CN113730554A - Cart作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用，并将CART制成注射制剂。目前，缺血性脑卒中临床尚缺乏有效的神经保护剂，CART作为一种内源性小分子神经肽是目前发现的可通过血脑屏障的少数几种肽类物质之一，CART首先调控缺血神经元突触可塑性：通过调控细胞骨架活性调节蛋白基因表达，增加缺血神经元突触素表达、突触数量及促进神经元轴突生长；其次促进神经元再生，减少神经细胞凋亡，减轻缺血性脑损伤。CART不仅能够调控缺血神经元突触可塑性而且又可以促进神经元再生，且同时作用于缺血性脑损伤病理过程中多个靶点而具有显著的治疗效果，这种双重作用恰好符合当今缺血性脑卒中的治疗策略。

Description

CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用。
背景技术
脑卒中是威胁人类健康的三大疾病之一，其中约85％是缺血性卒中，具有高发病率、高死亡率、高致残率及高复发率的特点，并呈现日益年轻化；其中70％以上幸存者都遗留有不同程度的功能障碍。缺血性脑损伤病理机制复杂，近年来对脑缺血诱导的神经元损伤机制开展了大量研究，并建立了一系列神经元损伤和死亡的理论，基于这些理论，针对神经元损伤的大部分神经保护剂虽在动物实验观察到良好效果，但未能成功用于临床。目前临床上，缺血性脑损伤的治疗手段仍十分有限；仅溶栓是公认的治疗方法，虽取得了一定的疗效，但由于时间窗等的限制，仅有不到5％的缺血性卒中患者能得到应用；且即使给予上述治疗，绝大部分缺血性卒中患者仍遗留有神经功能缺损，显著影响其生活质量与工作能力。如何有效改善缺血性脑卒中后神经功能障碍是目前亟待解决的临床问题。
目前，缺血性脑卒中临床尚缺乏有效的神经保护剂。脑卒中后，中枢神经***的修复与重建对其功能的恢复至关重要；急性缺血性脑损伤之后，神经元突触可塑性的修复和神经元再生在神经功能恢复中起了决定性作用；调控突触可塑性、促进神经元再生已成为改善缺血性卒中预后，促进康复的药物作用新靶点。因此调控缺血神经元突触可塑性，促进神经元再生成为将来治疗缺血性脑卒中改善预后的方向，现缺血性脑卒中的治疗策略：(1)提高缺血神经元存活率；(2)调控缺血神经元突触可塑性；(3)促进神经元再生。然而目前临床尚缺乏此类脑保护药物。
***-***调节转录肽(CART)是分泌型内源性神经肽，具有广泛的生理功能，分布于脑、垂体、胰岛和胃肠道等；CART肽包含CART10-89、CART85-102、CART55-102、CART62-102、CART89-103等多个片段；其中CART55-102在脑组织中有广泛的表达，与多种脑功能有关，包括能量代谢、食欲控制和奖赏、精神焦虑行为、肥胖等；CART是目前发现的少数几种可通过血脑屏障的肽类物质。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用。
为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
进一步地，所述CART为CART55-102，分子量为5243.21Da。
进一步地，将CART与生理盐水混合制成注射液制剂。
进一步地，CART每次静脉注射的用量为2.5μg/kg。
本发明的有益效果是：CART是一种内源性的神经保护剂，能够缩小梗死体积，减轻缺血性脑损伤，减少神经元死亡；CART能调控缺血神经元细胞骨架活性调节蛋白(Arc)基因表达，而Arc基因被认为是参与缺血性脑损伤活性依赖的突触重塑的主要基因。突触重塑在缺血性脑卒中神经功能恢复中起了关键作用；缺血损伤神经元突触可塑性，突触素、突触数量减少；CART可增加缺血神经元突触素表达、突触数量及促进神经元轴突生长。CART还可抑制缺血神经元凋亡，促进神经元再生；神经元再生在缺血性脑损伤后中枢神经***的修复与重建功能的恢复中至关重要。
CART不仅调控缺血神经元突触可塑性而且又能促进神经元再生，作用于缺血性脑损伤病理过程中多个靶点而具有治疗作用，这种双重作用，恰好符合当今缺血性脑卒中的治疗策略。CART为缺血性脑卒中治疗药物的研制、临床转化提供理论依据；为缺血性脑卒中神经保护剂的研发和临床应用提供新思路，有效降低缺血性脑卒中致残率，促进神经功能康复，减少社会和家庭的负担。
附图说明
图1是神经元存活率和死亡率测定图，其中图1.a为不同浓度CART处理对氧糖剥夺(OGD)原代培养皮层神经元存活率(CCK-8法)影响图；图1.b为不同浓度CART处理对OGD神经元死亡率影响的定量分析图；图1.c为采用流式细胞仪技术检测不同浓度CART处理的OGD神经元死亡率图。
图2是脑梗死体积检测图(TTC染色)，其中图2.a是不同时间点CART处理对脑梗死体积影响的定量分析图；图2.b是CART处理对脑梗死体积TTC染色图(缺血再灌注24小时)。
图3CART治疗对神经元突触结构的影响图，其中图3.a为CART治疗对OGD神经元突触和突触素的影响图(神经突起结构(MAP2，绿色)，突触素(红色)，比例尺为40μm)；图3.b为CART治疗对缺血/再灌注皮质神经元突触结构的影响图(缺血再灌注24小时)；图3.c为CART治疗对缺血/再灌注皮质神经元突触素水平影响的Western Blot图和定量分析图。
图4是不同浓度的CART(0.2、0.4和0.8nmol/L)治疗对OGD的神经元Arc基因的表达调控影响图，其中图4.a是CART治疗对OGD神经元Arc mRNA表达影响图；图4.b是CART治疗对OGD神经元Arc蛋白表达影响的Western Blot图；图4.c是CART治疗对OGD神经元Arc蛋白表达影响的定量分析图。
图5是CART治疗通过调控Arc基因表达对OGD神经元突触结构的影响图，其中图5.a是CART±KG-501(活化cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是调节Arc转录的关键因子；KG-501是磷酸化CREB(p-CREB)的特异性抑制剂)治疗对OGD神经元Arc基因蛋白表达和突触素水平影响的Western Blot图；图5.b是CART±KG-501治疗对OGD神经元Arc基因蛋白表达和突触素水平影响的定量分析图；图5.c是单独使用KG-501处理原代培养皮层神经元对Arc基因蛋白表达和突触素水平影响的Western Blot图；图5.d是CART±KG-501治疗对OGD神经元突触和突触素影响的免疫荧光图(神经突起结构(MAP2，绿色)，突触素(红色)，比例尺为40μm)。
图6是CART治疗抑制OGD神经元凋亡图，其中图6.a是CART治疗对OGD神经元凋亡影响图(免疫荧光技术)；图6.b是CART治疗对OGD神经元凋亡影响的定量分析图。
图7是CART治疗促进神经元再生图，其中图7.a是CART治疗促进OGD N2A神经元增殖图(EdU标记)；图7.b是CART治疗对OGD N2A神经元增殖的影响定量分析图。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。
以下实施例中使用的CART均为CART55-102，分子量为5243.21Da，白色粉状，规格是100μg/瓶，干燥保存于0-5℃条件下；将CART55-102与生理盐水按照1μg∶4000μL混合，制成治疗缺血性脑卒中的注射液制剂；体内CART静脉注射2.5μg/kg/次。该剂量范围内CART55-102未及毒、副作用。
实施例1 CART对缺血性脑卒中神经元治疗作用的体外研究
原代皮层神经元培养：怀孕15-17d野生型昆明小鼠，断颈处死后，取其胚胎，置于盛有冷HBSS的培养皿中，分离大脑皮层，1X胰酶消化后，置多聚赖氨酸处理后的96孔培养板中培养，2～3×106细胞/mL，每2-3d部分换液，共培养10-14d；细胞培养在37℃、5％CO2环境下的培养箱中。
药物处理：将原代培养神经元细胞制备氧糖剥夺(OGD)神经元模型，加CART(0.2，0.4，0.8，1.6nM)再维持24h，以向OGD中加入生理盐水(Saline)作为对照组实验，最终选择CART的剂量为0.4nM。
神经元细胞活力检测：采用CCK-8法检测神经元的细胞活力；在100μL培养液中加入10μL的CCK-8，在37℃、5％CO2的培养箱中继续培养4h，用酶标测定在450nm处的吸光度。
神经元死亡率检测：培养的神经元弃培养液，HBSS洗两遍，用0.25％胰蛋白酶、0.02％EDTA混合液消化5分钟，加入小牛血清终止消化，收集神经元，用HBSS洗涤两次，加入200μL5mg/L的PI染液，避光染色10分钟，HBSS洗涤两次，悬浮于200μL的HBSS中，震荡混匀；用流式细胞仪检测细胞死亡率。
CART的体外研究结果如图1所示，采用不同剂量CART处理神经元，检测神经元的存活率，神经元细胞活力检测结果提示OGD明显降低神经元的生存率，CART抑制OGD的神经毒性；体外不同浓度CART提高OGD神经元存活率，并呈剂量依赖性；0.2nM、0.4nM及0.8nM的CART处理神经元均有效果(*P<0.05(OGD组vs正常组)；**P<0.05(CART组vs OGD组)；#P>0.05(Saline组vs OGD组))，并以0.4nM CART处理神经元为本研究体外的最佳剂量，选择0.4nM的CART进一步研究，结果显示CART可抑制氧糖剥夺后神经细胞死亡率(*P<0.05(OGD组vs正常组)；**P<0.05(CART组vs OGD组)；#P>0.05(Saline组vs OGD组))。从图1.c中可以看出OGD显著诱导神经元死亡，CART抑制其神经毒性，降低OGD引起神经元死亡率。图1.b定量分析进一步证明CART对OGD神经元的保护作用。实施例1的实验结果证明了CART对缺血神经元具有治疗作用。
实施例2 CART对缺血性脑卒中脑组织治疗作用的体内研究
小鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)再灌注(I/R)模型制作：选取雄性C57BL/6J(B6)小鼠(年龄约2个月，体重25±2g)。小鼠用剂量为45mg/kg的戊巴比妥钠(1％)腹腔注射麻醉。手术期间，监测小鼠体温并将其维持在37.0℃。采用6-0外科单丝尼龙缝合线经颈外动脉残端***颈内动脉，阻断一侧颈内动脉，诱发短暂局灶性脑缺血。
药物处理：缺血2h再灌注开始前给予2.5μg/kg/次CART55-102尾静脉注射(并以生理盐水(Saline)组作为对照)，每24小时重复给药1次。于再灌注24h、48h、72h和1周处死小鼠，断头取脑，去除脑干和小脑，留取标本在-70℃环境下冷冻保存。
脑梗死体积测定：实验小鼠按既定时间点处死后，快速取出脑组织，放入-70℃冰箱中冷冻10～15min，剔除嗅脑、低位脑干及小脑，自额极向后冠状面切成2mm厚的切片，放入1％2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中，严格避光，37℃水浴箱中孵育30min(每5分钟翻动一下脑片)；用PBS液冲洗脑组织2次后移置4％多聚甲醛中固定，置于4℃固定保存。白色部分为梗死组织，红色部分为正常组织。采用数码照相机摄片后图像经过数码图像分析***软件处理，计算梗死的总体积。分别于再灌注12、24、48和72h进行脑保护评估显示，如图2所示，CART显著缩小缺血/再灌注小鼠脑梗死体积(缺血再灌注24小时，*P<0.05(CART组vs缺血/再灌注组和Saline组))。
实施例3 CART对缺血性脑卒中主要病理过程神经保护作用的多靶点影响
透射电镜下观察突触超微结构：小鼠缺血再灌注24h取脑，取出完整的脑组织，在冰上分离皮质，将分离得到的脑组织块修剪成小于1cm3的小块，将其置于2.5％戊二醛+4％多聚甲醛中固定过夜。再行梯度脱水、包埋和固化，使用超薄切片机进行切片，制备脑组织切片，厚度约为50nm，使用3％醋酸铀-枸橼酸铅双染色；透射电镜下观察突触数目、突触前膜内的突触囊泡和突触间隙宽度。透射电镜数据采用Photoshop软件处理图片，并使用ImagJ软件进行统计。
神经元凋亡率测定：采用Calcein/AM与PI免疫荧光技术对活细胞和死亡细胞进行双重染色标记，并计算各组存活细胞数量变化。
免疫荧光分析：采用冷4％多聚甲醛(PFA)固定神经元，然后在室温下用2％牛血清白蛋白封闭1h。再用PBS洗涤3次后，用抗MAP-2(1:500)和突触素(1:1000)的单克隆抗体过夜，然后在暗室中与特定的次级抗体孵育2小时。采用奥林巴斯BX51显微镜拍摄荧光图像。
蛋白印迹法：细胞加入蛋白裂解液在冰上静置30分钟，用细胞刮匙收集细胞；然后4℃离心30min，经SDS-PAGE(10％梯度凝胶)分离，再转移到PVDF膜上，用5％脱脂乳封闭1小时，加入特定的一抗与孵育过夜，后再加入二抗2小时。用ECL检测试剂盒检测蛋白，图像由Gel-Pro***拍摄。采用显像密度计量法进行定量分析。
新生神经元增殖数量测定：建立氧糖剥夺神经元细胞系(N2A细胞)模型，OGD处理后加入CART55-102，以加入生理盐水作为对照组实验；采用EdU对新生细胞进行标记，并计算各组增殖细胞数量变化。
如图3所示，从图3.a(原代皮层神经元培养建立OGD模型，比例尺为40μm)中可以看出，采用MAP2特异性抗体及突触素特异性抗体进行免疫荧光双染观察突触结构与突触素，发现CART可保护神经突起结构(MAP2，绿色)丢失，并增加OGD皮层神经元中突触素(红色)的表达。采用MCAO模型小鼠，透射电镜照片观察CART治疗的I/R小鼠的皮层突触超微结构。结果如图3.b所示，CART处理保护了I/R小鼠皮质的突触超微结构。从图3.c中可以看出，CART显著上调I/R小鼠皮质神经元突触素蛋白表达。
如图4所示，活性调节细胞骨架相关蛋白(Arc)被认为是参与缺血性脑损伤突触重塑的主要基因。在OGD条件下，神经元Arc mRNA表达显著受到抑制；不同浓度的CART(0.2、0.4和0.8nmol/L)在mRNA水平上增加了OGD神经元Arc表达；CART的上述作用呈剂量依赖性，在0.4nM浓度最为显著。与此同时，我们发现OGD条件下神经元Arc的蛋白表达亦受到抑制，但在不同浓度的CART(0.2、0.4和0.8nmol/L)处理后Arc的蛋白表达增加；说明与CART对ArcmRNA表达的调控呈一致性，CART的上述作用在0.4nmol/L浓度也最为显著；提示CART对OGD神经元Arc表达具有调控作用。
如图5所示为研究KG-501对CART治疗OGD神经元的Arc基因表达和突触结构的影响。通过Western Blot检测了各组神经元Arc和突触素的蛋白水平，并对Arc和突触素蛋白表达进行定量分析表明：单独使用KG-501可降低原代培养皮层神经元Arc和突触素的蛋白水平；CART治疗可防止OGD神经元突触结构丢失，增加突触素的表达，而予以KG-501降低Arc基因表达可显著抑制CART对OGD神经元突触的保护作用；表明CART通过上调OGD神经元的Arc基因表达来保护突触结构和调控突触可塑性。(活化cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是调节Arc转录的关键因子，KG-501是p-CREB的特异性抑制剂；图5.d中的神经突起结构(MAP2，绿色)和突触素(红色)，比例尺为40μm)。
如图6所示，原代神经元培养建立OGD模型，采用Calcein/AM与PI免疫荧光技术对活细胞和凋亡细胞进行双重染色标记。图6.a中，Calcein/AM与PI免疫荧光染色的细胞，存活细胞被染成绿色；图6.b为不同组中Calcein/AM阳性细胞的百分比(#P<0.05(CART组vsOGD组))，实验结果显示OGD神经元凋亡增加，CART显著抑制了OGD神经元凋亡。
如图7所示，建立氧糖剥夺神经元细胞系(N2A)体外模型，采用EdU标记新生神经元，观察CART处理氧糖剥夺N2A细胞EdU阳性细胞。图7.a中，EdU与DAPI免疫荧光染色的细胞，新生细胞被染成红色；比例尺：20μm。图7.b为不同组中EdU阳性细胞的百分比(#P＜0.05(CART组vs OGD组))；根据新生神经元增殖数量测定结果发现，与氧糖剥夺组相比，CART可使新生细胞增殖增加12％；提示CART具有促进缺血神经元再生作用。
需要注意的是，发明中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用。
2.根据权利要求1所述的CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用，其特征在于，所述CART为CART55-102，分子量为5243.21Da。
3.根据权利要求2所述的CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用，其特征在于，将CART与生理盐水混合制成注射液制剂。
4.根据权利要求3所述的CART作为制备缺血性脑损伤神经保护剂药物的应用，其特征在于，CART每次静脉注射的用量为2.5μg/kg。
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