CN113713110B - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
一种药物组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113713110B CN113713110B CN202111107318.6A CN202111107318A CN113713110B CN 113713110 B CN113713110 B CN 113713110B CN 202111107318 A CN202111107318 A CN 202111107318A CN 113713110 B CN113713110 B CN 113713110B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- preparation
- losartan
- selenium compound
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims abstract description 37
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims description 5
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 5
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 5
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 claims description 5
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 5
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims description 5
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 5
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 claims description 5
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 5
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- JULROCUWKLNBSN-UHFFFAOYSA-N selenocystine Chemical compound OC(=O)C(N)C[Se][Se]CC(N)C(O)=O JULROCUWKLNBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 abstract description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 3
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N selane Chemical compound [SeH2] SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000058 selane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，改善肿瘤内部的乏氧微环境，去除肿瘤内部乏氧微环境造成的肿瘤细胞对硒化物耐药的天然屏障，进而实现抗肿瘤增效作用。本发明以***钠或硒代胱氨酸联合洛沙坦作为模型药物用于肝癌治疗，两药联合表现出显著的协同治疗效果，同时未产生其他明显可见的副作用，安全性良好，为传统药物提供更多的临床应用价值和研究思路。联用洛沙坦对于低浓度的硒化合物的增效作用尤为明显，为开发低浓度硒化合物药物提供更多思路。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
硒是一种人体必需的微量元素，具有预防和治疗癌症的作用。多种含硒化合物如***盐(Selenite)、硒代胱氨酸(CysSeSeCys)等已被证明具有抗癌作用。这些硒化合物在体内发生代谢时会产生一种共同的中间代谢产物硒化氢(H2Se)。H2Se是一种活性很高的强还原性分子，有氧气存在时会立刻与氧气发生反应生成超氧阴离子(O2-)和硒单质(Se0)，超氧阴离子会进一步转变成过氧化氢(H2O2)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞死亡。
硒的抗癌作用研究已有40多年的研究历史，体外研究结果表明硒具有良好的抗肿瘤作用。然而，硒临床使用结果却不尽人意，存在毒性高效果差等现象。推究其根本原因，是多数体外研究忽视了实体恶性肿瘤存在缺氧区这一特点，体外细胞研究多是在常氧条件(20％O2)下进行的，肿瘤细胞周围有足够的氧气，这些氧气为氧化胁迫的产生提供了必要的条件。然而，体外常氧条件与肿瘤内部的低/缺氧微环境相违背。
发明人前期研究发现，在模拟肿瘤微环境低氧(1％O2)条件下，用药理浓度的***钠(Na2SO3，作为***盐的供体)处理人肝癌HepG2细胞不同时间后，细胞内并没有出现明显的活性氧的增多，而是出现了代谢产物H2Se积累的现象，动物实验结果也是如此。更有意思的是，常氧条件下Na2SO3对HepG2细胞的生长抑制率明显强于低氧条件下的抑制率。分析其原因可能是：常氧条件下，Na2SO3代谢产生的H2Se迅速被氧气氧化产生活性氧促进细胞死亡，然而低氧条件下，由于氧气不足，H2Se不能完全被氧化转变成活性氧，从而延缓了细胞的死亡速度。
发明内容
基于上述硒化合物在肿瘤治疗中存在的问题以及前期发明人的研究，本发明提供一种提高硒化合物治疗缺氧性肿瘤的新方法，即利用硒化合物***的同时，联合增氧剂治疗，氧气可以在体内改善实体肿瘤内部的乏氧微环境，实现降低硒化合物使用浓度的同时达到更好治疗效果的目的。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，包括硒化合物和血管扩张药。
硒化合物在体内发生代谢产生硒化氢(H2Se)，H2Se与氧气发生反应生成超氧阴离子(O2-)和硒单质(Se0)，超氧阴离子进一步转变为过氧化氢(H2O2)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞凋亡。血管扩张药用于改善肿瘤内部的乏氧微环境，协同增强硒化合物抗肿瘤效果。
本发明的第二个方面，提供上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
(1)本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，去除肿瘤内部乏氧微环境造成的肿瘤细胞对硒化物耐药的天然屏障，进而实现抗肿瘤增效作用。
(2)本发明以***钠或硒代胱氨酸联合洛沙坦作为模型药物用于肝癌治疗，两药联合表现出显著的协同治疗效果，同时未产生其他明显可见的副作用，安全性良好，为传统药物提供更多的临床应用价值和研究思路。
(3)联用洛沙坦对于低浓度的硒化合物的增效作用尤为明显，为开发低浓度硒化合物药物提供更多思路。
附图说明：
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1***钠联合治疗结果示意图，A、B为Na2SeO3联合氧气治疗组的肿瘤体积及结果分析图；C、D为Na2SeO3联合洛沙坦治疗组的肿瘤体积及结果分析图；肿瘤体积＝0.5*长*宽2，*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001；
图2硒代胱氨酸联合治疗结果示意图，A、B为CysSeSeCys联合氧气治疗组的肿瘤体积及结果分析图；C、D为CysSeSeCys联合洛沙坦治疗组的肿瘤体积及结果分析图；肿瘤体积＝0.5*长*宽2，*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
具体实施方式：
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一个典型实施例，提供一种药物组合物，包含硒化合物和血管扩张药。
所述硒化合物选自如硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、***钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸，优选为***钠或硒代胱氨酸。
所述血管扩张药可选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、卡托普利，赖诺普利或福辛普利，优选为洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦，更优选为洛沙坦。
新生实体瘤内部血管运输氧气的速度无法满足肿瘤细胞正常代谢和增殖需要，由此形成肿瘤内部乏氧微环境，成为肿瘤细胞对硒化合物耐药的天然屏障。血管扩张药作为一种血管紧张素抑制剂，用于减少肿瘤内部固体压力，增加血液灌注，提高肿瘤内部血管的氧气输送能力，可以减轻肿瘤的缺氧程度，因此利用这一特性将其用作增氧剂。
本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，改善肿瘤内部的乏氧微环境，进而对硒化合物抗肿瘤产生增效作用。
本发明的一个典型实施例，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40，优选为2:40、5:40，更优选为2:40。该比例范围内，两药能够更好协同增效，特别的，洛沙坦对低浓度的硒化合物的抗肿瘤增效更佳。
本发明的一个典型实施例，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述组合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成，所述药物制剂优选为口服制剂。
本发明的又一典型实施例，提供上述药物组合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
特别的，所述肿瘤为实体瘤，肿瘤内部为低/缺氧微环境。
所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌，优选为肝癌。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明选取***钠(Na2SeO3)和硒代胱氨酸(CysSeSeCys)为药物模型，以肝癌(H22)荷瘤小鼠为动物模型。但本发明所述组合物并不限于上述药物，其应用也并不限于肝癌治疗。
小鼠肿瘤模型的建立
取H22细胞(1×108个/ml)注射到8周龄昆明小鼠腹腔内，7天后形成H22肿瘤细胞腹水，传代三次后吸取腹水细胞，用生理盐水稀释到1.0×108个/ml。选取8周龄昆明小鼠，按照100μL/只皮下接种，接种部位为小鼠左前腋窝外侧皮下，形成皮下瘤。
实施例1硒化合物联合氧气治疗对小鼠肿瘤的影响
造模3天后，每天定时通过灌胃药物水溶液的方式治疗，Na2SeO3和CysSeSeCys的治疗浓度为2mg/kg和5mg/kg，硒化物灌胃后立刻转移到95％O2环境中吸氧4h。
(1)***钠实验组：分别为Solvent、O2、Na2SeO3 2mg/kg、Na2SeO3 2mg/kg+O2、Na2SeO3 5mg/kg、Na2SeO3 5mg/kg+O2。
实验结果如图1A,1B所示，Na2SeO3 2mg/kg+O2组与Na2SeO3 2mg/kg治疗组相比，肿瘤体积缩小50.4％；Na2SeO3 5mg/kg+O2组与Na2SeO3 5mg/kg治疗组相比，肿瘤体积缩小40.6％；
(2)硒代胱氨酸实验组：分别为Solvent、O2、CysSeSeCys2 mg/kg、CysSeSeCys2mg/kg+O2、CysSeSeCys5 mg/kg、CysSeSeCys5 mg/kg+O2。
实验结果如图2A,2B所示，CysSeSeCys 2mg/Kg+O2与CysSeSeCys2mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小51.3％；CysSeSeCys5 mg/Kg+O2与CysSeSeCys 5mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小11.7％。
上述结果表明，O2提高了硒化合物对肝癌的治疗效果。
实施例2硒化合物联合洛沙坦对小鼠肿瘤的影响
基于O2治疗能够提高硒化合物对肝癌的治疗效果，以小分子药物洛沙坦(Losartan)为药物模型。洛沙坦的使用浓度为40mg/kg，分别与两种硒化物同时灌胃治疗。连续治疗15天后测量肿瘤大小并解剖小鼠肿瘤，观察治疗效果。
(1)***钠联合洛沙坦实验组：
本实验分为6组，分别为Solvent、Losartan、Na2SeO3 2mg/kg、Na2SeO3 2mg/kg+Losartan、Na2SeO3 5mg/kg、Na2SeO3 5mg/kg+Losartan。实验结果如图1C,1D所示，Na2SeO32mg/Kg+Losartan与Na2SeO3 2mg/Kg相比，肿瘤体积缩小47.9％；Na2SeO32mg/Kg+Losartan与Na2SeO3 2mg/Kg相比，肿瘤体积缩小5.3％。
(2)硒代胱氨酸联合洛沙坦实验组：
本实验分为6组，分别为Solvent、Losartan、CysSeSeCys2 mg/kg、CysSeSeCys2mg/kg+Losartan、CysSeSeCys5 mg/kg、CysSeSeCys5 mg/kg+Losartan。实验结果如图2C,2D所示，CysSeSeCys 2mg/Kg+Losartan与CysSeSeCys2mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小62.7％；CysSeSeCys5 mg/Kg+Losartan与CysSeSeCys 5mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小34.9％；说明Losartan同样提高了CysSeSeCys的抗肿瘤效果。
综上所述，联用洛沙坦可以协同提高硒化合物对肿瘤的治疗效果，特别地，其对低浓度硒化物抗肿瘤效果提高尤为明显，均在50％左右。
Claims (15)
1.一种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括硒化合物和血管扩张药；
所述硒化合物选自硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、***钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸；
所述血管扩张药选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦，卡托普利，赖诺普利或福辛普利；
所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40。
2.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述硒化合物为***钠或硒代胱氨酸。
3.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦。
4.根据权利要求3所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药为洛沙坦。
5.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2:40、5:40。
6.根据权利要求5所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2:40。
7.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药作为增氧剂。
8.根据权利要求1-7任一所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
9.根据权利要求8所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌。
10.根据权利要求9所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤为肝癌。
11.一种药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂由药物组合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成；
所述药物组合物包括硒化合物和血管扩张药；
所述硒化合物选自硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、***钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸；
所述血管扩张药选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦，卡托普利，赖诺普利或福辛普利；
所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40。
12.根据权利要求11所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂。
13.根据权利要求11或12任一所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
14.根据权利要求13所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌。
15.根据权利要求14所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤为肝癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111107318.6A CN113713110B (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 一种药物组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111107318.6A CN113713110B (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 一种药物组合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113713110A CN113713110A (zh) | 2021-11-30 |
| CN113713110B true CN113713110B (zh) | 2022-11-15 |
Family
ID=78684531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111107318.6A Active CN113713110B (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 一种药物组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113713110B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102065847A (zh) * | 2008-04-29 | 2011-05-18 | 韩诺生物制约株式会社 | 含有血管紧张素-ⅱ受体阻断剂的药物制剂 |
| WO2020067910A2 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2905029B1 (en) * | 2012-10-04 | 2018-11-21 | Shionogi&Co., Ltd. | Drug for inhibiting malignant tumor metastasis |
-
2021
- 2021-09-22 CN CN202111107318.6A patent/CN113713110B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102065847A (zh) * | 2008-04-29 | 2011-05-18 | 韩诺生物制约株式会社 | 含有血管紧张素-ⅱ受体阻断剂的药物制剂 |
| WO2020067910A2 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113713110A (zh) | 2021-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Meng et al. | Fenton reaction-based nanomedicine in cancer chemodynamic and synergistic therapy | |
| AU2001230977B2 (en) | Combinations for treating neoplasms | |
| Lu et al. | Recent advances in multi-configurable nanomaterials for improved chemodynamic therapy | |
| US7927612B2 (en) | Combinations and methods for treating neoplasms | |
| CN113521098B (zh) | 铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向***的方法 | |
| CN109152839A (zh) | 双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途 | |
| CN110755457A (zh) | 一种克服肿瘤耐药的方法 | |
| Zhang et al. | Research progress on nano-sensitizers for enhancing the effects of radiotherapy | |
| Su et al. | Targeting Warburg effect to rescue the suffocated photodynamic therapy: A cancer-specific solution | |
| WO2022166993A1 (zh) | 一种新型硼携带剂、制备方法及其药物制剂 | |
| Chong et al. | Emerging nanozymes for potentiating radiotherapy and radiation protection | |
| Yi et al. | Manipulate tumor hypoxia for improved photodynamic therapy using nanomaterials | |
| Yan et al. | Nanomaterials-mediated photodynamic therapy and its applications in treating oral diseases | |
| US20080003177A1 (en) | Radioactive arsenic-containing compounds and their uses in the treatment of tumors | |
| CN113713110B (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| He et al. | Nanomedicine-based multimodal therapies: Recent progress and perspectives in colon cancer | |
| WO2022016555A1 (zh) | 载铂类药物/光敏剂的蛋白纳米粒及其制备方法和应用 | |
| Macmillan et al. | Concomitant chemo/radiotherapy for advanced carcinoma of the head and neck | |
| CN115252788A (zh) | 一种多模式抗肿瘤纳米药物载体、载药***及其制备方法和应用 | |
| Xu et al. | Selenium promotes immunogenic radiotherapy against cervical cancer metastasis through evoking P53 activation | |
| Franchin et al. | Simultaneous radiochemotherapy in the treatment of inoperable, locally advanced head and neck cancers. A single‐institution study | |
| CN115068615B (zh) | 一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用 | |
| KR102643240B1 (ko) | 금속-유기골격체, 포도당 산화효소, 및 과산화효소 모방 효소를 포함하는 나노 구조체 및 이의 용도 | |
| Bai et al. | Self-sufficient nanoparticles with dual-enzyme activity trigger radical storms and activate cascade-amplified antitumor immunologic responses | |
| Liu et al. | Macrophages-mediated tumor accumulation and deep penetration of bismuth/manganese biomineralized nanoparticles for enhanced radiotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |