CN113717996B - 一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-d-呋喃核糖的生物合成方法 - Google Patents

一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-d-呋喃核糖的生物合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑脱氧‑2,2‑二氟‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑呋喃核糖的生物合成方法,属于药物中间体技术领域。为了解决合成路线长和污染大的问题，提供一种2‑脱氧‑2,2‑二氟‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑呋喃核糖的生物合成方法，该方法包括在醇溶剂中，使式Ⅱ化合物2‑脱氧‑2,2‑二氟戊呋喃糖‑1‑酮‑3,5‑二安息香酸盐在催化量的CIR酶的催化作用下进行酶催化反应生成产物式Ⅰ化合物2‑脱氧‑2,2‑二氟‑3,5‑二苯甲酰基‑D‑呋喃核糖。本发明具有高产物收率和高纯度的优点，产物收率达到98％以上，纯度达到96％以上。环境污染少的优点。

Description

一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，属于药物中间体技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性。
目前现有文献中报道的盐酸吉西他滨的合成中主要是以2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖作为吉西他滨的中间体，再进一步的合成最终的吉西他滨盐酸盐的产物。如有文献报道的以2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐为原料，经钯碳催化加氢还原而成。该合成方法中采用的催化剂钯碳价格昂贵，且加氢反应过程的工艺危险性也较高，得到产物收率和纯度低，不适合工业化生产。
还有的以2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐为原料，采用氢化铝锂或红铝进行还原反应得到相应的产物，该方法中采用的氢化铝锂或红铝易燃易爆，工艺比较危险，不适合工业化生产，且后处理产生废水不好处理，污染环境大。
可见，目前对于2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的合成主要是采用化学法合成为主，危险性高和环境污染大。因此，寻找一种新的合成路线具有重要的意义。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，解决的技术问题是如何提供一种新的合成路线能减少污染和兼具高产物收率。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在醇溶剂中，使式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐在催化量的CIR酶的催化作用下进行酶催化反应生成产物式Ⅰ化合物2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖；
Figure BDA0003284418110000021
所述CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示。
通过采用酶法进行合成，且采用特定的具有SEQ ID NO.1所示蛋白序列的CIR酶，能够有效的将原料2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐进行酶催化使分子结构中的酮羰基高效的还原转化为羟基，从而能转化为相应的产物2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖，转化效率高，且具有高产物收率和高纯度的优点。也无需采用钯碳和安全隐患较高的加氢还原的方式。同时，通过在醇溶剂体系下进行，能够使反应温和进行，后处理易于操作，且反应结束后不会产生大量的废液等，减少了对环境的污染，大大的减化了生产操作，易于工业化生产。
在上述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法中，作为优选，所述CIR酶的加入重量为式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的重量的10％～25％。能够更有效的实现对催化还原原料中的羰基转化，更好的避免其它副产物的产生，具有更好的产生收率和纯度质量要求，使产物的收率达到98％以上，纯度达到99％以上。作为更进一步的优选，所述CIR酶的加入重量为式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的重量的18％～20％。
在上述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法中，作为优选，所述酶催化反应的温度为20℃～30℃。通过采用上述蛋白序列的CIR酶进行酶催化，能够使反应温和的进行，在较低的反应温度条件下，就能够促进反应高效进行，且反应温和，也更有利于减少杂质的产生，更进一步的保证产物的纯度质量要求。
在上述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法中，采用醇溶剂具有毒性低，安全性高的优点。作为优选，所述醇溶剂选自乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。能够保证反应温和进行，且溶剂易于回收，有利于降低生产成本。
在上述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法中，所述酶催化反应结束后还包括进行过滤，将收集的滤液进行蒸馏处理除去溶剂。由于采用了上述酶催化还原和醇溶剂体系进行反应，能够高效的保证产物的收率和纯度质量，只需经过过滤除去酶和体系中的残留颗粒物，直接除去溶剂即可得到相应的产物。无需经过精制处理，更好的实现保证收率和产物纯度的效果，也大大的减少了生产操作。
在上述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法中，所述蒸馏处理的温度控制在50℃以下。能够更好的保证蒸馏过程温度过高对产物的影响，更好的实现保证产物的纯度质量效果。
本发明2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，可通过以下化学反应方程式表示：
Figure BDA0003284418110000041
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
通过采用特定的具有SEQ ID NO.1所示蛋白序列的CIR酶和醇溶剂体系下，具有原料转化率高，且具有高产物收率和高纯度的优点。能够使反应温和进行，后处理易于操作，且反应结束后不会产生大量的废液等，也无需采用钯碳和安全隐患较高的加氢还原的方式，减少了对环境的污染，大大的减化了生产操作，易于工业化生产，最终的产物收率达到98％以上，纯度达到96％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向洁净的反应瓶中加入异丙醇溶剂50g和2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐25g，以及加入CIR酶5g，该CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，然后，控制反应温度为20℃～25℃的条件下进行保温反应5h，反应结束后，进行压滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去反应液中的溶剂，减压蒸馏过程中采用水浴加热并控制温度在50℃以下，得到相应的吉西他滨中间体2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖24.8g，收率为98.8％，液相(HPLC)含量为96.5％。
实施例2
向洁净的反应瓶中加入异丙醇溶剂50g和2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐25g，以及加入CIR酶2.5g，该CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，然后，控制反应温度为25℃～30℃的条件下进行保温反应6h，反应结束后，进行压滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去反应液中的溶剂，减压蒸馏过程中采用水浴加热并控制温度在50℃以下，得到相应的吉西他滨中间体2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖24.7g，收率为98.5％，液相(HPLC)含量为96.1％。
实施例3
向洁净的反应瓶中加入异丙醇溶剂80g和2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐25g，以及加入CIR酶4.5g，该CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，然后，控制反应温度为20℃～25℃的条件下进行保温反应5h，反应结束后，进行压滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去反应液中的溶剂，减压蒸馏过程中采用水浴加热并控制温度在50℃以下，得到相应的吉西他滨中间体2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖24.85g，收率为99％，液相(HPLC)含量为98.5％。
实施例4
向洁净的反应瓶中加入无水乙醇溶剂50g和2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐25g，以及加入CIR酶4g，该CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，然后，控温反应温度为25℃～28℃的条件下进行保温反应6h，反应结束后，进行压滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去反应液中的溶剂，减压蒸馏过程中采用水浴加热并控制温度在50℃以下，得到相应的吉西他滨中间体2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖24.6g，收率为98％，液相(HPLC)含量为98.4％。
实施例5
向洁净的反应瓶中加入无水乙醇溶剂80g和2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮3,5-二安息香酸盐25g，以及加入CIR酶6.25g，该CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，然后，控温反应温度为20℃～25℃的条件下进行保温反应4h，反应结束后，进行压滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去反应液中的溶剂，减压蒸馏过程中采用水浴加热并控制温度在50℃以下，得到相应的吉西他滨中间体2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖24.7g，收率为98.3％，液相(HPLC)含量为98.2％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
                         序列表
<110>  江苏八巨药业有限公司
<120>  一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法
<160>  1
<170>  SIPOSequenceListing 1.0
<210>  1
<211>  263
<212>  PRT
<213>  CIR酶(EC1.1.1.184)
<400>  1
Met Pro Leu Glu Met Thr Ile Ala Leu Asn Asn Val Val Ala Val Val
1               5                   10                  15
Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ile Gly Arg Glu Leu Val Lys Ala Met Lys
            20                  25                  30
Ala Ala Asn Ala Ile Val Ile Ala Thr Asp Met Ala Pro Ser Ala Asp
        35                  40                  45
Val Glu Gly Ala Asp His Tyr Leu Gln His Asp Val Thr Ser Glu Ala
    50                  55                  60
Gly Trp Lys Ala Val Ala Ala Leu Ala Gln Glu Lys Tyr Gly Arg Val
65                  70                  75                  80
Asp Ala Leu Val His Asn Ala Gly Ile Ser Leu Val Thr Lys Phe Glu
                85                  90                  95
Asp Thr Pro Leu Ser Asp Phe His Arg Val Asn Thr Val Asn Val Asp
            100                 105                 110
Ser Ile Ile Ile Gly Thr Gln Val Leu Leu Pro Leu Leu Lys Glu Gly
        115                 120                 125
Gly Lys Ala Arg Ala Gly Gly Ala Ser Val Val Asn Phe Ser Ser Val
    130                 135                 140
Gly Gly Leu Arg Gly Ala Ala Phe Asn Ala Ala Tyr Cys Thr Ser Lys
145                 150                 155                 160
Ala Ala Val Lys Met Leu Ser Lys Cys Leu Gly Ala Glu Phe Ala Ala
                165                 170                 175
Leu Gly Tyr Asn Ile Arg Val Asn Ser Val His Pro Gly Gly Ile Asp
            180                 185                 190
Thr Pro Met Leu Gly Ser Ile Met Asp Lys Tyr Val Glu Leu Gly Ala
        195                 200                 205
Ala Pro Ser Arg Glu Val Ala Gln Ala Ala Met Glu Met Arg His Pro
    210                 215                 220
Ile Gly Arg Met Gly Arg Pro Ala Glu Met Gly Gly Gly Val Val Tyr
225                 230                 235                 240
Leu Cys Ser Asp Ala Ala Ser Phe Val Thr Cys Thr Glu Phe Val Met
                245                 250                 255
Asp Gly Gly Phe Ser Gln Val
            260

Claims (7)

1.一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在醇溶剂中，使式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐在催化量的CIR酶的催化作用下进行酶催化反应生成产物式Ⅰ化合物2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖；
Figure FDA0003284418100000011
所述CIR酶的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述CIR酶的加入重量为式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的重量的10％～25％。
3.根据权利要求2所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述CIR酶的加入重量为式Ⅱ化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的重量的18％～20％。
4.根据权利要求1所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述酶催化反应的温度为20℃～30℃。
5.根据权利要求1或2或3或4所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述醇溶剂选自乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2或3或4所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述酶催化反应结束后还包括进行过滤，将收集的滤液进行蒸馏处理除去溶剂。
7.根据权利要求6所述2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的生物合成方法，其特征在于，所述蒸馏处理的温度控制在50℃以下。
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