CN113712968A - 一种包含米诺地尔的药物组合物在防治脱发中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预防和/或治疗脱发的药物组合物，其包含米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物和中药活性成分，其中所述米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与所述中药活性成分的摩尔比为(1～3):(1～3)。该药物组合物将具有不同起效机制的中药活性成分和米诺地尔进行定量配伍联合用药，能够协同增强促进毛发再生的能力，达到更好的脱发防治效果，同时减少了米诺地尔的用量，从而避免高剂量米诺地尔伴随的不良反应，提高了疗效和用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种包含米诺地尔的药物组合物在制备治疗脱发的药物或制剂中的应用。
背景技术
近年来，由于社会压力增加，环境污染，不健康的饮食，频繁的烫发和染发，错误的头皮护理，细菌病毒感染，性激素紊乱、维生素和矿物质缺乏的原因，导致脱发人口正在逐渐增加。
脱发主要分为生长期脱发、急慢性静止期脱发、斑秃、瘢痕性脱发、男性型脱发(MPHL)和女性型脱发(FPHL)。影响毛发生长过程的任一环节，均会导致脱发。脱发虽无自觉症状，但对脱发人的心理影响较大，往往对日常生活产生不利影响。随着生活水平的提高，人们对脱发治疗也愈发重视，防治脱发产品的市场需求日益增大。
目前由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于脱发治疗的局部外用药米诺地尔(Minoxidil，MXD)存在着包括头皮干燥、瘙痒、红斑、刺激和过敏性接触性皮炎等不良反应。临床推荐局部米诺地尔浓度主要有2％和5％两种，虽然有研究显示5％米诺地尔比2％治疗效果更好，但是使用5％剂型的患者中报道发生局部刺激性反应和过敏性皮炎的案例多于2％剂型，说明米诺地尔的不良反应呈剂量依赖性。
相比较于西药，中药的副作用小，安全性高，中药治疗脱发受到人们更多的关注。中药成分可以通过调节细胞生长因子、调节信号通路、抑制炎症等机制发挥治疗脱发作用，具有较大的开发潜力。雪松醇(Cedrol，CED)是一种天然倍半萜醇，来源于包括中药侧柏在内的柏科、杉科及松科等多种植物的挥发油中。黄芩苷(baicalin)是从双子叶唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物。文献证明了雪松醇和黄芩苷可以促进毛发生长。雪松醇和黄芩苷等中药活性成分来源广泛、工艺成熟、价格低廉、皮肤相容性好、药效明确、毒性低、皮肤刺激性小，具有良好的临床应用前景和商品开发价值。因此，本发明将采用中药活性成分例如雪松醇或黄芩苷和米诺地尔联合用药的方案，以期提高其防治脱发的效果并减少皮肤不良反应。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的预防和治疗脱发的药物组合物，以解决现有技术中的常见药物易发生过敏性皮炎和具有局部刺激性反应的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种用于预防和/或治疗脱发的药物组合物，其包含米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物和中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物，其中该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):(1～3)。
进一步地，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):1。
进一步地，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为1:1。
进一步地，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比值为约1。
进一步地，该药学上可接受的非共价衍生物为盐、溶剂化物、共晶体或其混合物。
进一步地，该中药活性成分为萜类化合物和/或黄酮类化合物。
进一步地，该萜类化合物为倍半萜醇类化合物和/或三萜皂苷类化合物。
进一步地，该倍半萜醇类化合物为雪松醇。
进一步地，该三萜皂苷类化合物为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和/或人参皂苷Re。
进一步地，该黄酮类化合物为黄芩苷。
进一步地，该药物组合物进一步包含一种或多种促生发物质。
进一步地，该促生发物质为5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、***素类似物、自体富血小板血浆、复合生长因子、中药复方制剂、中药提取物、或者中药单体化合物及其衍生物，其中该中药单体化合物及其衍生物不是该萜类化合物和该黄酮类化合物。
进一步地，该5α-还原酶抑制剂为非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺、壬二酸、β-谷甾醇、锌和/或维生素B6。
进一步地，该雄激素受体拮抗剂为螺内酯、醋酸环丙孕酮、酮康唑、尼鲁米特、比卡鲁胺和/或氟他胺。
进一步地，该***素类似物为比马前列素、曲伏前列素和/或拉坦前列素。
进一步地，该中药为侧柏、何首乌、草、老鹤草、扁柏、红花、苦参、大荨麻、笔管草、当归、无花果叶和/或黄芩。
进一步地，该中药单体化合物及其衍生物为肉豆蔻酸、辣椒素和/或姜黄素。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其包含上述药物组合物，该药物制剂包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步地，该载体选自以下的一种或多种：纳米球、纳米胶囊、树枝状大分子、纳米纤维、纳米海绵、胶束、纳米凝胶、纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、脂质体、类脂质体、传递体、醇质体、介孔二氧化硅纳米粒、金属有机骨架、金属纳米粒和纳米晶体。
进一步地，该稀释剂选自以下的一种或多种：水、乙醇、丙二醇和甘油。
进一步地，该稀释剂为乙醇与丙二醇的体积比为7:3的混合溶液。
进一步地，该赋形剂选自以下的一种或多种：乳糖、淀粉、纤维素和柠檬酸钠。
进一步地，该药物制剂的剂型为注射液、冻干粉针剂、酊剂、溶液剂、洗剂、冲洗剂、搽剂、涂剂、贴剂、膏剂、乳剂、气雾剂、滴剂、凝胶剂、微针、控释剂或缓释剂。
进一步地，该药物制剂经皮给药或皮内给药。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述药物组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗脱发、和/或改善毛囊和/或毛发健康、和/或促进毛发再生和/或生长的药品、保健品和/或食品中的用途。
进一步地，该脱发为雄激素性脱发、斑秃、女性型脱发、急性和慢性休止期脱发、化疗和放射治疗导致的脱发、脂溢性脱发和/或疤痕性脱发。
进一步地，该药物组合物或药物制剂促进人毛囊***细胞的增殖、促进哺乳动物毛囊分化以及诱导休止期的毛囊向生长期转变。
进一步地，米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与中药活性成分在该药品、保健品和/或食品中的质量浓度为约2％。
本发明的有益效果：
本发明研究发现，将具有不同起效机制的中药活性成分例如雪松醇和/或黄芩苷和米诺地尔进行定量配伍联合用药，能够协同增强促进毛发再生的能力，达到更好的脱发防治效果，同时减少了米诺地尔的用量，从而避免高剂量米诺地尔伴随的不良反应，提高了药物疗效和用药安全性，可用于脱发的临床治疗、辅助治疗以及预后防复发的相关治疗。因此，本发明中雪松醇和米诺地尔联合用药方案在脱发的防治和研究方面具有重要的意义和广泛的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本申请要求保护的范围。
图1是不同活性物质(黄芩苷、雪松醇、莽草酸、米诺地尔)单独用药24小时后对于hDPC细胞增殖影响的结果示意图。
图2是不同活性物质(黄芩苷、雪松醇、莽草酸)以不同比例(1:3，1:1，3:1)分别与米诺地尔联合用药24小时后(5μM)对hDPC细胞增殖影响的结果示意图(*P<0.05，**P<0.01)。
图3是黄芩苷、雪松醇与米诺地尔分别单独给药24小时后、黄芩苷-米诺地尔1:1联用、雪松醇-米诺地尔1:1联合用药24小时后对hDPC细胞增殖的影响(*P<0.05，**P<0.01)。
图4是不同活性成分对睾酮诱导的雄激素脱发小鼠毛发再生作用影响：于给药后0、5、10、15、21、28天拍摄的小鼠背部皮肤照片(A)；于给药后第18天取背部皮肤组织进行H&E染色(B)；小鼠再生毛发长度均值(C)(n＝9)；小鼠皮肤生长期毛囊与休止期毛囊数量比(D)(n＝3)；(#P<0.05，##P<0.01，与睾酮处理的模型组相比；*P<0.05，**P<0.01)。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。
正如背景技术部分所描述的，现有的用于预防和治疗脱发的常见药物易发生过敏性皮炎和具有局部刺激性反应的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种用于预防和/或治疗脱发的药物组合物，其包含米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物和中药活性成分，其中该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):(1～3)。
上述的药物组合物具有高效低毒、皮肤刺激性小、不良反应少、促进生发且预防脱发效果好的优点。具体而言，上述药物组合物及其相关配比表现出在促进人毛囊***细胞增殖中的协同作用、以及在体内抗雄激素脱发药效中的疗效。
本发明所用的术语“发”或“毛发”是指头发、毛发、面部毛发和/或体毛，其广泛地包括头发、睫毛、眉毛、小胡子、大胡子、耳毛、鼻毛、胸毛、***等，但不限于此。
为了利用米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与中药活性成分之间显著的协同增效作用从而促进毛发再生，在一种优选的实施方式中，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):1。
为了获得更强的协同增效作用从而促进毛发再生，在一种优选的实施方式中，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为1:1。
在一种优选的实施方式中，该米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与该中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比值为约1。
本发明所用的术语“约”在此处使用来修饰数值并表明那个值附近的一个限定的范围。如果“X”是该值的话，“约X”通常是表明从0.90X至1.10X的一个值。每当提到“约X”时，最少表明至少这些值X、0.90X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X、以及1.10X。因此，“约X”意在披露例如“0.98X”。“约”还可包括该量中药品监管机构(例如NMPA、FDA或EMEA)会视作生物等效于所要求的量的各种变化。
在一种优选的实施方式中，该药学上可接受的非共价衍生物为盐、溶剂化物、共晶体或其混合物。
本发明所用的术语“盐”是指其在合理的医学判断范围内适用于与对象的组织接触而没有异常毒性、刺激、***反应等，且与合理的益处/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了可药用盐。本文提供的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。
本发明所用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物和一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在一些实例中溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子结合在结晶性固体的晶格中时。“溶剂化物”包含溶液相和可分离溶剂化物两者。合适溶剂化物的非限定性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂化物，其中溶剂分子为H2O。
本发明所用的术语“共晶体”是指药物与共形成剂之间独特的化学组合物，并且当与药物和共形成剂单独相比时，通常具有独特的晶体学和光谱学性质。“共晶体”由多组分、化学计量的和中性的分子种类构成，每种分子种类在环境条件下以固体形式存在。共晶体表现出与游离药物或盐不同的性质。固体形式会影响相关的物理化学参数，诸如溶解度、药物的溶出速率、化学稳定性、熔点和吸湿性，从而可导致产生具有优异性质的固体。
在一种优选的实施方式中，该中药活性成分为萜类化合物和/或黄酮类化合物。
在一种优选的实施方式中，该萜类化合物为倍半萜醇类化合物和/或三萜皂苷类化合物。
在一种优选的实施方式中，该倍半萜醇类化合物为雪松醇。
本发明中所用天然成分雪松醇毒性低、皮肤刺激性小，联合给药能够减少米诺地尔的用量，达到相同疗效的同时避免治疗过程中的不良反应；且雪松醇来源广泛、造价低廉，能够有效降低治疗成本。
在一种优选的实施方式中，该三萜皂苷类化合物为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和/或人参皂苷Re。
在一种优选的实施方式中，该黄酮类化合物为黄芩苷。
本发明中所用天然成分黄芩苷有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗病毒、具有诱导血管内皮生长因子分泌而促进毛囊生长的作用。
本发明所列举的上述萜类化合物和黄酮类化合物仅是举例式的，其还应包括其它现有技术已知的可用于预防和治疗脱发的萜类化合物和黄酮类化合物。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含一种或多种促生发物质。
在一种优选的实施方式中，该促生发物质为5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、***素类似物、自体富血小板血浆、复合生长因子、中药复方制剂、中药提取物、或者中药单体化合物及其衍生物，其中该中药单体化合物及其衍生物不是该萜类化合物和该黄酮类化合物。
在一种优选的实施方式中，该5α-还原酶抑制剂为非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺、壬二酸、β-谷甾醇、锌和/或维生素B6。
在一种优选的实施方式中，该雄激素受体拮抗剂为螺内酯、醋酸环丙孕酮、酮康唑、尼鲁米特、比卡鲁胺和/或氟他胺。
在一种优选的实施方式中，该***素类似物为比马前列素、曲伏前列素和/或拉坦前列素。
在一种优选的实施方式中，该中药为侧柏、何首乌、莽草、老鹤草、扁柏、红花、苦参、大荨麻、笔管草、当归、无花果叶和/或黄芩。
在一种优选的实施方式中，该中药单体化合物及其衍生物为肉豆蔻酸、辣椒素和/或姜黄素。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其包含上述药物组合物，该药物制剂包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一种优选的实施方式中，该载体选自以下的一种或多种：纳米球、纳米胶囊、树枝状大分子、纳米纤维、纳米海绵、胶束、纳米凝胶、纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、脂质体、类脂质体、传递体、醇质体、介孔二氧化硅纳米粒、金属有机骨架、金属纳米粒和纳米晶体。
在一种优选的实施方式中，该稀释剂选自以下的一种或多种：水、乙醇、丙二醇和甘油。
在一种优选的实施方式中，该稀释剂为乙醇与丙二醇的体积比为7:3的混合溶液。
在一种优选的实施方式中，该赋形剂选自以下的一种或多种：乳糖、淀粉、纤维素和柠檬酸钠。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂进一步包含一种或多种化妆品和药学上/皮肤病学上可接受的、技术人员知悉的载体、稀释剂或赋形剂。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂的剂型为注射液、冻干粉针剂、酊剂、溶液剂、洗剂、冲洗剂、搽剂、涂剂、贴剂、膏剂、乳剂、气雾剂、滴剂、凝胶剂、微针、控释剂或缓释剂。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂经皮给药或皮内给药。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂可以被应用到皮肤(身体皮肤的任何区域)、头发或粘膜上。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述药物组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗脱发、和/或改善毛囊和/或毛发健康、和/或促进毛发再生和/或生长的药品、保健品和/或食品中的用途。
本发明所用的术语“预防”和“治疗”是指：(1)预防或延迟在患有或易感所述状态、病症或病状但尚未经历或展现出所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状的哺乳动物中发展的所述状态、病症或病状的临床症状出现，(2)抑制所述状态、病症或病状，即阻止或减少所述疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(3)缓解所述疾病，即使所述状态、病症或病状或其至少一种临床或亚临床症状消退。
作为保健品或食品，本发明的药物组合物或药物制剂本身能够以茶、果汁和饮料的形式制备，并且能够以颗粒状、胶囊状和粉末状形式摄取。此外，能够通过与已知具有促进毛发生长或预防或改善脱发的作用的已知物质或活性成分混合而以组合物的形式制备本发明的保健品或食品。
在一种优选的实施方式中，该脱发为雄激素性脱发、斑秃、女性型脱发、急性和慢性休止期脱发、化疗和放射治疗导致的脱发、脂溢性脱发和/或疤痕性脱发。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物或药物制剂促进人毛囊***细胞的增殖、促进哺乳动物毛囊的分化以及诱导休止期的毛囊向生长期转变。
在一种优选的实施方式中，米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与中药活性成分在该药品、保健品和/或食品中的质量浓度为约2％。
在一种优选的实施方式中，不同活性成分(黄芩苷、雪松醇、莽草酸、米诺地尔)单独给药的药物在培养基里的终浓度为：0.5、5、50、100、250μM。
在一种优选的实施方式中，将黄芩苷、雪松醇、莽草酸分别以不同摩尔比(1:1、1:3、3:1)与米诺地尔联合给药，药物在培养基中的终浓度为5μM。
在一种优选的实施方式中，将黄芩苷、雪松醇与米诺地尔分别单独给药、以及黄芩苷和雪松醇分别与米诺地尔以1:1的比例联合给药，药物在培养基里的终浓度为5μM。
根据本发明的另一方面，提供了一种预防和/或治疗脱发、和/或改善毛囊和/或保持毛发健康、和/或促进毛发再生和/或生长的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的上述药物组合物或药物制剂。
在一种优选的实施方式中，上述药物组合物或药物制剂可与非药物治疗手段结合应用于脱发的治疗中，非药物治疗手段包括(但不限于)：毛发移植术(HT)、自体富血小板血浆(PRP)、低能量激光疗法(LLLT)、干细胞治疗等。药物组合物与其他非药物治疗手段的联合疗法也在本发明的保护范围之内。
本发明所用的术语“施用”是指向受试者给予一种药物、前药、或其他活性剂、或治疗处理(例如本发明的药物组合物或药物制剂)的行为。示例性的向人体施用的途径可以是在皮肤上，例如在头皮上。施用可以是一次或多次给药、施用或服用，并且不意在限于一种具体的时段。“给药”和“施用”是被用于说明“施用”的行为，并且是同义地使用的。
本发明所用的术语“有效量”是指当给个体施用时代表脱发的改善、治疗或预防效果和促进毛发生长的效果的量，并且术语“受试者”包括动物，优选为哺乳动物，特别是可以是包含人的动物、动物来源的细胞、组织、器官等。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中采用的试剂、设备、细胞、动物及实验方法是本领域常用且规范的。
实施例
实施例1：活性成分对人毛囊***细胞增殖的影响
1.1实验细胞株
人毛囊***细胞(hDPC细胞)株购于上海嗣新生物科技有限公司(上海，中国)。
1.2仪器与材料
Agilent 1260Infinity高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；Agilent 7890A气相色谱仪(美国Agilent公司)；Synergy HT多功能酶标仪(美国Bio-Tek公司)；HP-5气相色谱柱(美国Agilent公司)；Diamonsil Plus C18色谱柱(迪马科技有限公司)；CP225 D微量电子分析天平(德国Sartorius公司)；SB-5200D超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；SMZ168-TLED体视显微镜(Motic公司)；Milli-Q纯水仪(美国Millipore公司)。
米诺地尔(批号38304-91-5，上海源叶生物科技有限公司)；黄芩苷(批号21967-41-9，大连美仑生物技术有限公司)；雪松醇(批号77-53-2，上海Aladdin生化科技股份有限公司)；莽草酸(批号138-59-0，上海Aladdin生化科技股份有限公司)；非那雄胺(批号98319-26-7，上海源叶生物科技有限公司)。
1.3细胞培养
人毛囊***细胞以适量浓度接种于培养瓶中，加入含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的DMEM高糖不完全培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，细胞呈贴壁生长。取对数生长期的细胞进行实验。
1.4细胞增殖实验
将hDPC细胞以2×104/孔的密度平行接种于96孔板，培养箱孵育12h。加入含药培养基，对照组加入含有0.3％DMSO的培养基，继续孵育24h，吸弃培养基后以PBS洗2遍，加入90μL培养基和10μL CCK-8，避光孵育2.5h，450nm测OD值，照公式1计算细胞存活率。
其中，不同活性成分(黄芩苷、雪松醇、莽草酸、米诺地尔)单独给药的药物在培养基里的终浓度为：0.5、5、50、100、250μM；
将黄芩苷、雪松醇、莽草酸分别以不同摩尔比(1:1、1:3、3:1)与米诺地尔联合给药，药物在培养基中的终浓度为5μM；
将黄芩苷、雪松醇与米诺地尔分别单独给药、以及黄芩苷和雪松醇分别与米诺地尔以1:1的比例联合给药，药物在培养基里的终浓度为5μM。
OD给药为给药组细胞的吸光度值；OD对照为对照组细胞的吸光度值；OD空白为不含细胞组的吸光度值。
1.5实验结果
如图1所示，黄芩苷、雪松醇、莽草酸在浓度范围0.5～250μM内对hDPC细胞没有呈现出细胞毒性，且在一定浓度下还能发挥促进细胞增殖的作用。此外，米诺地尔在浓度范围0.5～250μM内对hDPC细胞也没有呈现出细胞毒性。
如图2所示，黄芩苷-米诺地尔1:1联用和雪松醇-米诺地尔1:1联用能协同提高hDPC细胞的活力，且协同效果最好。此外，雪松醇-米诺地尔1:3联用也能够协同提高hDPC细胞的活力，较1:1联用效果效果稍弱，但显著优于雪松醇-米诺地尔3:1联用。
如图3所示，进一步验证了黄芩苷与米诺地尔、雪松醇与米诺地尔在促进hDPC细胞增殖中的协同作用，显著优于分别单独给药。
本发明将具有不同起效机理的中药有效成分与米诺地尔进行配伍的联合用药方式，并给出了具体配比下对细胞的增殖促进情况，该配伍方式对人毛囊***细胞的增殖显示出明显的协同增效作用，相比于单独给药，明显地改善了细胞活力。
实施例2：有效物质的体内药效学考察
2.1动物
七周龄、SPF级C57BL/6小鼠购自于上海中医药大学实验动物中心，使用许可为SYXK(沪)20200009，在温度为23±2℃，相对湿度为55±10％的标准条件下进行饲养，所有动物实验均参照上海中医药大学实验动物伦理委员会的规定(审批号：PZSHUTCM200731006)。
2.2抗雄激素脱发体内药效学考察
以1g/kg的乌来糖对C57BL/6小鼠进行麻醉，采用巯基乙酸对6cm2面积的皮肤进行脱毛，清水洗去巯基乙酸，次日开始给药。采用50％乙醇溶液配置成0.5％睾酮(TES)溶液，各药物以2％的浓度配置于乙醇-丙二醇(70:30)中，每次给药涂抹200μL，连续给药28天。
分组：
1.正常组；
2.模型组(睾酮处理组)；
3.米诺地尔+睾酮组；
4.雪松醇+睾酮组；
5.米诺地尔-雪松醇+睾酮组(其中米诺地尔和雪松醇的摩尔比为1:1)。
含睾酮的组别在给药前1h均以0.5％睾酮涂抹皮肤。每日拍照，从脱毛当天开始算起，给药后的第18天处死小鼠后取其背部皮肤做H&E切片，进行毛囊分析计算生长期/休止期毛囊数量比，并于给药结束后拔取剃毛区3个不同部位的毛发共9根，测量毛发长度。
2.3实验结果
如图4所示，与米诺地尔组、雪松醇组相比，雪松醇-米诺地尔联用组的各考察指标(同期毛发覆盖率、再生毛发长度、生长期/休止期毛囊比例)都得到提高且存在统计学差异。说明雪松醇和米诺地尔联用，通过促进毛囊分化，诱导休止期的毛囊向生长期转变，能对抗雄激素对毛囊的干扰，协同增强促进毛发再生的能力，有效预防和治疗脱发且疗效优于单独给药，并且治疗过程未出现明显的皮肤不良反应。
以上对本申请实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时，本领域普通技术人员将了解并理解本文的具体实施方案、方法和实施例的变化、组合和等效物的存在。因此，本文提供的化合物、用途和方法不应受到上述实施方案、方法或实施例的限制，而应涵盖本文提供的化合物、用途和方法的范围和精神内的所有实施方案和方法。综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
Claims (10)
1.一种用于预防和/或治疗脱发的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物和中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与所述中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):(1～3)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的非共价衍生物为盐、溶剂化物、共晶体、或其混合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与所述中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比为(1～3):1；
优选地，所述米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与所述中药活性成分或其药学上可接受的非共价衍生物的摩尔比值为约1；
优选地，所述中药活性成分为萜类化合物和/或黄酮类化合物；
更优选地，所述萜类化合物为倍半萜醇类化合物和/或三萜皂苷类化合物；
特别优选地，所述倍半萜醇类化合物为雪松醇；
特别优选地，所述三萜皂苷类化合物为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和/或人参皂苷Re；
尤其优选地，所述黄酮类化合物为黄芩苷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含一种或多种促生发物质；
优选地，所述促生发物质为5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、***素类似物、自体富血小板血浆、复合生长因子、中药复方制剂、中药提取物、或者中药单体化合物及其衍生物，其中所述中药单体化合物及其衍生物不是所述萜类化合物和所述黄酮类化合物；
更优选地，所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺、壬二酸、β-谷甾醇、锌和/或维生素B6；
更优选地，所述雄激素受体拮抗剂为螺内酯、醋酸环丙孕酮、酮康唑、尼鲁米特、比卡鲁胺和/或氟他胺；
更优选地，所述***素类似物为比马前列素、曲伏前列素和/或拉坦前列素；
更优选地，所述中药为侧柏、何首乌、草、老鹤草、扁柏、红花、苦参、大荨麻、笔管草、当归、无花果叶和/或黄芩；
更优选地，所述中药单体化合物及其衍生物为肉豆蔻酸、辣椒素和/或姜黄素。
5.一种药物制剂，包含权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述载体选自以下的一种或多种：纳米球、纳米胶囊、树枝状大分子、纳米纤维、纳米海绵、胶束、纳米凝胶、纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、脂质体、类脂质体、传递体、醇质体、介孔二氧化硅纳米粒、金属有机骨架、金属纳米粒和纳米晶体；
优选地，所述稀释剂选自以下的一种或多种：水、乙醇、丙二醇和甘油；
优选地，所述稀释剂为乙醇与丙二醇的体积比为7:3的混合溶液；
优选地，所述赋形剂选自以下的一种或多种：乳糖、淀粉、纤维素和柠檬酸钠。
7.根据权利要求5或6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为注射液、冻干粉针剂、酊剂、溶液剂、洗剂、冲洗剂、搽剂、涂剂、贴剂、膏剂、乳剂、气雾剂、滴剂、凝胶剂、微针、控释剂或缓释剂；
优选地，所述药物制剂经皮给药或皮内给药。
8.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物或权利要求5至7中任一项所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗脱发、和/或改善毛囊和/或毛发健康、和/或促进毛发再生和/或生长的药品、保健品和/或食品中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述脱发为雄激素性脱发、斑秃、女性型脱发、急性和慢性休止期脱发、化疗和放射治疗导致的脱发、脂溢性脱发和/或疤痕性脱发。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述药物组合物或药物制剂促进人毛囊***细胞的增殖、促进哺乳动物毛囊的分化以及诱导休止期的毛囊向生长期转变；
优选地，米诺地尔或其药学上可接受的非共价衍生物与中药活性成分在所述药品、保健品和/或食品中的质量浓度为约2％。
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