CN113730651A - 一种用于促进骨再生的生物材料、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
大块骨缺损是骨科常见症状，单独使用合成生物材料通常不能在临床上显著再生出新骨，因为合成生物材料通常缺乏自体骨移植物的骨诱导能力。本发明提供一种诱导和促进骨组织修复和再生的活性生物材料，所述的活性生物材料由单一材料组成或者由多种材料混合组成，并且其中至少有一个材料具有开放腔体三维微结构和纳米结构，所述的微结构能促进或诱导骨细胞分化，并且在植入到体内骨缺损位置后，在所述的微结构中会有自发的新的骨组织生成。所述的生物材料具有特殊微结构，在植入体内后，会有明显的促进新骨组织形成能力。
Description
技术领域
本发明涉及骨修复材料，更具体地，涉及一种用于促进骨再生的生物材料及其制备方法和应用。
背景技术
大块儿骨缺损是常见症状，可由创伤，恶性肿瘤，感染和先天性疾病引起。临床上，需要骨再生或者扩增以治愈这种骨缺损。脊柱融合手术也需要大块儿新骨生成。尽管多年的发展，获得可靠和可预测的骨重建仍然是个挑战。自体骨移植物（来自患者体内的骨）是治疗的金标准，但是受到取骨量的限制，并造成手术时间增加以及供体部位的额外创伤及长期疼痛等问题。同种异体移植物（来自供体）是广泛使用的骨移植物，但是它们活性有限，并具有传染疾病以及免疫免疫反应等风险。合成骨移植替代材料具有诸如一致的质量，安全性和良好的生物相容性等优点，但它们通常用作惰性或仅仅有骨传导作用的植入物。单独使用合成生物材料通常不能在临床上显著再生出新骨，因为合成生物材料通常缺乏自体骨移植物的骨诱导能力。在实践中，目前的合成骨替代物通常与自体骨，成骨细胞或成骨生长因子混合，以实现大块骨的可靠重建。因此，需要提供一种新的和改进的骨诱导生物材料类，其具有诱导骨形成并从而增强骨修复和再生的能力。
发明内容
本发明的目的在于，克服传统材料的局限，在单独使用时，也具有显著的促进新骨再生的功能，另外一个目的在于，提高目前的骨材料的新骨再生的促进功能。
根据以上目的，本发明首先公开一种用于促进骨再生的生物材料，所述的生物材料的表面具有开放腔体三维微结构，腔体深度不小于5微米，由单一开口并且开口面积不大于3mm2。这种微结构的功能在于能促进或诱导成骨细胞分化，并且在植入体内后，广泛分布的三维微结构会自发形成广泛的成骨中心，以每个成骨中心为中心进而在材料骨传导的作用下，较快的实现骨再生和修复。
所述的活性生物材料由单一材料组成或者由多种材料混合组成，并且其中至少有一个材料具有开放腔体三维微结构，所述的微结构能促进或诱导骨细胞分化，并且在植入到体内骨缺损位置后，在所述的微结构中会有自发的新的骨组织生成。
优选的，所述具有开放腔体三维微结构的材料为无规则形状或者规则形状，该材料可作为单一组分构成所述的生物材料，或者混合其他材料一起构成所述的生物材料。
优选的，所述腔体的几何形状可以是任意三维形式，并且所述的腔体有且仅有一个开口，开口可具有任意几何形状，并且开口面积不超过3 平方毫米，并且从开口处到腔体内最深处的深度范围是5-2000微米。
优选的，所述腔体从开口处到腔体内最深处的深度范围是50-1000微米，并且开口面积不超过0.8平方毫米。
优选的，所述腔体从开口处到腔体内最深处的深度范围是100-500微米，并且开口面积不超过0.05平方毫米。
优选的，具有开放腔体三维微结构是由一个壳包围而形成的，并且所述的壳的厚度为5-5000 微米。
优选的，所述的壳具有纳米微孔结构，并且微孔的直径范围是0.1-500 纳米。
优选的，所述活性生物材料的表面和内部具有预先成型的尺寸不小于10微米的连通的孔隙结构，适于细胞在所述材料表面和内部迁移。
优选的，所述活性生物材料的表面和/或内部还具有纳米尺寸的孔隙，该孔隙的宽度为20-200纳米。
优选的，所述的生物材料由陶瓷、无机盐、金属、同种异体骨、异种骨或高分子聚合物中的一种或多种材料制备而成。
所述的无机材料成分包括但不限于磷酸盐、硫酸盐、硅酸盐或者它们的混合物，并且所述的无机材料具有开放腔体三维微结构。
所述的有机材料成分，包括但不限于动物源或者人源重组胶原蛋白、明胶、纤维素、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物，藻酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、葡聚糖、丝蛋白、纤维蛋白凝胶、纤维蛋白原、透明质酸、葡糖胺、蛋白聚糖、淀粉、甘油、甘油磷酸钠、糖原、角蛋白丝中的一种或几种。
此外，本发明还提供一种上述的生物材料的制备方法，包括以下步骤：
S1. 制备具有薄壁封闭腔体结构的颗粒材料，所述颗粒形状可以是球型也可以是无定形，并且颗粒的三维尺寸范围是50-5000微米。
S2. 通过机械力或者化学反应作用打开封闭腔体, 所述的机械力或者化学反应包括但不限于研磨，挤压，各种冲击性受力，膨胀性压力，超声作用，电磁场加热作用，激光烧蚀，选择性化学溶蚀等。
优选的，所述的封闭腔体是由一个壳包围而形成，并且所述的壳的厚度为5-5000微米。
上述的生物材料可应用于促进骨再生中，也可用于制备促进骨再生的医用植入材料。
当所述生物材料可应用于促进骨再生时，可直接应用该材料，也可以将所述材料与其他医用植入材料协同使用，例如，可将本材料与其他医用植入材料共同分散于适当的介质中，形成分散体使用。或者将该分散体冷冻干燥，使本材料与其他医用植入材料相互负载，以方便手术操作和应用。该方法包括如下步骤：
S1. 将医用植入材料与水、水基缓冲液或者有机溶剂相混合，配成一定浓度的混合物。
S2. 将步骤S1制备物与本发明所述生物材料相混合，其中本发明生物材料的体积占比不低于5%。制得的混合物可直接使用或者经冷冻干燥后再使用。需要说明的是，混合物如果含有中有机溶剂成分，则需要去除该溶剂。
本发明具有以下优点：
1. 本发明提供了具有诱导骨形成的能力的新类型的生物材料，这种诱导骨形成能力产生于本发明生物材料的特定化学，物理，几何形态性质。根据本发明的一个实施方案，具有固有骨诱导性的本发明生物材料可由具有开放腔体表面的磷酸盐颗粒组成。
2. 本发明的生物材料可以取代传统上临床使用的患者自身骨、成骨细胞，异体骨，以及其他活性蛋白质例如成骨生长因子。因此，本发明的生物材料可以促进手术植入过程，并且可以大大减少与使用那些传统材料相关的副作用，避免严重的并发症，并且降低治疗成本。
附图说明
图1本发明制备的具有开放腔体三维微结构的材料（a）一个示例样品的光学图像，该颗粒状材料显示具有开口面具约0.2平方毫米；（b）本发明实例之一的表面扫描电镜（SEM）照片显示的壳的纳米结构，包括纳米尺寸的孔隙结构，尺寸范围显示为20-200纳米；纳米孔隙结构有利于营养分子和细胞因子的运输，所以有利于细胞的生长和分化等功能。
图2本发明的实例，其中含有多种材料成分，其中至少有一种成分属于图1所示的具有开放腔体三维微结构的材料 (体积占比约20%)，（a）与纤维素混合，（b）与海藻酸盐凝胶混合。
图3本发明研究显示，在动物模型中，具有开放腔体三维微结构的材料可以内自发诱导成骨，形成独立的骨化中心。
图4本发明研究显示，具有开放腔体三维微结构的材料的三维尺寸大小对细胞成骨分化直接影响，其中尺寸在50-550微米范围的材料对成骨分化相关基因表达(RUNX2,ALPL, COL1A1)有显著促进作用。数据为基因转录相对水平的平均值±标准方差, *: p<0.05, N=3。
图5本发明产品及空白组、传统材料对照组、正常组用于羊髂缺陷模型后的骨组织修复情况照片。
图6本发明材料以及具有不同微结构特征的材料在骨组织中对新骨生长的诱导作用效果对比。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
根据本发明的一个实施方案，本发明的制造方法包括以下步骤：1）准备羟基磷灰石纳米颗粒，混合10-35% （重量比）的纤维素，以及2-50% （重量比）的泊洛沙姆188，再加入15-35% （重量比）的纯净水，混合均匀形成浆体，放置在平槽容器中备用；2）制备石蜡颗粒，直径1000±25微米；3）在洁净玻璃板表面铺放一层石蜡颗粒，颗粒不互相接触；4）放置到45-75 oC干燥箱中加热10-60分钟，让石蜡颗粒粘附到玻璃板表面；5）将玻璃板粘有石蜡颗粒的一侧浸润入浆体中5-10秒中，缓慢提升，静置，使浆体覆盖在石蜡颗粒表面；6） 将该玻璃板逐次浸润到30, 50, 70, 和90% （重量比）酒精的水溶液中（在密封容器中），温度50-90oC，每次浸润时间100-20分钟；这个过程固化羟基磷灰石浆体，并且随着石蜡小球一起从玻璃板上脱落，并且大部分石蜡会融出，漂浮在酒精溶液表面；7）固化的羟基磷灰石浆体形成空壳结构，并且具有一个开口；8）取出固化的羟基磷灰石空壳结构，并且具有一个开口；9）在1100-1300oC烧结 1-3小时，获得具有开放腔体三维微结构的羟基磷灰石颗粒，颗粒尺寸约500微米 （烧结后尺寸收缩），并且材料具有纳米微孔结构（20-200微米）。
根据本发明的另一个实施方案，其制造方法包括以下步骤：i制备具有薄层封闭腔体结构的羟基磷灰石颗粒，该颗粒的形状可以是球形或非球形； ii）通过化学或者物理方放，例如研磨，在所述具有薄层腔体结构的颗粒上产生开口。
根据本发明的另一个实施方案，其制造方法包括以下步骤：1）制备具有开口的薄层腔体结构的羟基磷灰石颗粒；2）将颗粒在特定的盐溶液中浸泡，使颗粒表面生成具有特定组成的磷酸盐，例如，前体颗粒可以浸入到人体模拟体液（SBF）中，pH7.4~7.5，并在37℃下孵育合适的时间，在此期间，磷酸钙层沉积在颗粒的内外表面上。在人体模拟体液中可以添加任意元素，例如，锌，铜，锶等，该元素会掺杂到磷酸钙沉积层中，改善材料的生物学性能。
图1本发明制备的具有开放腔体三维微结构的材料（a）一个示例样品的光学图像,该颗粒状材料显示具有开口面具约0.2平方毫米；（b）本发明实例之一的表面扫描电镜（SEM）照片显示的壳的纳米结构，包括纳米尺寸的孔隙结构，尺寸范围显示为20-200纳米；纳米孔隙结构有利于营养分子和细胞因子的运输，所以有利于细胞的生长和分化等功能。
图2本发明制备的含有多种材料成分的生物材料，成分包括图1所示的具有开放腔体三维微结构的材料 (体积占比约20%)与（a）纤维素混合、（b）海藻酸盐凝胶混合，形成混合型生物材料。
图3本发明研究显示，在动物模型中，具有开放腔体三维微结构的材料可以内自发诱导成骨，形成独立的骨化中心，不依赖于传统的骨传导机制，不需要从骨组织从缺陷边缘传导生长过来。
图4. 本发明研究显示，具有开放腔体三维微结构的材料的三维尺寸大小对细胞成骨分化直接影响，其中尺寸在50-550微米范围的材料对成骨分化相关基因表达(RUNX2,ALPL, COL1A1)有显著促进作用。数据为基因转录相对水平的平均值±方差, *: p<0.05,N=3.
图5羊髂缺陷模型研究，用于评估本发明在修复较大的骨缺损方面的有效性。缺陷尺寸为8×16mm（直径×深度）。白色线框显示缺陷原始区域范围。 对照组包括BioOss®骨填料（传统骨修复材料，多孔烧结小牛松质骨）和空白缺陷。6周后，收集样品，做组织学H&E染色和观察。空白组显示在宿主骨周围有典型的有限的骨生长，大部分区域仍是空白。填充BioOss®的实验组显示有少量新骨生长，但是有大量材料颗粒保留在原位（白色星号*显示的黑色物质）。本发明组的组织学形态明显好于对照组，显示有新骨长满整个缺陷区域，骨结构已经恢复到健康形貌水平，并且组织形态计量分析显示 (表1)骨面积与健康髂骨的水平无统计差别（p>0.05）。
图6为不同形貌的产品对骨组织生长的诱导作用的对比图，结果显示，材料的具体的微结构尺寸显著影响活性。图中黑色箭头所示的颗粒材料具有相对较深的腔体，深度约500微米，腔体开口约50-500微米 （面积0.03-0.2平方毫米），深度：开口尺寸比例约1：1，在这些微结构中有明显的新骨生长。 对比白色箭头所示材料，虽然也具有开放腔体结构，但是腔体深度（<80微米）相对于开口尺寸（>300微米）较小，深度：开口尺寸比例<1：4, 在这些微结构中无新骨生长。
所述实施例仅为本发明的范例，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种诱导和促进骨组织修复和再生的活性生物材料，其特征在于，所述的材料具有附带开口的薄层腔体结构，该结构的薄层构成至少一个半开放的腔体；所述腔体有且仅有一个开口，该开口的面积不超过3平方毫米，且从开口到腔体内最深处的深度不小于5微米；所述腔体的腔体深度与开口直径的尺寸之比不小于1：4。
2.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述腔体的腔体深度与开口直径的尺寸之比不小于1：1。
3.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述材料具有微球或颗粒状形貌，尺寸范围为50-550微米。
4.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述薄层腔体结构的表面和/或内部还具有纳米尺寸的孔隙，该孔隙的宽度为20-200纳米。
5.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述活性生物材料为单一材质或者由多种材质复合构成，所述材质中的至少一种构成薄层腔体结构的主体；
所述材质为无机植入材料、有机植入材料、自体骨、同种异体骨、异种骨中的一种或几种；
所述无机植入材料为磷酸盐、硫酸盐、硅酸盐、碳酸盐、硼酸盐、钙盐、镁盐、锶盐中的一种或几种；
所述有机植入材料为动物源或者人源重组胶原蛋白、明胶、纤维素、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物，藻酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、葡聚糖、丝蛋白、纤维蛋白凝胶、纤维蛋白原、透明质酸、葡糖胺、蛋白聚糖、淀粉、甘油、甘油磷酸钠、糖原、角蛋白丝中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的材料，其特征在于，所述腔体从开口处到腔体内最深处的深度范围是20-1000微米，并且开口面积不超过 1平方毫米。
7.权利要求1-6任一项所述材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在前体核表面形成全封闭或者半开放的薄壁状壳层；
当形成的壳层为全封闭时，去除部分壳层，形成开口；
去除前驱体核，形成具有开口的壳层结构，得到具有开放的腔体的薄层腔体结构。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述前体核的尺寸范围为50-5000微米；所述薄壁状壳层的厚度为5-5000微米。
9.权利要求1-6任一项所述材料用于促进骨修复和再生或者用于制备骨修复和再生的材料的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：
将医用植入材料混合到溶剂中形成的分散体与权利要求1-6任一项所述材料相混合，且权利要求1-6任一项所述材料的体积占比不低于5%，所得混合物直接应用或经冷冻干燥后应用于促进骨修复和再生。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211203 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |