根光纤电缆的出口端远离接口管的出口表面约7mm，其中电磁辐射穿过透明接口管。接口管的咬合架偏移，使得电磁辐射朝向上颌前牙通过其中的透明窗口为7.4mm高。另外，电磁辐射朝向上颌骨前齿通过其中的透明窗口为40mm长，其从末端到末端直线测量(不包括曲线)。将光纤电缆的出口端定位并成角度，使得从光纤电缆出射的电磁辐射锥体居中位于透明窗口中，电磁辐射通过所述透明窗口朝向上颌前牙穿过，如图6所示。另外，将四根光纤电缆的出口端间隔开，使得电磁辐射锥体在整个透明窗口的长度中间隔开，电磁辐射通过所述透明窗口朝向上颌前牙穿过，如图6所示。在电磁辐射通过透明窗口朝向上颌前牙穿过的所述透明窗口的出口面处出射的电磁辐射的每个锥体的中心轴线处所测量的400nm至500nm的电磁辐射的强度需要为约175mW/cm2至约225mW/cm2，如本文所公开的方法所测量的。
一旦完成利用组合物处理60分钟，就将牙托移除。每天一次使用所述处理，对于具有小于约1％漂白剂的组合物持续最少7天，并且对于具有至少约1％漂白剂的组合物持续最少3天。
使用下文所述的程序测量由于利用组合物处理的牙齿颜色变化，对于具有少于约1％漂白剂的组合物在第7次处理之后的那天测量，对于具有至少约1％漂白剂的组合物在第3次处理之后的那天测量。
使用具有配备有偏振滤光器的镜头的数码相机(得自Canon Inc.，Melville，NY的相机型号CANON EOS 70D，具有带适配器的NIKON 55mm micro-NIKKOR镜头)测量牙齿颜色。灯***由Dedo灯(型号DLH2)提供，其配备有150瓦、24V灯泡型号(Xenophot型号HLX64640)，隔开约30cm定位(从光通过其离开的所述玻璃透镜中一个到另一个的外部圆形表面中心测量)，并且以45度角瞄准，使得光路在相机的焦平面前方约36cm处在颏托的垂直平面处相交。每个光具有偏振滤光器(Lee 201滤光器)和消色滤光片(Rosco 7密耳Thermashield滤光器，得自Rosco，Stamford，CT，USA)。
在光路的交叉处，安装固定的颏托用于在光场中重新定位。照相机置于在两个灯之间，使得其焦平面距颏托的竖直平面约36cm。在开始测量牙齿颜色之前，将颜色标准成像以建立校准设定点。首先将Munsell N8灰色标准成像。调节相机的白平衡使得灰色的RGB值为200。将颜色标准成像来获得颜色芯片的标准RGB值。颜色标准和灰色标准列于纤维(得自Munsell Color，X-rite的分公司，Grand Rapids，MI，USA)。每个颜色标准用Munsell命名法标记。为创建颜色标准的网格，它们可以按以下方式布置。这使得多种颜色标准包含捕获颜色标准的网格的单一图像中。
颜色标准网格1
7.5R 68 2.5R 610 10YR 6.53 偏振检查 5R 78 N 3.50
7.5RP 66 10R 58 5YR 73 2.5Y 8.52 2.2YR 6.474.1 7.5YR 74
5YR 82 N 80 10R 74 N 80 5YR 7.52.5 2.5Y 84
5YR 73.5 5YR 72.5 5YR 52 5YR 7.52 N 6.50 N 9.50
颜色标准网格2
5YR 7.5 3.5 2.5Y 64 10YR 7.5 3.5 2.5R 7 8 7.5R 7 8 10YR 7.5 2
10YR 7.52.5 N 5 0 2.5R 68 10YR 72 5R 7 4 10YR 7 2.5
N 6.5 0 7.5RP 68 7.5R 84 5Y 81 7.5YR 82 2.2YR 6.474.1
N 50 2.5Y 84 10YR 73 N 9.50 10RP74 2.5Y 72
颜色标准网格3
5R 6 10 N 8.5 0 10YR 6.5 3.5 10RP 6 10 N 80 7.5YR 73
2.5Y 3.5 0 10YR 7 3.5 5Y 8.5 1 5YR 82.5 5YR 7.53 5R 56
10YR 7.5 3 5YR 6.5 3.5 2.5YR 5 4 2.5Y 8 2 10YR 8 2 2.5Y 7 2
2.5R 6 6 5R 7 6 10YR 8 2.5 10R 56 N 6.50 7.5YR 83
对于基线牙齿颜色，参与者使用牙刷(得自Team Technologies，Inc.Morristown，TN，USA的“Anchor 41 tuft white牙刷”)用水刷牙以从牙齿移除碎屑。然后每个参与者使用颊牵开器(得自Scientific Camera Company，Sumner，WA，USA；在A&B DeburringCompany，Cincinnati，OH，USA用磨砂无光表面处理)将脸颊拉回，并且使其牙齿的脸部表面被照亮。指示每个参与者将他们的牙齿咬合在一起，使得上颌切牙的切缘接触下颌切牙的切缘。然后，将参与者定位在相机视野中心的光路交叉处在颏托上，并捕获牙齿图像。在对所有参与者成像之后，使用图像分析软件(由Silver Spring，MD的Media Cybernetics制造的Optimas)处理图像。分离中间四个切牙并且提取牙齿的平均RGB值。
在参与者使用美白产品之后，但在捕获参与者的牙齿图像之前，将***设置为基线构型并如先前所讨论的校准。校准之后，每个参与者使用与之前相同的程序成像第二次，确保参与者处于与预处理图像相同的物理位置，包括牙齿的取向。使用图像分析软件处理图像以获得中间四个上颌切牙的平均RGB值。然后使用RGB值和颜色标准上的颜色芯片的L*a*b*值将所有图像的RGB值映射到CIE L*′a*b*颜色空间。使用对于捕获面部牙列的数字图像所述的相同照明条件，使用得自Photo Research Inc.，LA的Photo ResearchSpectraScan PR650，测量颜色标准上的颜色芯片的L*a*b*值。PR650以与相机相同的距颜色标准的距离定位。根据制造商的说明，在校准之后，单独测量每个芯片的L*a*b*。然后使用回归方程，将RGB值转换成L*a*b*值，诸如：
L*＝25.16+12.02*(R/100)+11.75*(G/100)-2.75*(B/100)+1.95*(G/100)3
a*＝-2.65+59.22*(R/100)-50.52*(G/100)+0.20*(B/100)-29.87*(R/100)2+20.73*(G/100)2+8.14*(R/100)3-9.17(G/100)3+3.64*[(B/100)2]*[R/100]
b*＝-0.70+37.04*(R/100)+12.65*(G/100)-53.81*(B/100)-18.14*(R/100)2+23.16*(G/100)*(B/100)+4.70*(R/100)3-6.45*(B/100)3
L*、a*和b*的R2应当>0.95。每项研究都应当具有其自己的公式。
这些公式一般是牙齿颜色的区域中的有效转换(60＜L*＜95，0＜a*＜14，6＜b*＜25)。然后，将来自每个参与者的图像集的数据用于根据L*、a*和b*的变化来计算产品美白性能-用于评估美白有益效果的标准方法。当评价具有少于约1％漂白剂的组合物时：L*的变化被定义为ΔL*＝L*7次处理后那天-L*基线，其中正变化指示亮度改善；a*的变化(红-绿平衡)被定义为Δa*＝a*7次处理后那天-a*基线，其中负变化指示较少红色的牙齿；b*(黄色蓝色平衡)的变化被定义为Δb*＝b*7次处理后那天-b*基线，其中负变化指示牙齿变得不那么黄。当评价具有至少约1％漂白剂的组合物时：L*的变化被定义为ΔL*＝L*3次处理后那天-L*基线，其中正变化指示亮度改善；a*的变化(红-绿平衡)被定义为Δa*＝a*3次处理后那天-a*基线，其中负变化指示较少红色的牙齿；b*的变化(黄-蓝平衡)被定义为Δb*＝b*3次处理后那天-b*基线，其中负变化指示牙齿变得不那么黄。-Δb*用作漂白功效的主要量度。总体颜色变化由公式＝ΔE(ΔL*2+ΔA*2+2*ΔB)1/2来计算。
在使用美白产品之后，可基于给定的公式，对每位参与者计算CIE Lab色彩空间的颜色变化。
为了验证上述临床方案，根据本文指定的程序制成的实施例I-B(在具有凹坑的牙托上递送并与如本文所公开的电磁辐射一起使用)的漂白功效(计算为-Δb*)需要在第3次处理之后那天测量并证实为>3。
本发明的多相口腔护理组合物的制备
乳液的制备是本领域熟知的，并且任何合适的制造方法可用于制备可呈乳液形式的多相口腔护理组合物；参见例如Remmingtion：the Science and Practice ofPharmacy，第19版，第II卷，第20、80、86章等。一般来讲，将这些组分分成油溶性的那些和水溶性的那些。如果需要，通过加热将这些组分溶于它们相应的溶剂中。然后将两相混合，并且搅拌产物并冷却。在合并各相之后，可通过各种方法搅拌或剪切可呈乳液形式的本发明的多相口腔护理组合物，所述方法包括摇动、间歇摇动、高剪切混合或通过使用高速混合器、共混机、胶体磨、均质器或超声技术。根据具体成分，本领域的技术人员可认识到，可能需要对制造方法进行某些修改以适应成分的具体特性。可使用显微镜观察所制备的多相口腔护理组合物的类型。测试方法的进一步描述公开于The Science and Practice ofPharmacy，第19版，第1卷，1995年，第282-283页。
在某些方面，如本文所公开的可呈堵塞水包油乳液形式的多相口腔护理组合物可如下制备：
1)将水溶性成分溶于水相中，并且将油溶性组分溶于疏水相中。
2)将疏水相逐份添加到SpeedMixer容器中的水相中，并且在每份之间充分混合(用橡胶刮刀混合例如约1分钟至2分钟，具体取决于批次的大小)。理想的是，1)初始份的大小小于水相量的20％，2)后续份的大小可朝着水相量逐渐增加，并且3)每份的大小小于水相量。当接近堵塞浓度时，在该步骤期间形成水包油乳液，并且该组合物形成洗剂状半固体稠度，这是疏水相的液滴彼此堵塞并且彼此变形的证据(需注意，它们仍被水相区域分开)。这种堵塞由组合物的洗剂状稠度的形成来证实。
3)一旦掺入所有疏水相，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
需注意，在某些方面，1)有可能以适当缓慢但连续或脉冲的速率将疏水相添加到水相中，同时在上述步骤2中混合，并且2)上述步骤3中的混合可以用其他类型的混合器在各种时间长度内完成，诸如通过静态混合器、转子-定子混合器或其他混合装置的再循环回路，诸如Handbook of Industrial Mixing中所述的那些。
SpeedmixerTM系列的混合程序基于使用双不对称离心混合的混合杯的双重旋转。这种作用在不同水平上的离心力的组合使得整个杯子能够非常快速地混合。任选地，如果需要，可加热组合物以有利于混合。当活性物质以固体颗粒形式包含在内时，添加任选的粘度调节剂可适于保持颗粒分散并悬浮于组合物中。根据需要，还可以将风味剂或甜味剂加入组合物的一个相中。然后，根据需要，可将组合物加入递送载体。
使用组合物和/或递送体系的方法
本发明可在牙科诊所中由牙科专业人士应用于消费者的牙齿上，或者本发明可由消费者在家中施用。一般来讲，推荐的处理时间是足以实现美白的一段时间。
在实施本发明时，患者向一个或多个牙齿施用包含漂白剂的如本文所述的多相口腔护理组合物或堵塞水包油乳液，以获得期望的效果，诸如美白。所述组合物可用涂刷装置、注射器或单位剂量注射器、挤压管、刷子、笔或刷尖涂敷器、鹿脚涂敷器拭子、唇彩涂抹器、施用后移除的条、施用后移除的托盘、或者甚至用手指涂覆。所述组合物还可与递送载体如材料条带、牙托和/或海绵材料组合，然后再施用于牙齿。在某些方面，当施用于牙齿时，本文的组合物或递送体系几乎无法察觉。在经过所需的时间段后，通过擦拭、刷洗或冲洗口腔表面可容易地除去任何残余的组合物。
一般来讲，不需要在施用本发明的组合物之前准备牙齿。例如，患者可选择在施用本发明的组合物之前刷牙或漱口，但在施用前口腔表面既不需要清洁再干燥，也不需要用唾液或水过度润湿。然而，据信如果在施用之前牙齿是干燥的，则牙釉表面的粘附可以改善。
牙托器具可如下使用。患者或牙科专业人士将本发明的组合物分散在软或刚性牙科器具中，然后参与者将器具置于参与者的牙弓上(或将装置贴合在他或她的牙齿上以保持牙托处于适当位置)。一般来讲，推荐的处理时间是如上文所公开的足以实现美白的一段时间。在处理时间的末期，除去牙科器具，用水清洁以除去所有剩余的组合物，然后储存直到下次使用。
本文所述的组合物和递送体系可组合在试剂盒中，该试剂盒包括：1.本发明的组合物以及2.使用说明；或者其包括：1.本发明的组合物，2.使用说明，和3.递送载体。另外，如果齿应由电磁辐射进行辐射，则试剂盒还可包括适当波长的电磁辐射源和使用说明，使得消费者可以方便的方式使用所述试剂盒。
任选的电磁辐射处理
如本文所公开的多相口腔护理组合物可用于美白牙齿和/或去除牙齿表面的污渍。此外，可通过将合适波长的电磁辐射导向至少一个牙齿来进一步增加美白功效。合适的波长可以为对应于牙齿和/或待漂白的牙齿污渍的最大吸收带的任何波长。例如，多相口腔护理组合物可用具有在约200nm至约1200nm范围内的一种或多种波长的电磁辐射进行辐射。电磁辐射可导向至少一个牙齿。此外，可照射多于一个牙齿。例如，电磁辐射可在约1nm至约750nm、约200nm至约700nm、约300nm至约700nm、约400nm至约600nm、约400nm至约500nm、或至多约750nm的范围内的一个或多个波长处具有峰值强度。另外，电磁辐射可在约400nm、405nm、410nm、415nm、420nm、425nm、430nm、435nm、440nm、或445nm、446nm至约450nm、455nm、460nm、465nm、470nm、475nm、480nm、481nm、485nm、490nm、495nm或500nm范围内，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围的一个或多个波长处具有峰值强度，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。电磁辐射可在约425nm至约475nm、约445nm至约465nm范围内的波长处具有峰值强度，或者其中电磁辐射的峰值强度波长类似于污渍吸收最大电磁辐射的波长。电磁辐射可在组合物的部分或全部佩戴时间中导向至少一个牙齿；或在组合物已从牙齿移除之后。电磁辐射可施用至少足以美白的时间段，例如至少约1分钟，例如至少约5分钟，例如至少约10分钟。电磁辐射可使用US 2013/0295525中所公开的程序来施用。优选地，如本文所公开的多相口腔护理组合物施用于至少一个牙齿并在所述至少一个牙齿上保持第一时间段；在第一段时间之后，将电磁辐射导向至少一个牙齿并持续第二时间段，其中第一时间段具有大于50％，优选地80％的第一和第二时间段的总持续时间的持续时间；并且最后，将多相口腔护理组合物从所述至少一个牙齿去除。合适的电磁辐射源包括本文所述的源。
如本文所公开的多相口腔护理组合物对于波长为约400nm至约500nm的电磁辐射可为透明的或半透明的。在某些方面，当以约0.0001cm、0.001cm或0.01cm至约0.01cm、0.1cm或0.5cm厚的厚度施用时，如本文所公开的多相口腔护理组合物允许约10％、20％或30％至约40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的在约1nm至约750nm、约200nm至约700nm、约300nm至约700nm、约400nm至约600nm、约400nm至约500nm、或至多约750nm范围内的一个或多个波长处的电磁辐射通过，如通过分光光度计测得。当多相口腔护理组合物以约0.1cm的厚度施用时，约80％至约100％的约400nm至约500nm的电磁辐射可通过，如通过分光光度计测得。当以约0.0001克、0.001克或0.01克至约0.01克、0.1克、1克或5克的量施用于表面积为约5cm2至约20cm2的递送载体或牙托上时，如本文所公开的多相口腔护理组合物可允许约10％、20％或30％至约40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的约400nm至约500nm的电磁辐射穿过。
撞击在牙齿的表面或载体(其可为条带或牙托)的外表面上的约1nm至约750nm、约200nm至约700nm、约300nm至约700nm、约400nm至约600nm、约400nm至约500nm、或至多约750nm范围内的一个或多个波长处的电磁辐射的强度可在约5、10、25、50、75或100mW/cm2至约10000、5000、2000、1000、500、250、225、205、200、175、150、125、100、75、50、25、10或5mW/cm2的范围内，或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其他数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
电磁辐射的强度可使用光度计(得自Ocean Optics的USB 2000+)测量，所述光度计连接到UV-VIS 200微光纤电缆，其尖端处具有余弦校正器(得自Ocean Optics的OP 200-2-UV-VIS)。所述光度计连接至运行光度计软件(得自Ocean Optics的Oceanview 1.3.4)的计算机。将光纤电缆的尖端保持指向在待测量光强度的位置处的光源。在检测器表面收集的光子通过光纤电缆引导到光度计(CCD)中的电耦装置。CCD计算在200nm至1100nm的每个波长下在预定时间段期间到达CCD的光子，并使用软件算法将这些光子计数转换为光谱辐照度(mW/cm2/nm)。通过软件将光谱辐照度从200nm到1100nm积分，以产生绝对辐照度(mW/cm2)，其是200nm至1100nm的电磁辐射的强度。通过软件将光谱辐照度从400nm到500nm积分，以产生绝对辐照度(mW/cm2)，其是400nm至500nm的电磁辐射的强度。
为了方便消费者，如本文所公开的多相口腔护理组合物可以作为试剂盒提供，该试剂盒包括如本文所公开的漂白组合物、用于更容易地施用的递送载体、发出合适波长的电磁辐射的电磁辐射源、以及使用说明书。
发出合适波长的电磁辐射的电磁辐射源可为能够产生电磁辐射的装置，诸如美国专利10,099,064中所述的装置、或牙科诊所中所用的固化光、或类似于本文指定的临床方案部分中所述的装置。
本发明组合物可用于人和其它动物(例如宠物、动物园动物或家畜)应用。
方法
测量多相口腔护理组合物的水相液滴的二维密度或疏水相区域的二维密度的方 法
1.使用小刮刀并将组合物的小样品置于玻璃显微镜载片上(VWR Micro Slides，Super Frost Plus，25×75×1mm，由VWR International，Radnor，PA制造；购自VWR，Batavia，IL，目录号48311-703)。样品的量应使得在其已按照步骤2下压后，载片的至少约100平方毫米完全由该组合物覆盖并且可被测量。注意将样品放置成粘合剂网格贴纸上的单个团-这有助于当将盖玻片放置在其上方时最小化空气截留。
2.将盖片(VWR显微镜盖玻片，22mm×22mm，购自VWR，Batavia，IL，目录号16004-094)放置在样品组合物上方并且下压(如果需要)，直至样品组合物为约120微米厚。可使用垫片(Electron Microscopy Sciences，Hatfield PA，目录号70327-20S或70327-13S)控制厚度。
3.将显微镜载玻片置于显微镜上，并使用透过样品的光聚焦于样品上。使用显微镜和一定放大水平，使得能够测量水相液滴或疏水相区域的大于指定值的横截面积。
4.对在二维焦平面处的横截面积大于指定值的水相液滴或疏水相区域的数量进行计数。注意不要对残余气泡(与水相液滴或疏水相区域不同，气泡可通过视场中的厚深色壁识别)计数。
5.该载片的横截面积大于指定值的“水相液滴的二维密度”或“疏水相区域的二维密度”(表示为每平方厘米的水相液滴数或每平方厘米的疏水相区域数)计算为：在该载片中测量的在二维焦平面处的横截面积大于指定值的水相液滴数或疏水相区域数除以被组合物覆盖的以平方厘米表示的载片总面积。
6.对于总共至少十二个载片，重复步骤1至5。对所测量的所有载片中来自步骤5的计算结果取平均值。这是横截面积大于指定值的最终“水相液滴的二维密度”或“疏水相区域的二维密度”(表示为每平方厘米的水相液滴数或每平方厘米的疏水相区域数)。
测量多相口腔护理组合物的疏水相区域的Dv 50、D[4，3]和D[3，2]的方法
1.称量0.20g(+/-0.02g)待测试样品，放入20ml HDPE闪烁小瓶(VWR 66021-690)中。
2.向小瓶中添加19.80g(+/-0.02g)水(例如，WFI Quality OmniPur SterileFiltered目录号7732-18-5)并固定顶盖。
3.在工作台面上轻轻滚动小瓶，直至待测试样品分散在整个水中。避免剧烈摇动或混合。
4.设置Mastersizer3000(Malvern Panalytical Inc.，Westborough，MA)和Hydro单元(型号MAZ3210)，并且确保软管牢固地附接。
5.将水(例如MilliporeSigma Ultrapure Lab水***)添加到银边的最低边缘，并且初始化该***(这一步测量背景)。
6.当***准备就绪时，将小瓶轻轻滚动约4次或5次以混合内容物，然后使用1.7ml吸移管(VWR#414004-031)将小瓶的内容物(通常约0.1克至约5克)缓慢吸移到Hydro单元中，直至模糊度在待测量的范围内(1％-10％)。如果模糊度％>10％，则从容器中移除样品溶液中的一些并添加水(例如MilliporeSigma Ultrapure Lab水***)，直至模糊度小于10％。
7.开始测试。对10次测量进行测试，并且在完成时冲洗样品。搅拌器速度设定为500rpm。
8.当指示在样品之间冲洗***时添加水(通常添加水约5次至6次)
9.再重复测试2次，其间进行冲洗。
10.记录每组数据的平均Dv 50、D[4，3]和D[3，2](10次测量x 3次重复)。
关于Mastersizer 3000的使用的附加信息可见于用户手册(网站malvernpanalytical.com上的MAN0474 MRK1953-0)中。
为了验证上述方法，根据本文指定的程序制成的实施例I-B的D[4，3]必须被测量并证实为15微米至30微米。
测量多相口腔护理组合物的水分散性的方法
1.使多相口腔护理组合物和无菌过滤水(Calbiochem目录号4.86505.1000，得自EMD Millipore Corporation，Billerica，Massachusetts)在期望的温度处平衡至少12小时。
2.记录培养皿(VWR，聚苯乙烯，100mm×15mm，目录号25384-342，购自VWR，Batavia，IL)底部部分的皮重。
3.称量0.30克至0.35克的多相口腔护理组合物，放入培养皿的中心成为一个单一团块。记录样品的初始重量。
4.在不干扰样品的情况下，用注射器(具有Luer Lok末端的30ml BD注射器，产品编号302832)将30ml无菌过滤水添加到培养皿中，注意绕过培养皿的边缘并引导料流远离样品。
5.10分钟后，滗析培养皿的内容物，将其在设定为60℃的烘箱中干燥至少60分钟，使其冷却，并且记录培养皿+残余样品的重量。
6.计算：
残余样品的重量＝(来自步骤5的培养皿+残余样品的重量)-(来自步骤2的培养皿的皮重)
7.计算：
水分散性％＝100-[100x(来自步骤6的残余样品的重量)/(来自步骤3的样品的初始重量)]
8.对于总共至少3次测量，重复步骤1-7。计算平均值。这是多相口腔护理组合物的水分散性。
为了验证上述方法，1)根据本文指定的程序制成的实施例I-B的水分散性必须被测量并证实为60％至100％，并且2)根据本文指定的程序制成的比较例VI和比较例VII的水分散性必须被测量并证实为0％至10％。
测量涂抹到过氧化物测试条上的多相口腔护理组合物的过氧化物浓度的平均值 和标准偏差的方法
1.将0.60至0.80克的组合物称量到干净的硬质橡胶刮刀的末端上(4″长刀片，得自VWR，Batavia，IL 60510，USA.，目录号57930-025)。
2.从容器中取出新鲜过氧化物测试条(EMD Millipore Corporation，Billerica，MA，供应商编号1.16974.0001；购自VWR，Batavia，IL，目录号EM1.16974.0001)，并且启动计时器。
3.拍摄过氧化物测试条的数字图像。用于拍摄测试条的数字图像的设备和***构造在本文中指定。将过氧化物测试条置于新鲜纸巾上。
4.保持刮刀和过氧化物测试条。用牢固压力将组合物(在步骤1中预称量)从左到右涂抹到测试条上的反应区上。从左到右重复涂抹运动共计三个形成，其中相同组合物的样品已经预称量到刮刀上。
5.将过氧化物测试条移动到纸巾的干净区域。将滤纸(Whatman等级1优质滤纸标准级，圆形，90mm，供应商编号1001-090；得自VWR，Batavia，IL 60510，USA.，目录号28450-081)置于测试条的顶部上。在滤纸顶部上施加手指压力。在单个形成中从滤纸下拉出过氧化物测试条(同时保持滤纸上的手指压力)使得过量的凝胶在滤纸和纸巾上擦掉。确保反应区域不从过氧化物测试条脱落。
6.拍摄过氧化物测试条的数字图像。用于拍摄测试条的数字图像的设备和***构造在本文中指定。
7.步骤2至6应在定时器上的90秒内完成。
8.对于总共至少十八个过氧化物测试条，重复步骤1至7。
9.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量用作每个图像内的内置Munsell N8参照的附接到支架的Munsell N8亚光颜色片的条带的Red强度的平均值和标准偏差。每个图像内的内置Munsell N8参照的平均R值强度应当为204至212，并且标准偏差应当不超过3。
10.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量在基线处(在用组合物涂抹之前)的所有过氧化物测试条上的每个反应区的Red强度的平均值和标准偏差。
11.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量在用组合物涂抹之后的所有过氧化物测试条上的每个反应区的Red强度的平均值和标准偏差。
12.如下计算涂抹在过氧化物测试条上的组合物的平均过氧化物浓度：首先，计算由来自步骤10的每个反应区的平均基线R值强度减去来自步骤11的用组合物涂抹之后的相同反应区的平均R值强度。对于所有反应区重复该计算，并且平均所有过氧化物测试条上的所有反应区中的结果。这是涂抹在过氧化物测试条上的组合物的平均过氧化物浓度。
13.如下计算涂抹到过氧化物测试条上的组合物的过氧化物浓度的标准偏差：对来自步骤11的在用组合物涂抹之后的所有过氧化物测试条上的所有反应区的Red强度的标准偏差取平均值。这是涂抹在过氧化物测试条上的组合物的过氧化物浓度的标准偏差。
为了验证设备、***构造和本文指定的方法，Munsell N8亚光彩色片(得自Munsell Color，X-rite的分公司，Grand Rapids，MI，USA)的Red强度的平均值和标准偏差需要被测量并证实为平均值为204至212，并且标准偏差不超过3。
用于拍摄过氧化物测试条的数字图像的设备
1-数字照相机，其能够在180万像素(5184x3456)分辨率jpg图像下捕获下图像，并且能够以1/250秒的快门速度捕获图像(诸如得自Canon USA Inc.，Lake Success，NY11042的Canon 60D)
1-存储卡
1-如果需要，镜头适配器(Canon主体与Nikon镜头适配器)
1-105mm镜头(诸如105mm Micro Nikkor镜头，得自Nikon USA Inc.，Melville，NY11747)
1-52mm闪光灯适配器环
1-具有附接的偏振滤光器的大环闪光灯(诸如，具有附接的偏振了滤光器的CanonMR-14EX大环闪光灯，得自Canon USA Inc.，Lake Success，NY 11042)
1-镜头上的52mm旋转环形偏光器
1-三脚架
1-Munsell N8亚光彩色片(得自Munsell Color，X-rite的分公司，Grand Rapids，MI，USA)
1-用于作为背景的使用DGK塑料灰卡XL制得的过氧化物测试条(得自Amazon.com上的DGK彩色工具)，和附接以用作每个图像内的内置Munsell N8参照的Munsell N8亚光彩色片条的支架。
1一安装在黑色样本条上的mm刻度。
用于拍摄过氧化物测试条的数字图像的***构造
1.三脚架被构造成具有附接到三脚架下侧的三脚架安装件，以适用于宏图摄影，其中相机向下指向桌子。物体平面自传感器平面317mm。
2.适用Canon到Nikon适配器安装件，将Nikorr 105mm附接到Canon 60D相机主体。
3.将旋转偏振器附接到105mm Micro Nikkor镜头。
4.将52mm闪光灯适配器附接到105mm镜头的前面。
5.将具有偏振滤光器的Canon MR-14EX大环闪光灯附接到透镜的前面到闪光灯适配器环。
6.旋转镜头上的旋转圆形偏光器，直至移除最大光泽度/眩光并且实现完全的交叉偏振。
7.闪光灯设置为“手动”模式并且功率设定设置为1/8功率。
8.Canon 60D相机设置为“手动”模式并且ISO设置为100。
9.快门设置为1/250秒。
10.光圈设置为105mm Micro Nikkor镜头上f＝8。
11.将手动对焦用于105mm Micro Nikkor透镜，其中焦点从传感器平面到物体平面为317mm。
12.校准的Munsell N8材料的安装片用于实现图像的白平衡。
13.相机设置成以180万像素(5184x3456)分辨率jpg图像来捕集图像。
14.照相机和闪光灯的总曝光设置需要被配置为使得Munsell N8亚光彩色片的捕获图像具有使用本文指定的程序所测量的204至212的平均R值强度和不超过3的标准偏差。
Adobe Photoshop CS4中用于测量Red强度的平均值和标准偏差的程序
1.打开Adobe Photoshop CS4。
2.在屏幕的顶部边缘处选择“窗口”，然后选择“柱状图”。这显示图像的柱状图。在柱状图窗口中，选择“扩展视图”和“示出统计结果”。这示出具有统计结果的柱状图。确保“通道”设置为“Red”。在Adobe Photoshop CS4中，柱状图平面显示图像的色调范围。它通过对所选的感兴趣区域中0-255的每个256强度水平下的像素数作图来示出像素如何分布。沿竖直轴线在条中堆叠具有相同强度水平的像素。条越高则在该强度水平水下的像素数越大。朝向柱状图右侧的垂直条指示具有较高强度的像素，然而朝向柱状图左侧的条指示具有较低强度的像素。
3.如下测量Munsell N8亚光彩色片的Red强度的平均值和标准偏差：使用AdobeCS4，打开Munsell N8亚光彩色片的捕获图像。在屏幕的左边缘上，选择“矩形选框工具”。在屏幕的顶部边缘上，将“羽化”设置为0px，“样式”设置成固定尺寸，“宽度”设置成5000px，并且“高度”设置成3300px。这限定了容纳16500000像素的矩形，其尺寸和形状匹配MunsellN8亚光彩色片的图像的尺寸和形状。使用“矩形选框工具”选择Munsell N8亚光彩色片的图像。确保矩形的边缘位于Munsell N8亚光彩色片的图像的边缘内。单击柱状图平面上的圆形符号，并确保柱状图明面中的“高速缓存水平”读取为1。这测量并显示Munsell N8亚光彩色片的Red强度的平均值和标准偏差。记录这些数值。
4.如下测量每个图像内的内置Munsell N8参照的Red强度的平均值和标准偏差：使用Adobe CS4，打开每个图像内的内置Munsell N8参照的捕获图像。在屏幕的左边缘上，选择“矩形选框工具”。在屏幕的顶部边缘上，将“羽化”设置为0px，“样式”设置成固定尺寸，“宽度”设置成5000px，并且“高度”设置成800px。这限定了容纳4000000像素的矩形，其尺寸和形状匹配每个图像内的内置Munsell N8参照的尺寸和形状。使用“矩形选框工具”选择每个图像内的内置Munsell N8参照。确保矩形的边缘位于每个图像内的内置Munsell N8参照的边缘内。单击柱状图平面上的圆形符号，并确保柱状图明面中的“高速缓存水平”读取为1。这测量并显示每个图像内的内置Munsell N8参照的Red强度的平均值和标准偏差。记录这些数值。
5.如下测量过氧化物测试条上的每个反应区的Red强度的平均值和标准偏差：使用Adobe CS4，打开过氧化物测试条的捕获图像。在屏幕的左边缘上，选择“矩形选框工具”。在屏幕的顶部边缘上，将“羽化”设置为0px，“样式”设置成固定尺寸，“宽度”设置成1300px，并且“高度”设置成1750px。这限定了容纳2275000像素的矩形，其尺寸和形状匹配过氧化物测试条上的每个反应区的图像的尺寸和形状。使用“矩形选框工具”选择过氧化物图测试条上的两个反应区中的一个。确保矩形的边缘位于反应区的边缘内。单击柱状图平面上的圆形符号，并确保柱状图明面中的“高速缓存水平”读取为1。这测量并显示过氧化物测试条上的两个反应区之一的Red强度的平均值和标准偏差。记录这些数值。
测量多相口腔护理组合物或疏水相的布氏粘度的方法
1.将40ml至50ml多相口腔护理组合物或疏水相转移到50ml聚丙烯锥形管(Falcon品牌目录号REF 352098，Corning Science，Tamaulipas，Mexico)中。如果多相口腔护理组合物或疏水相在转移到锥形管中之前表现出一种或多种组分的宏观分离，则在Speedmixer中混合多相口腔护理组合物或疏水相(例如以800RPM混合2分钟)，并且在其表现出一种或多种组分的宏观分离之前转移到锥形管中。如果多相口腔护理组合物或疏水相具有宏观气泡或空隙：1)在硬质表面上轻敲锥形管或在涡旋混合器(例如得自Scientific IndustriesInc.Bohemia，NY的Vortex Genie 2，或得自VWR Scientific Products的Mini Vortexer)上混合锥形管，直至其基本上不含宏观气泡或空隙，或者2)使用不同的方法将多相口腔护理组合物转移到锥形管中，使得其基本上不含宏观气泡或空隙。
2.使多相口腔护理组合物或疏水相在锥形管中在期望的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处平衡至少12小时。
3.确认粘度计(Brookfeld 1/2RV DVII+Pro粘度计)是水平的，将其打开，并根据使用手册将其自动调零。
4.附接适当的转子(例如Spindle D、E或F，具体取决于感兴趣的粘度范围)并设定预期测量的布氏粘度的适当速度(例如0.5RPM、1.0RPM、2.0RPM、2.5RPM、4.0RPM、5.0RPM、10RPM、20RPM、50RPM和100RPM)。
5.将锥形管置于转子下方，降低转子，直至T形条在多相口腔护理组合物的表面上方几毫米，并且使锥形管在转子下方居中。
6.打开粘度计，使其旋转3转至5转，以确认转子自由旋转而不会使锥形管的壁擦伤。打开升降架。当升降架将T形条降低到完全位于多相口腔护理组合物或疏水相下方时，打开设置为60秒的定时器。在60秒时记录布氏粘度，以cps为单位。
7.在硬质表面上轻敲锥形管或在涡旋混合器(例如得自Scientific IndustriesInc.Bohemia，NY的Vortex Genie 2，或得自VWR Scientific Products的Mini Vortexer)上混合锥形管，直至其基本上不含宏观气泡或空隙，针对最少3次测量重复步骤5-6，测量之间相隔约10分钟。
8.在硬质表面上轻敲锥形管或在涡旋混合器(例如得自Scientific IndustriesInc.Bohemia，NY的Vortex Genie 2，或得自VWR Scientific Products的Mini Vortexer)上混合锥形管，直至其基本上不含宏观气泡或空隙，并且针对第二组3次测量重复步骤2-7。计算所有6次测量的平均值。这是多相口腔护理组合物或疏水相的布氏粘度。
为了验证上述方法，根据本文指定的程序制成的实施例I-B的布氏粘度必须在23℃处用转子D以2.5RPM进行测量，并证实为15,000cPs至45,000cPs。
测量多相口腔护理组合物或疏水相的屈服应力的方法
1.将40ml至50ml多相口腔护理组合物或疏水相转移到50ml聚丙烯锥形管(Falcon品牌目录号REF 352098，Corning Science，Tamaulipas，Mexico)中。如果多相口腔护理组合物或疏水相在转移到锥形管中之前表现出一种或多种组分的宏观分离，则在Speedmixer中混合多相口腔护理组合物或疏水相(例如以800RPM混合2分钟)，并且在其表现出一种或多种组分的宏观分离之前转移到锥形管中。如果多相口腔护理组合物或疏水相具有宏观气泡或空隙：1)在硬质表面上轻敲锥形管或在涡旋混合器(例如得自Scientific IndustriesInc.Bohemia，NY的Vortex Genie 2，或得自VWR Scientific Products的Mini Vortexer)上混合锥形管，直至其基本上不含宏观气泡或空隙，或者2)使用不同的方法将多相口腔护理组合物转移到锥形管中，使得其基本上不含宏观气泡或空隙。
2.使多相口腔护理组合物或疏水相在锥形管中在期望的温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处平衡至少12小时。
3.确认流变仪(Brookfield HAYR-1流变仪)是水平的，将其打开，并根据使用手册将其自动调零。
4.附接适当的转子叶片(例如V72、V73或V75，具体取决于感兴趣的粘度范围)并设定为用于所用具体转子叶片的程序。***参数在下面指定：
转子＞＞ V-72 V-73 V-75
屈服应力范围(Pa) 4-40 20-200 80-800
浸没 主 主 主
预剪切rpm 0 0 0
预剪切时间 0 0 0
零速度(rpm) 0.1 0.1 0.1
等待时间(秒) 30 30 30
运行速度(rpm) 0.1 0.1 0.3
5.将锥形管置于转子叶片下方，并且将转子叶片缓慢下降到样品中，注意最小化这可能造成的对样品的任何干扰。继续降低转子叶片，直至样品的顶部表面位于主浸没标记(轴上的凸起)或次浸没标记(转子叶片上的凹口)处。如果转子叶片浸没到次浸没标记，则通过该方法生成的值将需要乘以二。
6.运行步骤4中选择的程序。在不移除转子叶片的情况下，运行程序总共3次。记录3次测量结果。如果转子叶片浸没到次浸没标记，则将每个测量结果乘以2；并且如果转子叶片浸没到主浸没标记，则将每个测量结果乘以1。记录3个计算值。
7.在硬质表面上轻敲锥形管或在涡旋混合器(例如得自Scientific IndustriesInc.Bohemia，NY的Vortex Genie 2，或得自VWR Scientific Products的Mini Vortexer)上混合锥形管，直至其基本上不含宏观气泡或空隙，并且针对第二组3个值重复步骤2-6。计算所有6个值的平均值。这是多相口腔组合物或疏水相的屈服应力。
为了验证上述方法，根据本文指定的程序制成的实施例I-B的屈服应力必须在23℃处用浸没到次浸没标记的转子叶片V72测量，并证实为5Pa至20Pa。
测量多相口腔护理组合物或疏水相的载片流动距离的方法
1.制备9″长、3″宽和1/8″厚的树脂玻璃片。这是用于以下步骤中使用的显微镜载片的保持器。
2.将显微镜载片(VWR Micro Slides，Super Frost Plus，25×75×1mm，由VWRInternational，Radnor，PA制造；购自VWR，Batavia，IL，目录号48311-703)放置为磨砂面在载片保持器上向下。将显微镜载片取向成使得显微镜载片的最长边缘平行于保持器的3″长边缘，并且使显微镜载片与保持器的硕部9″长边缘一致。对于相同保持器上并列的3个显微镜载片重复该过程。需注意，保持器具有保持多达9个载片的空间，使得可以同时测量多达3种多相组合物或疏水相的载片流动距离。使用1″宽胶带将显微镜载片的顶部边缘固定到保持器(参见图13)。
3.当载片和保持器水平时，使用注射器(具有Luer Lok末端的3ml BD注射器，REF309657，购自VWR，Batavia，IL)将0.10克至0.12克多相口腔护理组合物或疏水相以小珠形式施加到每个载片的透明部分上，在载片磨砂部分的底部边缘5mm内跨载片宽度约20mm至25mm长(参见图13)。在显微镜载片上标记每个小珠的初始最低点。
4.小心地倾斜保持器(与载片一起)，使得载片以45度角倾斜，并且使其在该位置保持静止60秒。这可使用45度支架(参见图14)来完成。在60秒时，小心地将保持器(与载片一起)放回水平位置，并在显微镜载片上标记每个小珠的最终最低点。
5.测量从小珠的初始最低点到最终最低点的距离，以mm为单位。如果小珠已向下流过载片的底部边缘，则记录与小珠的初始最低点的距离，并且还将其记录为大于与小珠的初始最低点的距离。
6.对于每种多相口腔护理组合物或疏水相最少2组3个载片(总共最少6个载片)，重复步骤2-5。计算在所有载片上测量的平均距离。这是多相口腔护理组合物或疏水相的“载片流动距离”。
为了验证上述方法，必须测量1)根据本文指定的程序制成的实施例I-B的载片流动距离必须被测量并证实为0mm至15mm，并且2)根据本文指定的程序制成的下文指定的验证组合物的载片流动距离必须被测量并证实为大于40mm。
用于测量载片流动距离的方法的验证组合物 (重量百分比)
35％水溶液H<sub>2</sub>O<sub>2</sub><sup>1</sup> 1.43
无菌过滤水<sup>2</sup> 4.24
Aerosol OT<sup>3</sup> 1.00
矿物油<sup>4</sup> 93.33
1超化妆品级，得自Solvay，Houston，Texas
2 Calbiochem目录号4.86505.1000，得自EMD Millipore Corporation，Billerica，Massachusetts
3 Aerosol OT-100，得自Cytec Industries，Princeton，NJ
4 Kaydol级，得自Sonneborn LLC，Petrolia，Pennsylvania
制备用于测量载片流动距离的方法的验证组合物的程序
根据以下程序制备50克批次的验证组合物：
a)称量Aerosol OT和矿物油，放入Speedmixer容器(“Max 40 Long CupTranslucent”，产品编号501223Lt，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中。将混合物在60℃的对流烘箱中加热并涡旋，以将Aerosol OT溶于矿物油中。
b)在单独的塑料容器中，称量42.4克无菌过滤水和14.3克35％H2O2水溶液，并且涡旋以将H2O2溶于水中。将该H2O2稀释溶液在60℃的对流烘箱中加热约10分钟。称量2.84克该H2O2在水中的稀释溶液，放入Speedmixer容器中。
c)将Speedmixer容器的内容物以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。然后用橡胶刮刀刮下容器的壁，并将内容物再次以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。然后用橡胶刮刀刮下容器的壁，并将内容物第三次以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。
测量多相口腔护理组合物的一种或多种组分的宏观分离百分比的方法
1.将50ml多相口腔护理组合物转移到50ml聚丙烯锥形管(Falcon品牌目录号REF352098，Corning Science，Tamaulipas，Mexico)中。如果多相口腔护理组合物在转移到锥形管中之前表现出一种或多种组分的宏观分离，则在Speedmixer(“Max 300Long CupTranslucent”，产品编号501 218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中混合多相口腔护理组合物(例如以800RPM混合2分钟)，并且在其表现出一种或多种组分的宏观分离之前转移到锥形管中。如果多相口腔护理组合物具有宏观气泡或空隙：1)在硬质表面上轻敲锥形管，直至其不含宏观气泡或空隙，或者2)使用不同的方法将多相口腔护理组合物转移到锥形管中，使得其基本上不含宏观气泡或空隙。将顶盖拧到锥形管上。对总共三个锥形管进行重复。
2.将所有三个锥形管以竖直取向定位(例如在试管架中)，其中锥形端部位于底部并且顶盖位于顶部。
3.使所有三个锥形管在房间或室中以竖直位置保持不受干扰，其中空气在所述温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处保持一定时间段，在该时间段后将测量宏观分离。
4.在竖直位置保持其后将测量宏观分离的时间段(例如1天、2天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)结束时，测量在锥形管的底部上宏观分离的材料的体积(借助锥形管上的刻度)。如果在锥形管的底部上宏观分离的材料的体积大于25ml，则测量在锥形管的顶部宏观分离的材料的体积。
·计算所有三个管中宏观分离的材料的平均体积。
·如下评估宏观分离的材料的体积在管与管之间的波动：每一个管中分离的材料的体积必须在平均值的+/-2.5ml范围内。如果在所述管中的任何一个或多个管中分离的材料的体积在平均值的+/-2.5ml范围之外：这是潜在地由于一种或多种组分在转移到锥形管中之前的宏观分离而导致的样品与样品之间的波动的指示，并且该方法需要从步骤1开始重复以最小化样品与样品之间的波动。
5.将宏观分离百分比计算为：100×(在步骤4中测量并计算的宏观分离的材料的平均体积除以50ml)。
为了验证上述方法，必须测量并证实下文指定的验证组合物的一种或多种组分的宏观分离百分比为6％至10％。
用于测量宏观分离百分比的方法的验证组合物 (重量百分比)
35％水溶液H<sub>2</sub>O<sub>2</sub><sup>1</sup> 1.43
无菌过滤水<sup>2</sup> 4.24
Aerosol OT<sup>3</sup> 1.00
矿物油<sup>4</sup> 93.33
1超化妆品级，得自Solvay，Houston，Texas
2 Calbiochem目录号4.86505.1000，得自EMD Millipore Corporation，Billerica，Massachusetts
3 Aerosol OT-100，得自Cytec Industries，Princeton，NJ
4 Kaydol级，得自Sonneborn LLC，Petrolia，Pennsylvania
制备用于测量宏观分离百分比的方法的验证组合物的程序
根据以下程序制备三份50克批次的验证组合物：
d)称量Aerosol OT和矿物油，放入Speedmixer容器(“Max 40 Long CupTranslucent”，产品编号501223Lt，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中。将混合物在60℃的对流烘箱中加热并涡旋，以将Aerosol OT溶于矿物油中。
e)在单独的塑料容器中，称量42.4克无菌过滤水和14.3克35％H2O2水溶液，并且涡旋以将H2O2溶于水中。将该H2O2稀释溶液在60℃的对流烘箱中加热约10分钟。称量2.84克该H2O2在水中的稀释溶液，放入Speedmixer容器中。
f)将Speedmixer容器的内容物以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。然后用橡胶刮刀刮下容器的壁，并将内容物再次以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。然后用橡胶刮刀刮下容器的壁，并将内容物第三次以800RPM混合5秒，以1200RPM混合5秒，并且以1950RPM混合2分钟。
用于测量涂抹在牙齿上的组合物的平均残余过氧化物浓度的方法
1.从人切牙的亲表面切出圆盘(7.5mm至7.8mm直径×1.2mm至1.3mm厚度)。使前表面完整，但使用砂纸使已从牙齿切出的后表面变平。将牙盘浸泡在玻璃小瓶中满足USP规格的15ml至20ml水中并持续至少24小时。将牙盘从水中取出，并将其前表面面向上置于新鲜纸巾上。
2.将满足USP规格的290克至310克水称重到圆柱形塑料容器中，所述容器具有82mm至107mm直径×106mm至108mm高度的螺旋盖(“Max 200Long Cup Translucent”，产品编号501220t，得自Flacktek，Landrum，SC)。将盖子旋紧的容器中的水在对流烘箱中在33C至35C的空气温度下预热至少12小时。
3.将0.04克至0.06克的组合物称量到一次性唇彩施涂器的尖端上(由尼龙和聚苯乙烯制成的“Flocked Doe Foot Lip Gloss Applicator”，购自Qosmedix Inc.，Ronkonkoma，NY，目录号74111)。
4.通过首先将加载有组合物的唇彩施涂器在牙盘的前表面上滚动以将组合物转移到牙盘并且然后朝向环形边缘扇形展开。
5.用镊子拾取牙盘。确保镊子仅接触牙盘的圆形边缘，而不接触涂抹有所述组合物的牙盘表面。倾斜塑料容器，将牙盘轻轻放入容器的圆柱形壁上的水中，其中圆柱形壁和平底相接。确保牙盘的经处理表面朝上远离容器的圆柱形壁。
6.将圆柱形容器置于辊式混合器上(型号TSRT9，由Techne购自VWR，Batavia，IL，目录号89132-186；或产品编号04750-30，得自Cole-Parmer Inc.，Vernon Hills，IL)。打开辊式搅拌器-这使容器以12至14RPM轻轻旋转。该牙盘应继续保持浸入水中，并且经处理表面应继续背离旋转的圆柱形壁。这种旋转运动使水类似于唾液和其他液体在口腔中牙齿上的温和运动在牙盘上轻轻流动。
7.关闭辊式搅拌器58分钟至62分钟后，取新鲜的过氧化物测试条(由EMDMillipore Corporation，Billerica，MA供应，供应商编号：1.16974.0001；购自VWR，Batavia，IL，目录号EM1.16974.0001)，并且启动计时器。
8.拍摄过氧化物测试条的数字图像。用于拍摄测试条的数字图像的设备和***构造在本文中指定。
9.使用镊子将牙盘从水中移除。如前所述，确保镊子仅接触牙盘的圆形边缘，而不接触涂抹有所述组合物的牙盘表面。将牙盘置于带手套的指尖。确保涂抹有组合物的牙盘表面向上远离带手套的指尖。
10.将过氧化物测试条置于牙盘上，使得反应区中的一个接触具有残余组合物的牙盘的表面。将过氧化物测试条紧贴牙盘夹在拇指和食指之间，并且将牢固的指压施加在拇指和食指之间并持续2至3秒。
11.将过氧化物测试条移动到纸巾的干净区域。将滤纸(Whatman等级1优质滤纸标准级，圆形，90mm，供应商编号1001-090；购自VWR，Batavia，IL，目录号28450-081)置于测试条的顶部上。在滤纸顶部上施加手指压力。在单个形成中从滤纸下拉出过氧化物测试条(同时保持滤纸上的手指压力)使得过量的凝胶在滤纸和纸巾上擦掉。确保反应区域不从过氧化物测试条脱落。
12.拍摄过氧化物测试条的数字图像。用于拍摄测试条的数字图像的设备和***构造在本文中指定。
13.步骤7至12必须在定时器上的3分钟内完成。
14.对于最少十二个牙齿重复步骤1至13。
15.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量用作每个图像内的内置Munsell N8参照的附接到支架的Munsell N8亚光颜色片的条带的Red强度的平均值和标准偏差。每个图像内的内置Munsell N8参照的平均R值强度应当为204至212，并且标准偏差应当不超过3。
16.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量在基线处(在压向牙盘之前)的所有过氧化物测试条上的反应区的Red强度的平均值。
17.使用Adobe Photoshop CS4与本文指定的程序来测量在压向牙盘之后的所有过氧化物测试条上的相同反应区的Red强度的平均值。
18.如下计算涂抹在牙齿上的组合物的平均残余过氧化物浓度：首先，计算由来自步骤16的每个反应区的平均基线R值强度减去来自步骤17的在用残余组合物压在牙盘上之后的相同反应区的平均R值强度。对于压向牙盘的所有反应区重复该计算，并且平均结果。
这是涂抹在牙齿上的组合物的平均残余过氧化物浓度。
用于确定组合物是否易于从管中手动分配的方法
1.选择具有以下尺寸的金属薄片层压管：
a.从喷嘴末端到筒体底部的总长度：约112mm
b.筒体内径：约28mm
c.喷嘴长度：约21mm
d.喷嘴内径：附接到筒体的喷嘴的长度的一半为约9.7mm，并且通向喷嘴出口的喷嘴的另一半为约4.2mm。
2.将约35克至约40克的组合物通过筒体底部填充到步骤1的管中。使用超声密封机密封筒体的底部。
3.使管在房间或室中保持不受干扰，其中空气在所述温度(例如-7℃、4℃、23℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃)处保持一定时间段，在该时间段后将测量分配的容易度。
4.使管在约23℃处平衡至少一天。
5.用一只手的拇指和其余手指拿起管。在将管保持在空气中的同时，将管牢固地挤压在拇指和其余手指之间约10秒。测量从管的喷嘴分配出的组合物珠的长度。
6.如果在步骤5中分配了至少1英寸的产品，则认为组合物在指定温度处保持指定时间段之后易于从管中手动分配。
实施例
以下非限制性实施例进一步叙述本发明范围内的优选实施方案。在不背离本发明范围的情况下，这些实施例的很多变化是可能的。除非另有说明，否则所有实施例均在室温(RT)和大气压下进行。
表1.实施例I
Figure BDA0003319089500000791
1超化妆品级，35％，得自Solvay，Houston，TX
2 Tween20-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
3 Kaydol级，得自Sonneborn LLC.，Parsippany，NJ
*除非另外指明，否则为总多相组合物的重量％
表2：实施例II-V
Figure BDA0003319089500000792
Figure BDA0003319089500000801
1超化妆品级，35％，得自Solvay，Houston，TX，用水稀释(1∶1，17.5％H2O2)
2超化妆品级，35％，得自Solvay，Houston，TX
3 Tween20-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
4 Kaydol级，得自Sonneborn，LLC.，Parsippany，NJ
5 Hydrobrite HV级，得自Sonneborn LLC.，Parsippany，NJ
6 G-2218级，得自Sonneborn，LLC.，Parsippany，NJ
7 Versagel级M 750，得自Penreco Inc.，Karns City，PA
根据以下程序制备实施例I、II和III的批次：
1.称量Tween 20和H2O2水溶液，放入Speedmixer容器(对于150克和250克批次，Max 300Long Cup Translucent产品编号501 218t或Max 300X Long Cup Translucent产品编号501217t，并且对于50克批次，Max 200 Long Cup Translucent产品编号501220t，所有容器均得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，并且通过手动涡旋容器直至溶解来混合。
2.逐份添加矿物油(参见下表，通常从小份开始并增加至较大份)，并且在每份之间用橡胶刮刀混合约1分钟至2分钟。在该步骤期间形成水包油乳液，并且该组合物形成洗剂状半固体稠度。
3.一旦添加所有矿物油，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
根据以下程序制备实施例IV的批次：
1.称量Tween 20和H2O2水溶液，放入Speedmixer容器(MaX 300 Long CupTranslucent，产品编号501 218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，并且通过手动涡旋容器直至溶解来混合。
2.将30克矿物油分2份添加，每份约15克，并用橡胶刮刀在每份之间混合约1分钟至2分钟。在对流烘箱中加热至约80℃之后，分别将44.61克矿物油和80克凡士林共混在一起。然后逐份添加105.44克该共混物(每份从约13克增加至约33克)，并用橡胶刮刀在每份之间混合约1分钟至2分钟。在混合期间将speedmixer容器浸入60℃的水中，并且在前两份之后将共混物重新加热至75℃至80℃。
3.将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合2次，每次2分钟。
根据以下程序制备实施例V的批次：
1.称量Tween 20和H2O2水溶液，放入Speedmixer容器(Max 300
Long Cup Translucent，产品编号501218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，并且通过手动涡旋容器直至溶解来混合。
2.逐份添加Versagel(参见下表，通常从小份开始并增加至较大份)，并且在每份之间用橡胶刮刀混合至少2分钟。
一旦添加所有Versagel，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
Figure BDA0003319089500000811
Figure BDA0003319089500000821
比较例
表3：比较例I-IV
Figure BDA0003319089500000822
1 35％水溶液超化妆品级，得自Solvay，Houston，TX
2 Tween20-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
3 Tween60-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
4 Tween40-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
5 Kaydol级，得自Sonneborn，LLC.，Parsippany，NJ
表4：比较例V至VIII
Figure BDA0003319089500000823
Figure BDA0003319089500000831
1超化妆品级，35％，得自Solvay，Houston，TX
2 Span20-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
3 Span40，得自Croda Inc.，Edison，NJ，USA.
4 Hydrobrite HV级，得自Sonneborn LLC.，Parsippany，NJ
5 G-2218级，得自Sonneborn，LLC.，Parsippany，NJ
6 Tween20-LQ-(AP)，得自Croda Inc.Edison，NJ
根据以下程序制备比较例I、II和III的批次：
1.称量Tween 20、Tween 40或Tween 60，放入Speedmixer容器(Max300Long CupTranslucent，产品编号501218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，然后称量H2O2的水溶液。通过手动旋转容器直至溶解来混合比较例I和II的批次。用橡胶刮刀将比较例III的批次充分混合，直至其溶解。
2.逐份添加矿物油(参见下表)，并用橡胶刮刀在每份之间混合约1分钟至2分钟。
3.一旦添加所有矿物油，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
比较例编号 批次大小(g) 近似份量大小(g)
I 150 10
II 150 25
III 150 25
IV 50 以1个单份添加的所有矿物油
V 150 n/a
VI 250 n/a
VII 250 n/a
VIII 150 2
根据以下程序制备比较例IV的批次：
1.称量Tween 20，放入Speedmixer容器(Max 200Long Cup Translucent，产品编号501220t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，之后称量H2O2水溶液，并且通过手动涡旋容器直至溶解来混合。
2.将所有矿物油以1个单份称取到Speedmixer容器中。
3.一旦添加矿物油，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合1次，持续2分钟，之后以2600RPM混合1次，持续2分钟。
根据以下程序制备比较例V的批次：
1.称量Span 20，放入Speedmixer容器(Max 300Long Cup Translucent，产品编号501218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，之后称量矿物油，并且在Speedmixer中以800RPM混合两分钟直至溶解。
2.称量H2O2水溶液，放入Speedmixer容器中。
3.将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
根据以下程序制备比较例VI的批次：
1.称量Span 40和凡士林，放入Speedmixer容器(Max 300 Long CupTranslucent，产品编号501218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中。然后将该容器置于设定为60℃的对流烘箱中，直至内容物的温度＞58℃。然后将容器的内容物在speedmixer中以2350RPM混合30秒，以将Span 40溶于凡士林中。
2.然后将该容器置于设定为34℃的对流烘箱中，直至内容物的温度＜38℃。称量H2O2水溶液，放入Speedmixer容器中。
3.将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
如下制备比较例VII的批次：
1.将凡士林和35％H2O2水溶液添加到Max300Long Speedmixer容器(FlacktekInc.，Landrum，SC)中，并且在SpeedMixer(Flacktek Inc.，Landrum，SC)中以1600RPM混合30秒。
2.将混合物转移到空的12.8oz Caulk料筒(McMaster Carr，Robbinsville，NJ)中并储存在冰箱中直至测量的产物温度为8℃。
3.将Caulk料筒***气动Caulk枪(McMaster Carr，Robbinsville，NJ)中，并连接到型号M-110Y的微流化器(Microfluidics，Westwood，MA 02090)的入口。微流化器的出口管道布置成使得所述产品仅通过F20Y交互室和之前和之后的几厘米的管道。将微流化器的入口压力调节至40psig，并且将Caulk料筒的入口压力调节至94psig。将成品收集在塑料容器中。
根据以下程序制备比较例VIII的批次：
1.称量矿物油，放入Speedmixer容器(Max 300Long CupTranslucent，产品编号501218t，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中。
2.称量Tween 20，放入单独的Speedmixer容器(Max 40 Long Cup Translucent，产品编号501223Lt，得自Flacktek Inc.，Landrum，SC)中，之后称量H2O2水溶液，并且通过手动涡旋容器直至溶解来混合。然后将该混合物以多份(参见上表)添加到步骤1的矿物油中，并用橡胶刮刀在每份之间混合约1分钟至2分钟。组合物在该步骤期间保持为液体并且不形成洗剂状半固体稠度。
3.一旦添加Tween20和H2O2水溶液的所有混合物，就将Speedmixer容器的内容物在Speedmixer中以800RPM混合3次，每次2分钟。
表5：平均过氧化物浓度
Figure BDA0003319089500000851
表6：美白功效
Figure BDA0003319089500000852
Figure BDA0003319089500000861
表7：活性剂的稳定性
Figure BDA0003319089500000862
表8：载片流动距离
根据本文指定的方法测量 载片流动距离(mm)
实施例I-B 5mm
用于测量本文指定的载片流动距离的方法的验证组合物 >45mm
表9：屈服应力
根据本文指定的方法测量 屈服应力(Pa)
实施例I-B 12
表10：水分散性和美白功效
Figure BDA0003319089500000871
表11：实施例I-B的布氏粘度
布氏粘度(cPs)
实施例I-B 29,000<sup>1</sup>
疏水相(矿物油) 170<sup>2</sup>
水相(Plus H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>和Tween 20) 22<sup>2</sup>
1使用转子D，2.5RPM
2低于2.5RPM下转子D的检测限，使用转子D以100RPM测量
表12：实施例I-B的屈服应力
屈服应力(Pa)
实施例I-B 12
疏水相(矿物油) <检测限4
水相(P1us H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>和Tween 20) <检测限4
表13：实施例I-A、I-B、I-C和I-D的疏水相区域的D[4，3]等效直径。
Figure BDA0003319089500000872
Figure BDA0003319089500000881
表14：实施例I-B和IF的疏水相区域的D[4，3]等效直径。
Figure BDA0003319089500000882
图1A至图1E示出了实施例IA-IE的稳定的堵塞水包油乳液。这些组合物示于表1中。相比之下，图2示出了展示宏观分离的高内相水包油乳液。重要且出乎意料的是，实施例1A-lE(≥84％疏水相)均具有与比较例I(74％疏水相)相比更高比例的疏水相。
图3A-3E是稳定的堵塞水包油乳液的显微图像(实施例IA-IE)。在这些图像中，疏水相呈现为具有过氧化氢的连续水相的薄区域的大区域。当疏水相的浓度超过堵塞浓度时，疏水区域移动的能力变得较小，因为疏水区域影响邻近或相邻区域的形状。这可以在图3A至图3E中看出，其中区域彼此压靠而得到多面体形状，而不是球形液滴。如图像中所见，实施例I-A具有最小的宏观分离，并且实施例I-B至I-E在60℃处保持2天后不具有宏观分离。
图4A(比较例II)示出了当使用3.43％的Tween 60作为乳化剂时高内相水包油乳液的宏观分离。图5(比较例III)示出了当使用Tween 40作为乳化剂时高内相水包油乳液的宏观分离。相比之下，图4B(实施例IF)示出了当使用Tween 20作为乳化剂时稳定的堵塞水包油乳液。
图6A(比较例IV)示出了高内相水包油乳液的宏观分离，而图6B(实施例IF)示出了稳定的堵塞水包油乳液。如表1和表3所示，除了制备方法之外，比较例IV和实施例IF是相同的。在比较例IV中，疏水相以单份添加到水相中。相比之下，实施例IF是通过将疏水相以多份添加并在添加各份之间进行混合而制备的。
图7示出了实施例II是在制备时稳定的堵塞水包油乳液。当从管中分配时，其呈现为内聚半固体小珠。
图8A示出了当使用Span 20作为乳化剂时比较例V的宏观分离，而图8B示出了当使用Tween 20作为乳化剂时实施例III的稳定的堵塞水包油乳液。实施例III在23℃下保持七个月后未显示出宏观分离。
图9A示出了包含油包水乳液的比较例VI的显微图像。图9A示出了分散于疏水相中的离散水相液滴。相比之下，图9B示出了实施例IB的稳定的堵塞水包油乳液。图9B示出了离散的疏水相区域，其具有包含口腔护理活性物质(其为过氧化氢)的薄连续水相。
图10A示出了比较例VII的油包水乳液的显微图像，其中离散的水相液滴分散于疏水相中。相比之下，图10B示出了作为堵塞水包油乳液的实施例IB，其具有分散于水相中的油区域。实施例IB和比较例VII的不同之处仅在于实施例IB包含1％的Tween 20乳化剂，而比较例VII不具有乳化剂。
图11示出了在40℃下保持90天后的作为稳定的堵塞水包油乳液的实施例IB。表7示出了在40℃下90天内几乎没有H2O2损失，这表明实施例IB对反应性和宏观分离非常稳定。
图12A和图12B示出了在用实施例I-B(在牙托上递送并与如本文指定的电磁辐射组合)处理1次后令人惊讶的黄度的大幅减小。
图13示出了1)用于显微镜载片的保持器，2)9个显微镜载片，3)将载片固定到保持器的胶带，以及4)施用于载片之一的多相口腔护理组合物或疏水相的小珠的样品草图。
图14示出了2批实施例I-B的3个小珠，以及本文指定的载片流动方法的验证组合物的3个小珠(在其以45度倾斜60秒之后)。该图像示出，对于实施例IB，小珠几乎没有沿着载片向下流动，但是对于本文指定的载片流动方法的验证组合物，小珠一直流到载片的底部。这表明稳定的堵塞水包油乳液在递送载体中时将保持在适当的位置。
图15示出了可用于加载本发明的多相组合物以在显微镜下观察的模板和盖片。
图16A示出了比较例VIII，并且图16B示出了实施例I-B。重要的是，如表1和表4所示，除了制备方法之外，其组成相同。在比较例VIII中，将水相添加到疏水相中，这导致添加后少于一小时的宏观分离。相比之下，在实施例I-B中，将疏水相逐份添加到水相中，同时在每添加一份疏水相之间进行混合。实施例I-B在图16B中示出为堵塞水包油乳液，其在室温(约23℃)处储存七个月后未显示出宏观分离。
表1和表2示出了本发明的实施例，而表3和表4示出了比较例，如本文所述。
表5示出了包含过氧化氢的两个样品的平均过氧化物。即使两种组合物具有相同含量的H2O2，但作为稳定的堵塞水包油乳液的实施例IB实现了比作为油包水乳液的比较例VI更高的涂抹在测试条上的平均过氧化物浓度。
表6示出了若干组合物的美白功效。具体地，该表示出了即使1)两种组合物具有相同含量的H2O2(3％)，并且2)实施例I-B的处理时间较短(60分钟对比90分钟)，包含水包油乳液的实施例I-B实现了比包含油包水乳液的比较例VII更高的平均黄度减小。
表8示出了即使所有实施例具有相同含量的H2O2，具有最低布氏粘度的实施例I-B实现了涂抹在测试条上的最高平均过氧化物浓度。表9示出了实施例IB的屈服应力。
表10示出了即使包含稳定的堵塞水包油乳液的实施例I-B具有更高的水分散性，它也实现了比包含油包水乳液的比较例VII高的平均黄度减小。
表11示出了包含稳定的堵塞水包油乳液的实施例I-B具有远高于用于制备其的疏水相和水相的布氏粘度。
表12示出了包含稳定的堵塞水包油乳液的实施例I-B具有高于用于制备其的疏水相和水相的屈服应力。
表13示出了疏水相区域的D[4，3]等效直径随着疏水相百分比的增加和水相百分比的增加而减小。
表14示出了疏水相区域的D[4，3]等效直径随着乳化剂百分比的增加而减小。
使用以下将多相口腔护理组合物加载在显微镜载片上的程序捕获如本文所述的显微图像。一般来讲，将样品夹置于显微镜载片和盖片之间，使得样品不超过100微米厚。这通过以下程序完成：
1.将显微镜载片(VWR Micro Slides，Super Frost Plus，25×75×1mm，由VWRInternational，Radnor，PA制造；购自VWR，Batavia，IL，目录号48311-703)放置为磨砂面在干净的工作表面上向上。
2.小心地将具有细末端的一次性移液管(5.8ml聚乙烯，购自VWR，Batavia，IL，目录号414004-020)轻点到多相口腔护理组合物中，注意不要将组合物吸入到吸移管中。
3.将约5mg组合物从移液管的末端转移到显微镜载片的表面。这可通过在显微镜载片上轻轻敲击移液管的末端来完成。
4.将显微镜盖片(VWR Micro Cover Glass，22mm×22mm×一般约130微米厚，购自VWR，Batavia，IL，目录号48366067)保持在样品上方并使其居中。将盖片轻轻落到样品上。
5.将中间切割出正方形孔的模板(约230微米厚，图15)放置在盖片上，注意不要接触盖片。将第二显微镜载片放置在盖片的顶部上并向下压靠模板。这将确保样品不超过100微米厚。需注意，在某些情况下，样品的厚度可小于100微米，具体取决于样品的粘度和表面张力。
6.现在样品准备好在约10分钟内在显微镜下进行观察。
按照本文所公开的临床方案测量实施例I-B的漂白功效。具体地，实施例I-B的漂白功效在单中心、单处理临床研究中测量，其中10名成人从未进行过专业、非处方或研究性牙齿漂白处理。所有参与者均是至少18岁，其具有全部四个可测量的上颌切牙，并且没有自我报告的牙齿过敏。将参与者分配到以下处理组：
·实施例I-B(10个参与者，平均L*为73.848并且平均b*为15.172)
每天处理参与者一次，持续3天，如本文所述。
参与者在相对于基线的所有测试点处展示出黄度减少(-Δb*)在统计学上的显著性(p＜0.0001)。
比较例VII的漂白功效在对照、单中心、临床研究中测量，其中11名成人从未经过专业、非处方或研究性牙齿漂白处理。所有参与者均是至少18岁，其具有全部四个可测量的上颌切牙，并且没有自我报告的牙齿过敏。将参与者分配到以下处理组：
·比较例VII(11个参与者，平均L*为73.667并且平均b*为15.138)
按照本文所公开的临床方案和以下修改测量比较例VII的漂白功效。
·使用一次性聚乙烯条带作为递送载体，每日一次用多相口腔护理组合物处理参与者的上颌前牙90分钟(而不是60分钟)。使用一次性条带而不是牙托，因为比较例VII不如实施例I-B那样容易从牙托洗去。聚乙烯条带的尺寸为66mm×15mm，厚度为0.0178mm。在施用于上颌前牙之前，将0.6g至0.8g的多相口腔护理组合物施加在每个聚乙烯条带上。在这90分钟内，每30分钟使用新条带将组合物再次施加到牙齿上，共施用3×30分钟。
·在每次30分钟施用中，受过训练的卫生员在最后10分钟期间将电磁辐射施加到上颌前牙的颊面。将三次30分钟施用连续地进行，每次处理共90分钟，每日一次。电磁辐射通过条带并通过口腔组合物导向牙齿。
·根据临床方案在基线以及1次处理和2次处理后的那天收集数字图像。
电磁辐射使用本文在标题为“临床方案”的部分中所述的电磁辐射源来递送。在电磁辐射通过透明窗口朝向上颌前牙穿过的所述透明窗口的出口面处发出的电磁辐射的每个锥体的中心轴线处所测量的400nm至500nm的电磁辐射的强度被测量为约175mW/cm2至约225mW/cm2，如通过本文所公开的方法测得。一旦完成90分钟的处理，就移除条带。每天处理参与者一次，持续3天。
参与者在相对于基线的所有测试点处展示出黄度减少(-Δb*)在统计学上的显著性(p＜0.0001)。表6示出了结果。
表6中的结果表明，1)即使两种组合物具有相同含量的H2O2，并且2)实施例水包油乳液的处理时间更短(60分钟对比90分钟)，它仍实现与比较例油包水乳液相比更高的平均黄度减小。具体地，1)在1×60分钟处理之后，比较例VII实现了2.185的平均黄度减小，而实施例I-B(水包油乳液)实现了2.908的平均黄度减小，这实现了在少33％的时间内高约33％的功效，并且2)在2×60分钟处理之后，比较例VII实现了3.333的平均黄度减小，而实施例I-B(水包油乳液)实现了4.214的平均黄度减小，这实现了在少33％的时间内高约26％的功效。这些结果是令人惊讶的，因为1)两种组合物具有相同含量的H2O2(3％)，2)用3×10分钟电磁辐射和两种组合物处理牙齿，并且3)实施例水包油乳液的处理时间与比较例油包水乳液相比短33％(60分钟对比90分钟)。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

Claims (15)

1.一种水包油乳液，包含：
(a)按所述组合物的重量计约0.01％至约25％的至少部分地连续的水相；
(b)按所述组合物的重量计约75％至约99％的不连续疏水相；
(c)口腔护理活性剂；以及
(d)乳化剂，其中所述乳化剂具有约11至约60的亲水-亲脂平衡。
2.根据前一项权利要求所述的水包油乳液，其中所述水包油乳液包含高内相乳液，优选地其中所述水包油乳液包含堵塞乳液。
3.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述口腔护理活性剂包括漂白剂、抗龋齿剂、抗牙垢剂、再矿化剂、伤口愈合剂、抗炎剂、抗菌剂、金属离子源、抗糖酵解剂、氨基酸、益生菌、益生元、后生元、多磷酸盐、缓冲剂、抗过敏剂、维生素或它们的组合，优选地其中所述口腔护理活性剂包括过氧化物，更优选地其中所述口腔护理活性剂包括过氧化氢。
4.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述水相和/或所述疏水相包含所述口腔护理活性剂，优选地其中所述水相包含所述口腔护理活性剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳化剂具有约11至约40、优选地约11至约20、更优选地约16至约18的亲水-亲脂平衡。
6.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳化剂包含一个或多个、优选地1个至4个、更优选地1个至3个、更优选地1个至2个疏水性尾部，其中所述一个或多个疏水性尾部具有约6个至约20个碳原子、优选地约8个至约16个碳原子、更优选地约10个至约14个碳原子。
7.根据前一项权利要求所述的水包油乳液，其中所述一个或多个疏水性尾部具有至多4个支链，至多3个烯烃官能团，优选地碳-碳双键或它们的组合，并且/或者其中亲水性头部基团包含约4个至约40个、优选地约8个至约30个、约16个至约24个连接到脱水山梨糖醇的聚乙二醇(PEG)单元。
8.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳化剂包含聚山梨醇酯、烷基硫酸盐或它们的组合，优选PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯或它们的组合，更优选PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述水包油乳液包含按所述组合物的重量计约0.001％至约20％、优选地约0.01％至约10％、更优选地约0.1％至约10％的所述乳化剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述水包油乳液包含按所述组合物的重量计约80％至约99％、优选地约80％至约97.5％、更优选地约85％至约95％的所述疏水相。
11.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述水包油乳液包含按所述组合物的重量计约1％至约20％、优选地约2.5％至约20％、更优选地约5％至约15％的所述水相。
12.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中在60℃下保持2天之后未在视觉上观察到宏观分离并且/或者其中在23℃下保持七个月之后未在视觉上观察到宏观分离。
13.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述疏水相具有约0.8g/cm3至约1.0g/cm3，优选地约0.85g/cm3至约0.95g/cm3，更优选地约0.9g/cm3的密度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳液，其中所述疏水相包含矿物油、凡士林、或它们的组合，优选地其中所述凡士林为白凡士林。
15.根据前述权利要求3至14中任一项所述的水包油乳液，所述水包油乳液用于将口腔护理活性物质施用于牙齿表面。
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