CN113712851A - 一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂及其制备方法。该渗透剂包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，所述四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱以及环糊精，所述四氢胡椒碱和环糊精的重量比为1:（1.0~10）。所述渗透剂制备方法包括以下步骤：配制环糊精溶液，将环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；将四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40‑60°C加热搅拌，使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；继续搅拌2‑10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋。本发明的渗透剂促渗效果要比简单的环糊精包埋四氢胡椒碱的促渗效果好。
Description
技术领域
本发明属于渗透剂技术领域，具体涉及一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，也是最直接的给药途径。在医药领域，皮肤给药相对于其他给药途径而言有很多独特的优势，包括避免首过效应、直接作用于局部病变部位、缓释给药并且药物释放速度可控、病人治疗的顺应性好等。皮肤给药在非入侵性给药途径中又最具挑战性，也最有希望来替代注射给药把药物成分送达病变部分。另一方面，在医学美容领域，皮肤一直是人类保护与美化的对象。随着年龄的增长，皮肤会逐渐出现干燥、暗沉、衰老、色斑等问题，对抗这些问题最常见的方法就是通过在皮肤表面涂敷护肤品，其中具有特殊作用的活性有效成分经皮肤吸收后能够使皮肤水润亮泽，皱纹减少，色斑淡化等。因此，药物及活性成分经皮吸收的研究与应用也日趋广泛。
然而，皮肤的本质就是一种生物膜屏障，用以抵挡外界病原体，比如细菌、病毒或者外源性致敏原的入侵。一般只有极少数的非极性小分子(分子量<500Da)可以被动地通过皮肤屏障。因此，把各种理化性质不同的药物或者活性物质，尤其是生物大分子药物(分子量至少有～104Da，～105Da甚至～106Da的多糖、多肤、蛋白质、生物酶、核酸等)输送到皮肤深层的病变部位是极具挑战性的，也是皮肤给药领域的研究难点和重点。
目前，促进药物经皮吸收的方法大致分为化学方法和物理方法。化学方法包括使用透皮促渗剂、纳米载体技术(如脂质体、微乳、多聚物纳米颗粒、胶束、量子点、金纳米粒)等。由于化学促渗方法对生物大分子的促渗效果不够显著，而且很多化学促渗剂和纳米颗粒***因自身体内代谢和细胞毒性的问题，使得化学促渗方法的应用和产业化受到很大的限制。另一方面，物理促渗技术包括离子导入法、超声波导入法、电穿孔法及微针法等。其中很多物理促渗技术效果显著，但是对仪器设备的要求高，不易携带，设计和生产成本高，而且只能用于小面积的皮肤给药，因此也大大限制了其应用。
在众多促渗剂中，四氢胡椒碱因其来源天然，促渗性能优异而被应用于医药领域中。但四氢胡椒碱对皮肤有一定的刺激性，使用时有发热感，同时水溶性差，在化妆品配方中的应用具有的局限性，目前应用的不广泛。因此，急需开发一种温和、不刺激、促渗效果好的渗透剂。
发明内容
为了实现上述目的，本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂及其制备方法，本发明选择利用环糊精分子的疏水空腔，让四氢胡椒碱进入到该空腔中实现分子的包埋，大大减少四氢胡椒碱对皮肤的直接刺激性，同时也可以使四氢胡椒碱完全溶解于水中。而且，在分子协同的作用下，本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂促渗效果要比简单的环糊精包埋四氢胡椒碱的促渗效果好。
本发明的一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的技术方案是：
一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，所述四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱以及环糊精，所述四氢胡椒碱和环糊精的重量比为1:（1.0~10）。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述羟丙基环糊精为羟丙基-β-环糊精。
作为对上述技术方案的进一步改进，按质量百分比计，所述丁二醇为40-50%，所述甘油为5-10%，所述四氢胡椒碱环糊精包合物为21.9%-45.95，所述甜菜碱为5-10%，所述水解壳多糖为2-4%，所述肌醇为2-4%，所述聚赖氨酸为0.05-0.1%。
本发明的一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法的技术方案是：
一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将四氢胡椒碱加入环糊***溶液中，在40-60 °C加热搅拌，同时使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，向四氢胡椒碱环糊精包合物溶液中中加入甜菜碱、水解壳多糖、肌醇和聚赖氨酸，在40-60℃加热搅拌形成均匀的溶液。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述羟丙基环糊精为羟丙基-β-环糊精。
作为对上述技术方案的进一步改进，按质量百分比计，所述丁二醇为40-50%，所述甘油为5-10%，所述四氢胡椒碱环糊精包合物为21.9%-45.95，所述甜菜碱为5-10%，所述水解壳多糖为2-4%，所述肌醇为2-4%，所述聚赖氨酸为0.05-0.1%。
本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂及其制备方法，相比于现有技术，具有以下优点：
本发明的新型的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂利用环糊精分子的疏水空腔，让四氢胡椒碱进入到该空腔中实现分子的包埋，大大减少四氢胡椒碱对皮肤的直接刺激性，同时也可以使四氢胡椒碱完全溶解于水中。本发明含有该渗透剂的化妆品可以使水剂、乳液、精华、乳膏、面膜等形式，还可以包括其他任何有生理活性并适用于制备化妆品的物质，还可以包括制备化妆品上可接受的辅料。本发明选择利用环糊精分子的疏水空腔，让四氢胡椒碱进入到该空腔中实现分子的包埋，大大减少四氢胡椒碱对皮肤的直接刺激性，同时也可以使四氢胡椒碱完全溶解于水中。而且，在分子协同的作用下，本发明的新型的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂促渗效果要比简单的环糊精包埋四氢胡椒碱的促渗效果好。
附图说明
图1是本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂性能试验装置的结构示意图；
图2是传明酸加入本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的效果图；
图3是本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂制备方法的流程图；
图中标号：1、池体；2、上盖；3、盖玻片；4、药剂；5、皮肤或皮肤替代物；6、弹性夹；7、取样管；8、取样针。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明作进一步详细描述：
实施例一：
本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，按质量百分比计，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱和羟丙基环糊精，四氢胡椒碱和羟丙基环糊精的重量比为1:10。
具体的，四氢胡椒碱环糊精包合物溶液为21.9份，其中，羟丙基环糊精具有10份，四氢胡椒碱具有1份。丁二醇具有50份，甘油具有10份，甜菜碱具有10份，水解壳多糖具有4份，肌醇具有4份，聚赖氨酸具有0.1份。
本发明还提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将10份羟丙基环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将1份四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40-60 °C加热搅拌，同时使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置21.9份四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，往四氢胡椒碱环糊精包合物溶液液中加入50份丁二醇，10份甘油，10份甜菜碱、4份水解壳多糖、4份肌醇和0.1份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液；制得本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂。
实施例二：
本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，按质量百分比计，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱和羟丙基环糊精，四氢胡椒碱和羟丙基环糊精的重量比为1:10。
具体的，四氢胡椒碱环糊精包合物溶液为45.95份，其中，羟丙基环糊精具有10份，四氢胡椒碱具有1份。丁二醇具有40份，甘油具有5份，甜菜碱具有5份，水解壳多糖具有2份，肌醇具有2份，聚赖氨酸具有0.05份。
本发明还提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将10份羟丙基环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将1份四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40-60 °C加热搅拌的同时，使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置45.95份四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，往四氢胡椒碱环糊精包合物溶液液中加入40份丁二醇，5份甘油，5份甜菜碱、2份水解壳多糖、2份肌醇和0.05份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液；制得本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂。
实施例三：
本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，按质量百分比计，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱和羟丙基环糊精，四氢胡椒碱和羟丙基环糊精的重量比为1:10。
具体的，四氢胡椒碱环糊精包合物溶液为35.92份，其中，羟丙基环糊精具有10份，四氢胡椒碱具有1份。丁二醇具有45份，甘油具有6份，甜菜碱具有7份，水解壳多糖具有3份，肌醇具有3份，聚赖氨酸具有0.08份。
本发明还提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将10份羟丙基环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将1份四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40-60 °C加热搅拌的同时，使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置35.92份四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，往四氢胡椒碱环糊精包合物溶液液中加入45份丁二醇，6份甘油，7份甜菜碱、3份水解壳多糖、3份肌醇和0.08份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液；制得本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂。
实施例四：
本发明提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，按质量百分比计，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱和羟丙基环糊精，四氢胡椒碱和羟丙基环糊精的重量比为1:1。
具体的，四氢胡椒碱环糊精包合物溶液为35.95份，其中，羟丙基环糊精具有5份，四氢胡椒碱具有5份。丁二醇具有46份，甘油具有6份，甜菜碱具有6份，水解壳多糖具有3份，肌醇具有3份，聚赖氨酸具有0.05份。
本发明还提供了一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将5份羟丙基环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将5份四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40-60 ℃加热搅拌的同时，使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置35.95份四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，往四氢胡椒碱环糊精包合物溶液液中加入46份丁二醇，6份甘油，6份甜菜碱、3份水解壳多糖、3份肌醇和0.05份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液；制得本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂。
实施例五：
对本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂进行效果测试，如图1所示，测试时需要使用到垂直式扩散池，垂直扩散池包括池体，池体上具有盖在池体上的上盖，上盖的的两端开口，上盖的内部与池体内部连通，上盖的上端覆盖有盖玻片，池体的一侧具有倾斜向上延伸且与池体内部连通的取样管，取样管内插装有取样针。
试验时，向池体内放入磁力搅拌子，将皮肤或皮肤替代物覆盖在池体上，将上盖安装在池体上，上盖将皮肤或皮肤替代物压紧。使用弹性夹子将池体和上盖夹紧，向2%的传明酸中加入0.5%的本发明实施例一中的渗透剂，将2%的传明酸和0.5%的本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的混合溶液加入至池体内。将盖玻片盖在上盖上，将池体放置到磁力搅拌器上，磁力搅拌器驱动磁力搅拌子转动，对池体内的容易进行搅拌。一段时间后，通过取样管取出池体中的混合溶液，检测溶液中的传明酸含量。
为了提高实验的准确性，进行三次实验，取三次实验结果的平均值，实验结果如表1、表2、图2所示。通过实验结果可知，加入0.5%本发明的渗透剂后，传明酸的渗透率是未加植物渗透剂时的7.6倍，明显促进了传明酸的透皮吸收。
实施例六：
为了确定肌醇对本发明的渗透剂的影响，开展含有肌醇和不含有肌醇的渗透剂对比试验。
向2%的传明酸中加入0.5%的本发明实施例一中的渗透剂，将2%的传明酸和0.5%的本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的混合溶液加入至池体内。将盖玻片盖在上盖上，将池体放置到磁力搅拌器上，磁力搅拌器驱动磁力搅拌子转动，对池体内的容易进行搅拌。一段时间后，通过取样管取出池体中的混合溶液，检测溶液中的传明酸含量。
配置不含肌醇的渗透剂1，渗透剂1以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物以及聚赖氨酸，四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱以及环糊精，四氢胡椒碱和环糊精的重量比为1:10。按质量百分比计，四氢胡椒碱环糊精包合物溶液为21.9份，其中，羟丙基环糊精具有10份，四氢胡椒碱具有1份。丁二醇具有50份，甘油具有10份，甜菜碱具有10份，水解壳多糖具有4份，聚赖氨酸具有0.1份。配置渗透剂1包括以下步骤：（1）配制环糊精溶液，将10份羟丙基环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；（2）将1份四氢胡椒碱加入羟丙基环糊***溶液中，在40-60 °C加热搅拌，同时使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于羟丙基环糊精溶液中；（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使羟丙基环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；（5）配置21.9份四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，往四氢胡椒碱环糊精包合物溶液液中加入50份丁二醇，10份甘油，10份甜菜碱、4份水解壳多糖和0.1份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液；制得渗透剂1。
向2%的传明酸中加入0.5%的渗透剂1，将2%的传明酸和0.5%的渗透剂1的混合溶液加入至池体内。将盖玻片盖在上盖上，将池体放置到磁力搅拌器上，磁力搅拌器驱动磁力搅拌子转动，对池体内的容易进行搅拌。一段时间后，通过取样管取出池体中的混合溶液，检测溶液中的传明酸含量。从表3可知，本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂中的壳多糖、肌醇对四氢胡椒碱促渗具有提升的作用。
表3本发明的渗透剂与渗透剂1的皮下渗透率对比试验表
实施例七：
为了确定四氢胡椒碱环糊精包合物对本发明的渗透剂效果的影响，开展含有四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂和不含有四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的效果对比试验。
向2%的传明酸中加入0.5%的本发明实施例一中的渗透剂，将2%的传明酸和0.5%的本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的混合溶液加入至池体内。将盖玻片盖在上盖上，将池体放置到磁力搅拌器上，磁力搅拌器驱动磁力搅拌子转动，对池体内的容易进行搅拌。一段时间后，通过取样管取出池体中的混合溶液，检测溶液中的传明酸含量。
配置渗透剂2，渗透剂2以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱以及聚赖酸，按质量百分比计，丁二醇具有50份，甘油具有10份，甜菜碱具有10份，水解壳多糖具有4份，聚赖氨酸具有0.1份。配置渗透剂2包括以下步骤：往50份丁二醇中加入10份甘油，10份甜菜碱、4份水解壳多糖和0.1份聚赖氨酸，在40-60 ℃加热搅拌形成均匀的溶液，制得渗透剂2。
向2%的传明酸中加入0.5%的渗透剂2，将2%的传明酸和0.5%的渗透剂2的混合溶液加入至池体内。将盖玻片盖在上盖上，将池体放置到磁力搅拌器上，磁力搅拌器驱动磁力搅拌子转动，对池体内的容易进行搅拌。一段时间后，通过取样管取出池体中的混合溶液，检测溶液中的传明酸含量。从表4可知，在分子协同的作用下，本发明的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂促渗效果要比简单的环糊精包埋四氢胡椒碱的促渗效果好。
表4本发明的渗透剂与渗透剂2的皮下渗透率对比试验表
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂，其特征在于，包括以下成分：丁二醇、甘油、甜菜碱、四氢胡椒碱环糊精包合物、水解壳多糖、肌醇以及聚赖氨酸，所述四氢胡椒碱环糊精包合物包括四氢胡椒碱以及环糊精，所述四氢胡椒碱和环糊精的重量比为1:（1.0~10）。
2.根据权利要求1所述四氢胡椒碱环糊精包合物，其特征在于，按质量百分比计，所述丁二醇为40-50%，所述甘油为5-10%，所述四氢胡椒碱环糊精包合物为21.9%-45.95，所述甜菜碱为5-10%，所述水解壳多糖为2-4%，所述肌醇为2-4%，所述聚赖氨酸为0.05-0.1%。
3.根据权利要求2所述四氢胡椒碱环糊精包合物，其特征在于，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
4.一种基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制环糊精溶液，将环糊精加入水中，加热搅拌使其充分溶解，制得丙基环糊精溶液；
（2）将四氢胡椒碱加入环糊***溶液中，在40-60 °C温度下加热搅拌，同时使用超声分散使四氢胡椒碱完全溶于环糊精溶液中；
（3）维持温度不变，继续搅拌2-10小时，使环糊精对四氢胡椒碱充分包埋；
（4）将水蒸去，得到四氢胡椒碱环糊精包合物；
（5）配置四氢胡椒碱环糊精包合物溶液，向四氢胡椒碱环糊精包合物溶液中加入丁二醇、甘油、甜菜碱、水解壳多糖、肌醇和聚赖氨酸，在40-60 °C温度下加热搅拌形成均匀的溶液。
5.根据权利要求4所述的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，其特征在于，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
6.根据权利要求4所述的基于四氢胡椒碱环糊精包合物的渗透剂的制备方法，其特征在于，按质量百分比计，所述丁二醇为40-50%，所述甘油为5-10%，所述四氢胡椒碱环糊精包合物为21.9%-45.95，所述甜菜碱为5-10%，所述水解壳多糖为2-4%，所述肌醇为2-4%，所述聚赖氨酸为0.05-0.1%。
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