CN113710682A

CN113710682A - 新的抗菌的4,6-二取代的2,5-二脱氧曲霉素氨基糖苷类抗生素的3″-衍生物

Info

Publication number: CN113710682A
Application number: CN201980091230.4A
Authority: CN
Inventors: 安德烈亚斯·亚力山大·巴斯蒂安; 玛丽亚·巴斯蒂安
Original assignee: Aiji Leibi Otix Pte Ltd
Current assignee: Aiji Leibi Otix Pte Ltd
Priority date: 2018-12-05
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2021-11-26
Also published as: CA3120940A1; WO2020115190A1; EP3891162A1; US20220127297A1; EP3891162B1; JP2022514472A

Abstract

本发明涉及具有抗微生物性质且适合例如作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗剂的新的氨基糖苷化合物，特别是用于治疗哺乳动物中的微生物感染的新颖治疗剂。本发明还涉及包括所述剂的药物组合物在治疗哺乳动物的医学病症中，特别是在治疗微生物感染中，的用途。本发明的剂和药物组合物在治疗与抗生素耐药性微生物相关的疾病中特别相关。本发明还涉及用于治疗由于抗生素类相关细菌耐药性而难以治疗的疾病的化合物，并提供了适用于治疗多重耐药(MDR)感染的新的治疗剂。

Description

新的抗菌的4,6-二取代的2,5-二脱氧曲霉素氨基糖苷类抗生素的3″-衍生物

技术领域

本发明涉及具有抗微生物性质且适合例如作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗剂的新的氨基糖苷化合物，特别是用于治疗哺乳动物中的微生物感染的新颖治疗剂。本发明还涉及包括所述剂的药物组合物在治疗哺乳动物的医学病症中，特别是在治疗微生物感染中，的用途。本发明的剂和药物组合物在治疗与抗生素耐药性微生物相关的疾病中特别相关。本发明还涉及用于治疗由于抗生素类相关细菌耐药性而难以治疗的疾病的化合物，并提供了适用于治疗多重耐药(MDR)感染的新的治疗剂。本发明还涉及制备所述剂的方法。

背景技术

由于抗生素耐药性在当代医学中构成严重且不断增长的现象，并且已经作为21世纪的一个首要公共健康关注问题出现(特别是在医院获得性感染的情况下)，社会正在用尽威胁生命的细菌感染的治疗选择。现有的抗生素正在失去它们抵抗多重耐药病原体的效力。此外，尽管细菌耐药性持续增加，但新抗生素批准的比率下降。因此，社会进入了“抗生素后时代”，在这个时代，处于危急状态的住院患者不能被有效地治疗或治愈。特别明显的生命威胁是由所谓ESKAPE组(屎肠球菌(+)、金黄色葡萄球菌(+)、肺炎克雷伯氏菌(-)、鲍曼不动杆菌(-)、铜绿假单胞菌(-)、肠杆菌属的种(-))的成员引起的感染，而根据2008年获得的疾病控制和预防中心(CDC)的数据，这六种细菌引起所有健康护理相关感染的三分之二。另外，对公众健康有重大威胁的是其它细菌，如大肠杆菌，特别是对已知抗菌剂产生耐药性的大肠杆菌菌株。

受到几种耐药性革兰氏阴性细菌的感染——如MDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和碳青霉烯耐药性克雷伯氏菌属的种——引起了极大的关注。这些病原体的治疗选择是如此有限，以致临床医生经常被迫使用先前弃用的旧药物，如多粘菌素，其与显著毒性相关。

氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星，是治疗威胁生命的MDR革兰氏阴性感染的最后手段的抗菌剂之一。它们是安全的，与其它抗生素类型相比诱导较少的细菌耐药性，并且对属于上述ESKAPE组的病原体具有广谱活性。然而，由于细菌耐药性的持续出现，它们的临床应用处于威胁之下。

临床最相关的细菌耐药性机制之一是基于，氨基糖苷修饰酶(AME)对药物分子的酶失活。病原体产生的AME改变了氨基糖苷的分子结构，降低了它们与靶蛋白即30S核糖体的结合亲和力，从而使它们对耐药性病原体无活性。AME被分类为三种酶类型：氨基糖苷中的氨基部分可被氨基糖苷-N-乙酰基转移酶(AAC)乙酰化，而氨基糖苷中的羟基可被氨基糖苷-O-磷酸转移酶(APH)磷酸化或被氨基糖苷-O-核苷酸转移酶(ANT)修饰。鉴于此，对AME作用模式和位点的研究已使氨基糖苷的位点特异性修饰成为开发旨在克服细菌耐药性机制的抗生素的有前途的工具。

在这方面，氨基糖苷的最有效的修饰之一是引入(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸酯(AHB)残基到卡那霉素A中，这导致半合成抗生素阿米卡星的开发。阿米卡星目前用于临床对抗MDR细菌感染。然而，由于细菌耐药性的持续发展，阿米卡星的临床应用处于威胁之下。

因此，在该领域中正在尝试开发下一代半合成的氨基糖苷抗生素。然而，研究通常集中在单一结构修饰上，这导致抗生素分子同时克服由多种AME引起的耐药性的能力有限。此外，这些半合成氨基糖苷表现出窄谱活性，因为它们的结构修饰通常增加了针对一类细菌的抗菌活性，但降低了针对一类或多类其它细菌的活性。

在这方面，已报道在卡那霉素的3″C位引入胍基(Santana,A.G.,Zárate,S.G.,Asensio,J.L.,Revuelta,J.,Bastida,A.Selective modification of the 3”-aminogroup of kanamycin prevents significant loss of activity in resistantbacterial strains.Org.Biomol.Chem.14,2016,516-525)。然而，这种结构修饰可产生一种氨基糖苷衍生物，特别是对某些细菌种类，如大肠杆菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌的效力显著降低，从而显著限制了该衍生物的适用性和相关性。

另一种已经报道的修饰是在2-脱氧链霉亲和素(2-DOS)环的5位(也称为5-C位)氟化氨基糖苷。在某些情况下，这种结构修饰被教导与所得氨基糖苷的毒性降低有关(T.Tsuchiya,T.Shitara,S.Umezawa,T.Takeuchi,M.Hamada,N.Tomono,andE.Umemura.Synthesis of low-toxicity,5-deoxy-5-fluoro and 5-deoxy-5,5-difluoroderivatives of arbekacin and its analogs,and study of structure-toxicityrelationships.Carbohydr.Res.240,1993,307–312；T.Shitara,Y.Kobayashi,T.Tsuchiya,and S.Umezawa.Synthesis of 5-deoxy-5-fluoro and 5-deoxy-5,5-difluoro derivatives of kanamycin B and its analogs.Study on structure-toxicity relationships,Carbohydr.Res.,232,1992,273-290)。

尽管有这些研究，鉴定新的氨基糖苷化合物仍然没有问题，所述氨基糖苷化合物既是合成的又是商业上可行的，并且不仅克服细菌耐药性，而且对属于ESKAPE组的选定细菌菌株显示广泛的、优选改善的抗菌活性，特别是相对于已知的氨基糖苷，如阿米卡星和庆大霉素。在这方面，提供具有改善的抗菌活性的化合物具有以较低剂量有效治疗微生物感染的潜力，这又带来能够治疗这类感染同时降低药物类别相关毒性如肾毒性和耳毒性的风险的优点。因此，提供这些化合物构成了本发明的一个目的。

本发明的另一目的是提供新的氨基糖苷化合物，其对至少一种，优选一种以上的下列细菌靶标表现出优异的且优选改善的活性：大肠杆菌、表达AME APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia、AAC(6′)Ib、AAC(3)III及AAC(3)IV中一种或多种的大肠杆菌(或表达在本申请提供了本发明化合物的活性数据所针对的菌株中表达的任何一种或多种其它AME的大肠杆菌)、屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属的种、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌及阴沟肠杆菌(或表达本文公开的AME中的任何一种或多种的这些细菌中的任何一种的菌株)物种中的一种或多种，特别是所述细菌靶标的多重耐药或泛耐药(PDR)的菌株。

本发明的另一目的是提供新的氨基糖苷化合物，其对大肠杆菌，特别是对氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星和/或庆大霉素)具有耐药性的大肠杆菌菌株，如含有编码一种或多种AME的质粒的菌株如APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia、AAC(6′)Ib、AAC(3)III及AAC(3)IV(或在本申请提供本发明化合物的活性数据的菌株中表达的任何一种或多种其它AME)，具有优异且优选改善的活性，并且对一种或多种屎肠球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、鲍曼不动杆菌、阴沟假单胞菌、铜绿假单胞菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌及金黄色葡萄球菌具有优异且优选改善的活性。

提供对本文所述的任一种靶(或两种或更多种靶的任意组合)表现出优异的和优选改善的活性和/或本文公开的实验数据所针对的活性的化合物，构成了本发明的潜在目的。

本发明的另一目的是提供恢复针对某些细菌靶标的活性的化合物，所述某些细菌靶标在进行旨在获得针对一种或多种其它细菌靶标的活性的结构修饰后丧失，特别是当所述OTER细菌靶标对一种或多种氨基糖苷类抗生素具有耐药性时。因此，本发明的一个目的是提供拓宽某些氨基糖苷对其显示活性的细菌靶标谱的化合物。

发明内容

本发明涉及一种新治疗剂，尤其适用于药物，特别是用于治疗哺乳动物疾病的药物的新化合物，更特别是涉及适用于治疗微生物感染，特别是哺乳动物中的微生物感染。相对于阿米卡星类抗生素(在N1位携带(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸酯(AHB)基团的4,6-二取代的2-脱氧链霉亲和素(2-DOS)氨基糖苷)，本发明的化合物被认为克服了由AME引起的细菌耐药性，并同时将抗菌活性提高了高达16倍，特别是对于ESKAPE组的细菌。如本文所展示的，在氨基糖苷支架结构的5-C位氟化(产生5-表-5-氟基团，即如下文在式(I)结构中所描述的)和在3″-C位(也称为3″位)的NH₂基团上引入胍或官能化胍部分的组合导致完全出乎意料的协同效应，使氨基糖苷类氨基糖苷具有显著改善的抗菌活性。此外，在3″-C位存在取代/官能化胍部分在本领域是完全未知的，更不用说它们展示出对本文所证明的特定靶标的优异水平的体外和体内效力。

因此，本发明的化合物特别是可用于(1)处理细菌耐药性，(2)增强和拓宽针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性，及(3)恢复针对由于进行其它结构修饰而丧失的一个或多个靶标的抗菌活性。

具体地，本发明涉及以下项：

项：

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中

(i)R¹选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、C_3-6环烷基、

所组成的群组，其中，*是与式(I)中R¹所连接的N原子的连接点；

(ii)R²选自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所组成的群组；

其中当R²为乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-OEt、-NHEt或-N(Et)₂时，所述R²基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是当R²为-OEt、-NHEt或-N(Et)₂时，将所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的Et基团连接到所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的O或N原子的碳原子仅可被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；

(iii)R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂F、-NHCF₃、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(C_3-8烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组；

其中当R³为-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(Et)₂、-N(C_3-8烷基)₂时，所述R³基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是直接键合到每个所述R³基团中的O或N原子上的每个所述R³基团中的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；且

其中当R³为-OCH₃或-NHCH₃时，其在所述-OCH₃或-NHCH₃基团的CH₃部分上可任选地被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代；

(iv)R⁴选自由H、甲基、乙基、-CH₂F、-CF₃、直链或支链C_3-6烷基、取代的直链C_2-6烷基、取代的支链C_3-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的-CH₂C_3-6环烷基、甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、

所组成的群组，其中，*是与式(I)中R⁴所连接的N原子的连接点，且其中

当R⁴为取代的直链C_2-6烷基、取代的支链C_3-6烷基、取代的C_3-6环烷基、或取代的-CH₂C_3-6环烷基时，其被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是直接键合到与式(I)的结构中R⁴连接的N原子上的所述R⁴基团的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；

(v)R⁵选自由H；甲基；-CH₂F；-CF₃；乙基；直链或支链C_3-8烷基；取代的直链C_2-8烷基；取代的支链C_3-8烷基；任选取代的C_3-6环烷基；任选取代的-CH₂C_3-6环烷基；任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；-C(＝NH)NH₂；-C(＝NR⁷)NH₂；-C(＝NH)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NR⁸R⁹；以及

-X-Z，所组成的群组，其中

X选***甲基、亚乙基、直链、或支链C_3-8亚烷基，所组成的群组；其各自除了与Z连接外，还可任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-6烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹²、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所组成的群组的取代基取代；条件是将其连接到式(I)结构中R⁵所连接的N原子上的所述X基团的原子不能直接连接到另外的O或N原子上；

且

Z选自由任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；任选取代的C_3-6环烷基，所组成的群组；

其中R⁷至R¹⁵中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组；

(vi)R⁶为OH或NH₂；

(vii)条件是对于所有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

当在式(I)结构中，将其连接到它与R³都连接到的四氢吡喃环的R²的原子是O或N原子时，将其连接到所述四氢吡喃环的R³的原子不能是O或N原子；条件是当在式(I)的结构中，将其连接到它与R²都连接到的四氢吡喃环上的R³的原子是O或N原子时，将其连接到所述四氢吡喃环上的R²的原子不能是O或N原子；且

(viii)其中对于所公开的每一组

m＝0、1、2、3、4、或5；

n＝1或2；

p＝0、1、或2；

q＝1、2、3、4、或5；

r＝1、2、3、或4；且

(ix)其中关于所有上述取代基和含有Q部分的基团，Q是

其中，*是与Q所连接的N原子的连接点。

2.根据项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所组成的群组。

3.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-F、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F及-OCF₃，所组成的群组。

4.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、甲基、及羟基，所组成的群组。

5.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、及甲基，所组成的群组。

6.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H。

7.根据项1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为甲基。

8.根据项1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为羟基。

9.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、及-OCH₂C_3-6环烷基，所组成的群组，

其中当R³为-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、或-OCH₂C_3-6环烷基时，所述R³基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是直接键合到每个所述R³基团中O原子上的每个所述R³基团中的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；且

其中当R³为-OCH₃时，其可在所述-OCH₃基团的CH₃部分任选被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代。

10.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R³为-OCH₃时，所述-OCH₃基团的CH₃部分被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代；

任选取代是指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_3-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组；条件是当所述取代基之一直接连接至各自非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

11.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R³为-NHCH₃时，所述-NHCH₃基团的CH₃部分被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代；

任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组；条件是当所述取代基之一直接连接至各自非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

12.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)、-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)、及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

13.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H或甲基，且R³选自由H、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

14.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、及-OCH₂C_3-6环烷基，所组成的群组。

15.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H及羟基所组成的群组。

16.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为H。

17.根据项1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是羟基。

18.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(Ia)至(If)化合物

其中，独立地，对式(Ia)至(If)化合物中的每一个，R¹、R⁴、R⁵和R⁶如前述项中任一项所定义，且其中对式(Ie)至(If)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

19.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为OH。

20.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为NH₂。

21.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(Ig)至(Ip)化合物

其中，独立地，对式(Ig)至(Ip)化合物中的每一个，R¹、R⁴和R⁵如前述项中任一项所定义，并且其中对式(In)至(Ip)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

22.根据第18至21项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W可为-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)；

任选取代是指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、C_3-6环烷基，所组成的群组；条件是当所述取代基之一直接连接至各自非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

23.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、C_3-6环烷基、

所组成的群组；

优选选自由H、

所组成的群组，

其中在所述R¹部分中，q和Q如项1中所定义。

24.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自由H、

所组成的群组；且

其中Q如项1中所定义，且对于每个部分，所述R¹部分中q独立地为1、2或3，最优选其中所述R¹部分中q为1。

25.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为H。

25a.根据项1至24中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(即

)，其中*为与式(I)中R¹所连接的N原子的连接点。

26.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，并且其中在所述R⁴部分中，r和Q如项1中所定义。

27.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自由H、

所组成的群组。

28.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为H。

29.根据项1至27任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

30.根据项1至27任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

31.根据项1至27任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

32.根据项1至27任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

33.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁵为任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基时；

所述任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；选自由任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的二氮杂环丁烷基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的硫杂环丁烷基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢噻吩基、任选取代的哌啶基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的噻烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的噁唑烷基、任选取代的异噁唑烷基、任选取代的噻唑烷基、任选取代的异噻唑烷基、任选取代的二氧杂环戊烷基、任选取代的二硫杂环戊烷基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的1,3-二噁烷基、任选取代的1,4-二噁烷基、任选取代的1,3-二噻烷基、及任选取代的1,4-二噻烷基，所组成的群组。

34.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁵为任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基时；

所述任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；选自由4-哌啶基、3-哌啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-噁唑烷基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-四氢呋喃基、及3-四氢呋喃基，所组成的群组。

35.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当Z可为任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基时；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；

36.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当Z可为任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基时；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；

37.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-8烷基、取代的直链C_2-8烷基、取代的支链C_3-8烷基、任选取代的C_3-6环烷基、

所组成的群组，其中，*是与式(I)中R⁵所连接的N原子的连接点，且

其中A选自由任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所组成的群组；且

其中在所述R⁵部分中，m、n、q、p和R¹⁰如前述项中任一项所定义。

38.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁵为任选取代的直链C_2-8烷基；任选取代的支链C_3-8烷基；任选取代的C_3-6环烷基；或任选取代的-CH₂C_3-6环烷基时，任选取代意指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-6烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR⁷、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所组成的群组的取代基取代；其中R⁷至R¹⁵中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组。

39.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁵为任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基时；任选取代是指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；条件是当所述取代基之一直接连接至相应非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组。

40.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中当Z为任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基时；任选取代是指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；条件是当所述取代基之一直接连接至相应非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组。

41.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、

所组成的群组，其中在所述R⁵部分中，Q和R¹⁰如前述项中任一项所定义。

42.根据前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自由H、

所组成的群组。

43.一种组合物，包括至少一种前述项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

44.一种药物组合物，包括根据前述项中任一项的组合物、化合物或其药学上可接受的盐。

45.一种药物组合物，包括根据前述项中任一项的组合物、化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

46.一种药物组合物，包括根据前述项中任一项的组合物、化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

47.一种组合物，包括至少一种根据第1至42项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种进一步的抗菌剂，其中所述至少一种进一步的抗菌剂不同于根据第1至42项中任一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。

48.根据项47所述的组合物，其中所述至少一种进一步的抗菌剂是监管批准的抗生素，特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、单环内酰胺类抗生素、多粘菌素类抗生素、利福霉素类抗生素、闰年霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、脂肽类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、糖肽类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、及闰年霉素，所组成的群组的抗生素家族的监管批准的成员。

49.根据项47或48所述的组合物，其中所述至少一种进一步的抗菌剂是β-内酰胺类抗生素，特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、及碳青霉烯类抗生素，所组成的群组的β-内酰胺类抗生素，或其任意组合。

50.根据项47至49任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括至少一种能够克服一种或多种细菌耐药性机制的额外的剂。

51.根据项50的组合物，其中所述

(i)至少一种进一步的抗菌剂是β-内酰胺类抗生素，特别是现有的监管批准的β-内酰胺类抗生素，更特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、及碳青霉烯类抗生素，所组成的群组的现有的监管批准的β-内酰胺类抗生素，或其任意组合；且

(ii)所述至少一种能够克服一种或多种细菌耐药性机制的额外的剂选自由克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦、法硼巴坦、及其任意组合，所组成的群组。

52.根据项51的组合物，其中所述β-内酰胺类抗生素和所述至少一种能够克服一种或多种细菌耐药性机制的额外的剂的组合选自由

(i)阿莫西林和克拉维酸；

(ii)替卡西林和克拉维酸；

(iii)氨苄西林和舒巴坦；

(iv)头孢哌酮和舒巴坦；

(v)哌拉西林和他唑巴坦；

(vi)头孢唑烷和他唑巴坦；

(vii)头孢他啶和阿维巴坦；

(viii)头孢洛林和阿维巴坦；

(ix)碳青霉烯类，特别是依培南或美罗培南、及瑞来巴坦；以及

(x)碳青霉烯类，特别是依培南或美罗培南、及法硼巴坦，

所组成的群组。

52a.项43至52中任一项的组合物，其中所述组合物还包括至少一种能够抑制或预防氨基糖苷诱导的肾毒性的佐剂。

52b.根据项52a的组合物，其中所述至少一种能够抑制或预防氨基糖苷诱导的肾毒性的佐剂是选自抗生素、钙通道阻滞剂、β阻滞剂、细胞保护性抗心绞痛药、iNOS抑制剂、NO前体、激素、抗血小板药、他汀类药物、PPAR-γ激动剂、TNF-α合成抑制剂、双胍、抗氧化剂、自由基清除剂、抗氧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、草药提取物、及其任意组合的药理学类别的成员。

52c.根据项52b的组合物，其中所述至少一种能够抑制或预防氨基糖苷诱导的肾毒性的佐剂选自由磷霉素、氟罗沙星、硝苯地平、氨氯地平、卡维地洛、L-NIL、L-精氨酸、激素褪黑激素、甲状腺素、曲匹地尔、阿托伐他汀、罗格列酮、己酮可可碱、二甲双胍、普罗布考、氨基胍、L-肉碱、依布硒啉、N-乙酰半胱氨酸、番茄红素、姜黄素、百里醌、鱼油、维生素E、维生素C、芝麻油、卤夫酮、白藜芦醇、槲皮素、S-烯丙基半胱氨酸、二烯丙基硫醚、咖啡酸苯乙酯、S-烯丙基巯基半胱氨酸、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物M40403、Rhazyastricta、大蒜、耳叶决明(Cassia auriculata)、大豆、小返魂(Phylanthus amarus)、羊肚菌(Morchella esculenta)、绿茶、黑种草(Nigella sativa)、川芎(Ligusticumwallichii)、扁枝槲寄生(Viscum articulatum)、阿拉树胶、水黄皮(Pongamia pinnata)花、黑种草油、印度菝葜(Hemidesmus indicus)、大豆酚提取物、绿茶提取物、紫荊花(Bauhinia purpurea)、拟金午时花(Sida rhomboidea)、夾竹桃素、哌西林，及其任意组合，所组成的群组。

53.根据项1至42任一项的化合物用于预防、抑制或停止表面上细菌生长的用途。

54.根据项1至42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据项43至52c中任一项的组合物，用作药物。

55.根据项1至42任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据项43至52c任一项的组合物，用于治疗微生物感染和/或至少部分由微生物感染引起的病症、痛苦或疾病。

56.根据项55所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述微生物感染是细菌感染。

57.根据项56所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述细菌感染至少部分由一种或多种***物种引起，特别是其中所述一种或多种***物种选自由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、及结核分枝杆菌，所组成的群组。

58.根据项56所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述细菌感染至少部分由一种或多种革兰氏阴性细菌物种引起，特别是其中所述一种或多种革兰氏阴性细菌物种选自由不动杆菌；肠杆菌科的种，特别是大肠杆菌属的种；克雷伯氏菌属的种，或肠杆菌属的种；分枝杆菌属的种；摩根菌属的种；普罗威登斯菌属的种；及假单胞菌属的种，所组成的群组；特别是选自由鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、结核分枝杆菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌、及铜绿假单胞菌，所组成的群组。

59.根据项56所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述细菌感染至少部分由一种或多种***物种引起，并且至少部分由一种或多种革兰氏阴性细菌物种引起，特别是其中所述一种或多种***物种选自由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌和结核分枝杆菌，所组成的群组；并且其中所述一种或多种革兰氏阴性细菌物种选自由不动杆菌；肠杆菌科的种，特别是大肠杆菌属的种；克雷伯氏菌属的种，或肠杆菌属的种；分枝杆菌属的种；摩根菌属的种；普罗威登斯菌属的种；及假单胞菌属的种，所组成的群组；特别是选自由鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、结核分枝杆菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌、及铜绿假单胞菌，所组成的群组。

60.根据项56所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述细菌感染至少部分由选自由大肠杆菌属的种、肠球菌属的种、葡萄球菌属的种、克雷伯氏菌属的种、不动杆菌属的种菌种。假单胞菌属的种、肠杆菌属的种、摩根菌属的种、普罗威登斯菌属的种、分枝杆菌属的种、及其任意组合，所组成的群组的细菌物种所引起。

61.根据项60所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述大肠杆菌属的种是大肠杆菌，优选地其中所述大肠杆菌属的种是选自由野生型大肠杆菌和表达一种或多种氨基糖苷修饰酶的大肠杆菌菌株所组成的群组。

62.根据项61所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述至少一种氨基糖苷修饰酶选自由氨基糖苷磷酸转移酶，特别是APH(3′)IIIa、APH(3′)IIa、APH(3′)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)VI、APH(6)Id、APH(3′)VIa、APH(3′)IIb和APH(6)Ic；氨基糖苷乙酰转移酶，特别是AAC(6′)Ib、AAC(3)III、AAC(3)IV、AAC(3)Ia、AAC(3)IId和AAC(3)Ic，更特别是AAC(3)III和AAC(3)IV；氨基糖苷核苷酸转移酶，特别是ANT(3″)Ia、ANT(2″)Ia和ANT(3″)；及双功能氨基糖苷修饰酶，特别是AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia；及其任意组合，所组成的群组。

63.根据项60所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述肠球菌属的种是屎肠球菌或粪肠球菌，特别是粪肠球菌；所述葡萄球菌属的种是金黄色葡萄球菌；所述克雷伯氏菌属的种是肺炎克雷伯氏菌；所述不动杆菌属的种是鲍曼不动杆菌；所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌；所述肠杆菌属的种是阴沟肠杆菌；所述摩根菌属的种是摩根摩根菌；所述普罗威登斯菌属的种是斯氏普罗威登斯菌；且所述分枝杆菌属的种是结核分枝杆菌。

63a.根据项63所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、摩根摩根菌、和/或斯氏普罗威登斯菌表达至少一种氨基糖苷修饰酶。

63b.根据项63a所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述至少一种氨基糖苷修饰酶选自由氨基糖苷磷酸转移酶，特别是APH(3′)IIIa、APH(3′)IIa、APH(3′)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)VI、APH(6)Id、APH(3′)VIa、APH(3′)IIb和APH(6)Ic；氨基糖苷乙酰转移酶，特别是AAC(6′)Ib、AAC(3)III、AAC(3)IV、AAC(3)Ia、AAC(3)IId和AAC(3)Ic，更特别是AAC(3)III和AAC(3)IV；氨基糖苷核苷酸转移酶，特别是ANT(3″)Ia、ANT(2″)Ia和ANT(3″)；及双功能氨基糖苷修饰酶，特别是AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia；及其任意组合，所组成的群组。

64.根据项56至63b中任一项所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中所述细菌感染至少部分由对现有的监管批准的抗生素家族的至少一个成员表现出耐药性的细菌物种引起，特别是对选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、单环内酰胺类抗生素、多粘菌素类抗生素、利福霉素类抗生素、闰年霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、脂肽类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、糖肽类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、及闰年霉素，所组成的群组的抗生素家族的至少一个成员表现出耐药性的细菌物种引起。

65.根据项56至64中任一项所使用的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，其中，所述细菌感染选自由呼吸道感染、并发皮肤和软组织感染、并发腹腔感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、***、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症、骨髓炎、脓毒性关节炎、败血症、炭疽、骨髓炎、结核病、麻风病、坏死性筋膜炎、猩红热、风湿热、产后热、及链球菌中毒性休克综合征，所组成的列表中的一种或多种感染和感染性疾病，以及另外的医院内感染，例如由使用血管内导管引起的感染。

在本申请的其余部分中，除非另有说明，所有通用基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、W、Y、Z、m、n、p、q、r等如对式(I)的部分所定义，并且无论这些基团是否相对于它们在式(I)的结构部分中最宽泛的、最通用的定义进一步定义和/或限制，对式(I)的结构部分规定的条件适用于本文中的所有结构、式和实施方案。

在下文中，当提及基团/取代基为“如对式(I)所定义的”、“如对式(I)化合物所定义的”等时，例如“R¹、R⁴、R⁵、R⁶是如对式(I)化合物所定义的”，这将被理解为表示如本文对式(I)所描述的相应基团/取代基的所有可能定义，包括，对于每个单独的基团/取代基而言，本文所公开的所述基团的最宽泛的定义以及任何较窄的定义和任何“优选的”、“更优选的”、“最优选的”、“特别是”等的特定基团/取代基的变体。此外，对式(I)化合物，本文中被陈述为“优选的”、“更优选的”等的基团或取代基的任何具体实例或列表也被理解为对于本文列出的落入式(I)的最宽范围内的任何化合物和式而言是“优选的”、“更优选的”等。

在下文中，当以原子例如杂原子的全价似乎不被满足的方式描绘式或特定化合物时，应理解所述原子的价通过未描绘的氢原子的存在而被满足，即所描绘的物质不是基团、阳离子、阴离子、卡宾等，而是中性物质。通过示例的方式，呈现了以下结构/情况：

结构部分，描述为

应该理解为分别代表了

此外，在本文的某些情况下，使用了对于给定的特定结构部分的图示，其同样被技术人员理解，但彼此不同。这些应理解为代表本领域技术人员在单独分析所述部分时将理解的结构部分，而不是通过与本文别处呈现的相同部分的其它描述比较。例如，甲基可以通过明确写出的式“CH₃”或“Me”来表示，或者可以使用本领域技术人员同样充分理解的标准“线性”式来表示。因此，以下两种结构都包括甲基：

“线性”式

本发明化合物(式(I)化合物)在本申请中以氨基糖苷核心的3个六元环以椅式构象形式绘制的形式描述。因此，与所述环连接的各种取代基被描述为平伏的或直立的，该描述显示了给定立体中心的各自立体化学(如果存在的话)。为了避免在这方面的任何混淆，例如在平伏或直立取代基的键角没有以100％的精度重复的情况下(例如，由于所使用的附图组件内的约束)，提供了本文阐述的结构的以下解释：

本发明的化合物由式(I)的结构表示。为清楚起见，上文显示氨基糖苷核心的3个六元环的各种原子的常规编号(此处采用此编号)。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，1位的NHR⁴基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，3位的NH₂基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，4位的O原子是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，5位的F原子是直立的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，6位的O原子是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角再现的精确度如何，1′位的O原子是直立的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，2′位的R⁶基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，3′位的R²基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，3′位的R³基团是直立的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，4′位的OH基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，5′位的CH₂NHR¹基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，1″位的O原子是直立的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，2″位的OH基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，3″位的胍基是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，4″位的OH基团是平伏的。如以上结构所示和如本文所有其它结构所示，不管真实键角的再现精确度如何，5″位置处的CH₂OH基团是平伏的。

因此，式(I)化合物的上述描述，按照有机化学领域的惯例，应理解为表示显示以下立体化学的以下结构(两种常规的、表示相同结构和立体化学的稍微不同的方式)：

具体实施方式

在其最一般的形式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一个如本文上述项中所定义。

因此，在本发明的化合物中，R¹选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、C_3-6环烷基、

所组成的群组，其中，*是与式(I)中R¹所连接的N原子的连接点，并且其中m、n、p、q、r和Q如上文对式(I)化合物所定义。R¹优选选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、C_3-6环烷基、

所组成的群组。

R¹更优选选自由H、

所组成的群组；

其中，对于每个部分独立地，在所述R¹部分中，q是1、2或3，最优选1。

在本发明的化合物中，R¹最优选为H。

在本发明的化合物中，R²选自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所组成的群组；

其中当R²为乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-OEt、-NHEt或-N(Et)₂时，所述R²基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是当R²为-OEt、-NHEt或-N(Et)₂时，将所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的Et基团连接到所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的O或N原子的碳原子仅可被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。

在所述R²基团中，Q如上文对式(I)化合物所定义。

措辞“其中当R²为乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-OEt、-NHEt、或-N(Et)₂时，所述R²基团中的烷基和环烷基部分可任选被……所取代”应理解为意指，乙基本身、正丙基本身、环丙基本身、-OEt基团的乙基部分、-NHEt基团的乙基部分、及-N(Et)₂基团的乙基部分，可任选被以下列出的取代基取代。

措辞“条件是当R²是-OEt、-NHEt或-N(Et)₂时，将所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的Et基团连接到所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的O或N原子的碳原子仅可被一个或多个独立选自卤素的取代基取代”应理解为意指，以R²＝-OEt为例，当R²为-OEt时，下划线的碳原子-OCCH₂CH₃(将所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的Et基团连接到所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基团的O或N原子的碳原子)可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代，而未下划线的碳原子(-OEt取代基的CH₃基团的碳原子)可以被任何前述允许的取代基取代，即它可任选被一个或多个独立选自由卤素，羟基、-OCH₃、-OEt、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代。

在本发明的化合物中，R²优选选自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所组成的群组。在本发明的化合物中，R²更优选选自由H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-F、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、及-OCF₃，所组成的群组。在本发明的化合物中，R²更优选选自由H、甲基、及羟基，所组成的群组；最优选H或甲基。R²可为羟基。R²可为H。R²可为甲基。

在本发明的化合物中，R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂F、-NHCF₃、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(C_3-8烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组；

其中当R³为-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(Et)₂、或-N(C_3-8烷基)₂时，所述R³基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是每个所述R³基团中直接键合至O或N原子的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；且

其中当R³为-OCH₃或-NHCH₃时，其在所述-OCH₃或-NHCH₃基团的CH₃部分上可任选地被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代。

在所述R³基团中，Q如上文对式(I)化合物所定义。

措辞“其中当R³为-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(Et)₂、或-N(C_3-8烷基)₂时，所述R³基团中的烷基和环烷基部分可任选被……所取代”应理解为意指，仅-OEt基团的乙基部分，所述OC_3-8烷基的C_3-8烷基部分等可任选被随后列出的取代基取代。换句话说，-OEt基团的O原子可以例如不被随后列出的基团取代(这种取代在技术上没有任何意义，因为当O仅具有2价时，所述O原子将与3个不同的基团键合)，而是-OEt基团的Et部分(烷基部分)可以如所定义的那样被进一步取代。

此外，措辞“条件是每个所述R³基团中直接键合至每个所述R³基团中的O或N原子的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代”应理解为，以R³＝-OEt为例，其中R³是-OEt，下划线的碳原子-OCH₂CH₃(即将各自的Et基连接到O或N原子的碳原子)可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代，而未下划线的碳原子(-OEt取代基的CH₃基团的碳原子)可以被任何前述允许的取代基取代，即，其可被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代。提及“每个所述R³基团中直接键合至每个所述R³基团中的的O或N原子的碳原子”应理解为意指，在所列R³基团中明确列出的碳原子，即在R³基团本身内(例如-OEt取代基的下划线碳原子-OCH₂CH₃)，而不是在式(I)的结构中R³所连接的氨基糖苷环碳原子(不在所述R³基团中的碳原子)。

如上所述，当本发明化合物中R³为-OCH₃或-NHCH₃时，其可在所述-OCH₃或-NHCH₃基团的CH₃部分上任选被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代。这应理解为意指，例如，当R³为-OCH₃时，所述-OCH₃基团的CH₃部分可被任何所列出的取代基取代，从而产生其中R³为-OCH₂-取代基的基团。在-OCH₃基团被例如任选取代的苯基取代的情况下，得到的R³基团将是-OCH₂(任选取代的苯基)。其例子是-OCH₂Ph和-OCH₂-(4-氟苯基)。

在本发明的化合物中，R³优选选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、及-OCH₂C_3-6环烷基，所组成的群组，

其中当R³为-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、或-OCH₂C_3-6环烷基时，所述R³基团中的烷基和环烷基部分可任选被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是直接键合到每个所述R³部分中的O原子上的每个所述R³基团中的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；且

其中当R³为-OCH₃时，其可在所述-OCH₃基团的CH₃部分任选被任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所取代。Q如上文对式(I)化合物所定义。

在本发明的化合物中，R³更优选选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

在本发明的化合物中，R³更优选选自由H、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基，所组成的群组，特别是选自由H和羟基所组成的群组。因此，在特别优选的化合物中，R³可为H。因此，在进一步特别优选的化合物中，R³可为羟基。

在一系列特别优选的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，R²为H或甲基，R³选自由H、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组；且R¹、R⁴、R⁵和R⁶如本文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。

在本发明的化合物中，R⁴选自由H、甲基、乙基、-CH₂F、-CF₃、直链或支链C_3-6烷基、取代的直链C_2-6烷基、取代的支链C_3-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的-CH₂C_3-6环烷基、甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、

当R⁴为取代的直链C_2-6烷基、取代的支链C_3-6烷基、取代的C_3-6环烷基、或取代的-CH₂C_3-6环烷基时，其被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代；条件是式(I)结构中直接键合到与R⁴连接的N原子上的所述R⁴基团的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。

在所述R⁴基团中，r和Q如上文对式(I)化合物所定义。

在这方面，措辞“条件是式(I)结构中直接键合到与R⁴连接的N原子上的所述R⁴基团的碳原子可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代”应理解为意指，以R⁴＝取代的乙基为例，其中R⁴是取代的乙基，下划线的碳原子-CH₂CH₃(即式(I)中将-Et基团连接到R⁴的N原子的碳原子)可仅被一个或多个独立选自卤素的取代基取代，而非下划线的碳原子(-Et取代基中的CH₃基团的)可以被任何前述允许的取代基取代，即，其可被一个或多个独立选自由卤素、羟基、-OCH₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所组成的群组的取代基取代。

在本发明的化合物中，R⁴优选选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如上文对式(I)化合物所定义。

在本发明的化合物中，R⁴更优选选自由H、

所组成的群组。

因此，R⁴可为H。

因此，在本发明特别优选的化合物中，R⁴可为

因此，在本发明的进一步特别优选的化合物中，R⁴可为

因此，在本发明的进一步特别优选的化合物中，R⁴可为

因此，在本发明的进一步特别优选的化合物中，R⁴可为

在本发明的化合物中，R⁵选自由H；甲基；-CH₂F；-CF₃；乙基；直链或支链的C_3-8烷基；取代的直链C_2-8烷基；取代的支链C_3-8烷基；任选取代的C_3-6环烷基；任选取代的-CH₂C_3-6环烷基；任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；-C(＝NH)NH₂；-C(＝NR⁷)NH₂；-C(＝NH)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NR⁸R⁹；以及

-X-Z，所组成的群组，其中

X选***甲基、亚乙基、直链、或支链C_3-8亚烷基，所组成的群组；它们各自除了与Z连接外，还可任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-6烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹²、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所组成的群组的取代基取代；条件是式(I)结构中将其连接到R⁵所连接的N原子上的所述X基团的原子不能直接连接到另外的O或N原子上；

且

其中R⁷至R¹⁵中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组。

在这方面，措辞“条件是式(I)结构中将其连接到R⁵所连接的N原子上的所述X基团的原子不能直接连接到另外的O或N原子上”应理解为意指，以X＝亚乙基为例(X基团可为亚甲基、亚乙基、或直链或支链C_3-8亚烷基)，其中X是取代的亚乙基，亚乙基的下划线碳原子-CH₂CH₂-Z(即将它连接到式(I)结构中R⁵所连接的N原子上的所述X基团的原子)不能被将产生直接连接到所述取代基的O或N原子上的所述下划线碳原子的基团取代。换句话说，下划线的碳原子可以连接的N或O原子仅有与式(I)结构中R⁵连接的N原子。这条件不适用于-CH₂CH₂-Z基团中未加下划线的碳原子。

在本发明化合物中，R⁵为取代的直链C_2-8烷基、取代的支链C_3-8烷基、取代的C_3-6环烷基、或取代的-CH₂C_3-6环烷基，其可被任何取代基取代。然而，在本文中，R⁵优选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-6烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR⁷、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所组成的群组的取代基取代；其中R⁷至R¹⁵中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6环烷基，所组成的群组。在此语境中，条件是所述C_2-8烷基、取代的支链C_3-8烷基、取代的C_3-6环烷基、或取代的-CH₂C_3-6环烷基中，与式(I)结构中R⁵所连接的N原子相连的原子优选为不能直接与另外的O或N原子相连。

在本发明的化合物中，当R⁵可为任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基时；所述杂环烷基可优选选自由任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的二氮杂环丁烷基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的硫杂环丁烷基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢噻吩基、任选取代的哌啶基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的噻烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的噁唑烷基、任选取代的异噁唑烷基、任选取代的噻唑烷基、任选取代的异噻唑烷基、任选取代的二氧杂环戊烷基、任选取代的二硫杂环戊烷基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的1,3-二噁烷基、任选取代的1,4-二噁烷基、任选取代的1,3-二噻烷基、及任选取代的1,4-二噻烷基，所组成的群组；其中任选的取代基如本文其它地方对所述杂环烷基所定义。在此语境中，所述任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳香杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；可以更优选选自由4-哌啶基、3-哌啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-噁唑烷基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-四氢呋喃基、及3-四氢呋喃基，所组成的群组。

在本发明的化合物中，其中R⁵或Z是任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；任选取代是指任选被一个或多个任何取代基取代。在此语境中，任选取代优选表示任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、C_3-6环烷基，所组成的群组。在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应非芳族杂环烷基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应杂芳基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

在本发明的化合物中，R⁵优选选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-8烷基、取代的直链C_2-8烷基、取代的支链C_3-8烷基；任选取代的C_3-6环烷基、

其中A选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基、及任选取代的6元杂芳基、任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基，所组成的群组；且

其中在所述R⁵部分中，m、n、q、p和R¹⁰如本文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。

在此语境中，其中A是任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；任选取代是指任选被一个或多个任何取代基取代。在此语境中，任选取代优选表示任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、C_3-6环烷基，所组成的群组。

在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应非芳族杂环烷基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应杂芳基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

在本发明的化合物中，R⁵更优选选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、

所组成的群组，其中在所述R⁵部分中，Q和R¹⁰如本文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。

在本发明的化合物中，R⁵最优选选自由H、

所组成的群组。

在本发明中，R⁶选自由OH及NH₂所组成的群组。在优选的化合物中，R⁶为OH。在其它优选的化合物中，R⁶为NH₂。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可优选选自式(Ia)至(If)化合物

其中，独立地，对式(Ia)至(If)化合物中的每一个，R¹、R⁴、R⁵和R⁶如对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)，且其中对式(Ie)至(If)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

在此语境中特别优选的是式(Ia)至(If)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ia)至(If)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ia)至(If)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(Ia)至(If)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如对式(I)化合物所定义，最优选选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Ia)至(If)化合物的内容中，特别优选的是式(Ic)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ic)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Ic)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Ia)至(If)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Ia)至(If)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Ia)至(If)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ia)至(If)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ia)至(If)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Ia)至(If)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Ia)至(If)化合物的内容中，特别优选的是式(Ic)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ic)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Ic)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以甚至更优选选自式(Ig)至(Ip)化合物

其中，独立地，对式(Ig)至(Ip)化合物中的每一个，R¹、R⁴和R⁵如对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)，并且其中对式(In)至(Ip)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

在此语境中特别优选的是式(Ig)至(Ip)化合物，其中R¹为H。

在此语境中进一步优选的是式(Ig)至(Ip)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Ip)至(Ig)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Ig)至(Ip)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述所有涉及式(Ig)至(Ip)化合物的内容中，特别优选的是式(Ii)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ii)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H，且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Ig)至(Ip)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Ig)至(Ip)化合物，其中R1为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Ig)至(Ip)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Ig)至(Ip)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述所有涉及式(Ig)至(Ip)化合物的内容中，特别优选的是式(Ii)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ii)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH，且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述所有涉及式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物的内容中，包括对式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物，所列出的优选化合物和R¹、R⁴和/或R⁶的优选组合，R⁵优选选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-8烷基、取代的直链C_2-8烷基、取代的支链C_2-8烷基；任选取代的C_3-6环烷基、

在此语境中，其中A是任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；任选取代是指任选被一个或多个任何取代基取代。在此语境中，任选取代优选表示任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、C_3-6环烷基，所组成的群组。在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应非芳族杂环烷基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。在此语境中，条件是当所述取代基之一直接与相应杂芳基部分中的N原子连接时，其优选适用于仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。

在上述所有涉及式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物的内容中，包括对式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物，所列出的优选化合物和R¹、R⁴和/或R⁶的优选组合，R⁵更优选选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、

在上述所有涉及式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物的内容中，包括对式(Ia)至(If)和(Ig)至(Ip)化合物，R¹、R⁴和/或R⁶的优选组合，R⁵最优选选自由H、

所组成的群组。

本发明的其它优选化合物是式(Iq)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。因此，在此语境中特别优选的化合物包括式(Iq-a)至(Iq-f)化合物

其中R¹、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。

在此语境中特别优选的是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Iq-a)至(Iq-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Iq-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Iq-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Iq-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Iq-a)至(Iq-f)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Iq-a)至(Iq-f)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Iq-a)至(Iq-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Iq-a)至(Iq-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Iq-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Iq-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Iq-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

本发明的其它优选化合物是式(Ir)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。因此，在此语境中特别优选的化合物包括式(Ir-a)至(Ir-f)化合物

在此语境中特别优选的是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Ir-a)至(Ir-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Ir-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ir-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Ir-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Ir-a)至(Ir-f)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Ir-a)至(Ir-f)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Ir-a)至(Ir-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Ir-a)至(Ir-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Ir-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Ir-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Ir-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

本发明的其它优选化合物是式(Is)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。因此，在此语境中特别优选的化合物包括式(Is-a)至(Is-f)化合物

在此语境中特别优选的是式(Is-a)至(Is-f)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(Is-a)至(Is-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Is-a)至(Is-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(Is-a)至(Is-f)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Is-a)至(Is-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Is-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Is-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Is-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Is-a)至(Is-f)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Is-a)至(Is-f)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Is-a)至(Is-f)中的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(Is-a)至(Is-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Is-a)至(Is-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Is-a)至(Is-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Is-a)至(Is-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Is-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Is-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Is-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选由H、

所组成的群组。

本发明的其它优选化合物是式(It)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。因此，在此语境中特别优选的化合物包括式(It-a)至(It-f)化合物

在此语境中特别优选的是式(It-a)至(It-f)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(It-a)至(It-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(It-a)至(It-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(It-a)至(It-f)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(It-a)至(It-f)化合物的内容中，特别优选的是式(It-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(It-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(It-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(It-a)至(It-f)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(It-a)至(It-f)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(It-a)至(It-f)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(It-a)至(It-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(It-a)至(It-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

因此，特别优选的式(It-a)至(It-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁴选由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(It-a)至(It-f)化合物的内容中，特别优选的是式(It-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(It-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(It-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选由H、

所组成的群组。

本发明的其它优选化合物是式(Iu)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、及R⁶，如上文对式(I)化合物所定义(所述定义是本文对所述基团所公开的最宽泛的定义或对所述基团所公开的任何较窄的定义，包括所定义的“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等或达到该效果的词)。因此，在此语境中特别优选的化合物包括式(Iu-a)至(Iu-f)化合物

在此语境中特别优选的是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物，其中R¹为H。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为H且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为H且R⁶为NH₂。

在此语境中进一步优选的是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物，其中R⁴选自由H、

所组成的群组，其中在所述R⁴部分中，r和Q如式(I)化合物所定义。特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为H且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Iu-a)至(Iu-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Iu-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Iu-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Iu-c)化合物，其中R¹为H，特别是其中R¹为H、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在上述涉及式(Iu-a)至(Iu-f)化合物的语境中，进一步特别优选的是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH(其中*表示在式(Iu-a)至(Iu-f)的每一个中R⁵所连接的N原子的连接点)。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中R⁶为OH的。因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为OH。在此语境中进一步优选的化合物是式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中R⁶为NH₂的。因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁶为NH₂。

所组成的群组。

因此，特别优选的式(Iu-a)至(Iu-f)化合物中，R¹为*-CH₂CH₂OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

在此语境中，R⁶可为OH。在此语境中，R⁶可为NH₂。

在上述所有涉及式(Iu-a)至(Iu-f)化合物的内容中，特别优选的是式(Iu-c)化合物。因此，甚至更特别优选的是式(Iu-c)化合物，其中R¹为*-CH₃CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为OH且R⁴选自由H、

所组成的群组。

因此，进一步甚至更特别优选的是式(Iu-c)化合物，其中R¹为*-CH₂CH₂OH，特别是其中R¹为*-CH₂CH₂OH、R⁶为NH₂且R⁴选自由H、

所组成的群组。

本发明的化合物可以选自由：

所组成的群组。

在本发明的化合物中，其中一个部分或基团可为或含有(或本文中指)任选取代的苯基；任选取代的5元杂芳基；任选取代的6元杂芳基；任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基；任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基；或任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基；任选取代，除非另有规定，是指任选被任何取代基取代。优选地，任选取代是指任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、＝O、＝NH、＝S、乙基、直链或支链C_3-8烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁶、-NR¹⁷R¹⁸、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR²²COCH₃、-NR²³COC_2-6烷基、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝NR²⁵)R²⁶、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代；其中R¹⁶至R³⁸中的每一个独立选自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、C_3-6环烷基，所组成的群组；条件是当所述取代基之一直接连接至各自非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组。此外，苯基、5元杂芳基和取代的6元杂芳基不能被＝O、＝NH、＝S、或需要与所述苯基、5元杂芳基或取代的6元杂芳基的原子形成双键的任何其它取代基取代，这将导致所述环不再是芳族的。

措辞“条件是当所述取代基之一直接连接至相应非芳族杂环烷基部分中的N原子时，其仅可选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组”的含义，现在将用R³＝-OCH₂(4-哌啶)作为实例来解释。哌啶环被任选取代，且在此语境中，哌啶环的N原子仅可被由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-8烷基、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-CN、-CONHR¹⁹、-CONR²⁰R²¹、-C(＝NH)R²⁴、-C(＝N-OH)R²⁷、-C(＝N-OR²⁸)R²⁹、-C(＝NH)NH₂、-C(＝NR³⁰)NH₂、-C(＝NH)NHR³¹、-C(＝NH)NR³²R³³、-C(＝NR³⁴)NR³⁵R³⁶、及-C(＝NR³⁷)NHR³⁸，所组成的群组的取代基取代。这样，哌啶的N原子上的取代不会导致杂原子-杂原子键。反之，这条件不适用于所述哌啶环的碳原子，其可以被所列出的任何取代基取代。

当在本公开中使用“直线”键(相对于在本领域中作为标准使用以分别描述单一异构体或外消旋体的，立体化学“楔形”(定义为单一立体化学)或“曲折”(外消旋体)键)描述其中至少一个代表立体中心的原子之间的化学键时，在本申请的语境中应理解其为落入其中的所有立体异构体的直接和明确的公开，这样的描述在本领域中也是标准的以代表所有可能的异构体并且在本申请中仅为了赋予公开最大的简洁性的目的而使用。

因此，

(具有两个立体中心的部分的例子，“直线”键从其将立体中心的原子连接到相邻的原子上)应被理解为直接且明确地公开了每一个

即，

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

因此，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

如果任何结构在本申请中以这样的方式在立体中心使用“直线”键进行描述，但没有明确地在上文中列出，应理解上文概述的关于落入所述结构的相应立体异构体中的每一个的直接且明确的公开的清楚规则和教示也适用于这类结构。

另外，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

另外，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

另外，

应被理解为直接且明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

另外，

分别被理解为直接和明确地公开了每一个

如本文通篇所用，除非另有说明，“烷基”是指可为线性(直链)或支链的烃链。如本文所用，C_2-4烷基是指，包括或由乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基所组成，的基团列表。如本文所用，C_2-6烷基是指，包括或由乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、及2,3-二甲基丁基所组成基团列表。如本文所用，C_1-6烷基是指，包括或由甲基及以上在C_2-6烷基的定义中所列出者中的每一个所组成，的基团列表。如本文所用，直链C_2-6烷基是指由乙基、正丙基、正丁基、正戊基、及正己基所组成的基团列表。如本文所用，直链C_3-6烷基是指由正丙基、正丁基、正戊基、及正己基所组成的基团列表。如本文所用，直链C_3-8烷基是指由正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、及正辛基所组成的基团列表。如本文所用，直链C_2-8烷基是指由乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、及正辛基所组成的基团列表。如本文所用，直链C_3-8亚烷基是指由正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、正亚庚基、及正亚辛基所组成的基团列表。

如本文所用，支链C_3-6烷基是指，包括或由异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、及2,3-二甲基丁基所组成，的基团列表。

如本文所用，支链C_3-8烷基是指，包括或由异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、3-乙基己基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3-乙基-2-甲基戊基、3-三甲基戊基、2,3-三甲基戊基、及2,3,3-三甲基戊基所组成，的基团列表。

如本文所用，C_3-8烷基是指，包括或由以上在直链C_3-8烷基的定义中所列出者和以上在支链C_3-8烷基的定义中所列出者两者所组成，的基团列表。

如本文所用，支链C_3-8亚烷基是指，包括或由亚异丙基、亚仲丁基、亚叔丁基、1,1-二甲基亚丙基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、3-甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丙基、2-甲基亚丁基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、2,2-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基、2,2,3-三甲基亚丁基、2-甲基亚庚基、3-甲基亚庚基、4-乙基亚己基、2,2-二甲基亚己基、2,3-二甲基亚己基、2,4-二甲基亚己基、2,5-二甲基亚己基、3,3-二甲基亚己基、3,4-二甲基亚己基、3,3-二甲基亚戊基、3,4-二甲基亚戊基、3-三甲基亚戊基、2,3-乙基亚戊基、2,3-三甲基亚戊基、及2,3-三甲基亚戊基所组成，的基团列表。

如本文通篇所用，除非另有说明，“环烷基”是指其形成环的原子本身仅为碳原子的环。如本文所用，C_3-6环烷基是指由环丙基、环丁基、环戊基、及环己基组成的基团列表。

如本文通篇所用，术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。如本文所用，术语“卤素”优选指F、Cl或Br，最优选F。

如本文通篇所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在杂芳族环系中具有一至四个杂原子(例如O、S、N、或其组合)作为环原子的芳基环系，其中形成环系的其余原子为碳原子。杂芳基环或基团可由单环或稠合环***组成。典型的稠合杂芳环体系是含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的9或10元环体系。在这种意义上，典型的单杂芳环是含有一至四个、优选一至三个选自氧、硫和氮的杂原子的5至6元环。5元杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、及四唑基。6元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、及四嗪基。如本文通篇所用，5元杂芳基可包括吡咯基(例如1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基)、呋喃基(例如2-、3-、4-、或5-呋喃基)、噻吩基(例如2-、3-、4-、或5-噻吩基)、咪唑基(例如1-、2-、4-、或5-咪唑基)、吡唑基(例如1-、3-、4-、或5-吡唑基)、噁唑基(例如2-、4-、或5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-、4-、或5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-、4-、或5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-、4-、或5-异噻唑基)、***基(例如4-、或5-(1H-1,2,3-***)-基；4-、或5-(2H-1,2,3-***)-基；3-、或5-(1H-1,2,4-***)-基；3-、或5-(4H-1,2,4-***)-基、呋咱基(例如3-、或4-呋咱基)、噁二唑基(例如3-、或4-(1,2,5-噁二唑)-基；3-、或5-(1,2,4-噁二唑)-基；4-、或5-(1,2,3-噁二唑)-基；2-、或5-(1,3,4-噁二唑)-基)、噻二唑基(例如3-、或4-(1,2,5-噻二唑)-基；3-、或5-(1,2,4-噻二唑)-基；4-、或5-(1,2,3-噻二唑)-基；2-、或5-(1,3,4-噻二唑)基)、及四唑基(例如1-、或5-(1H-四唑)-基；1-、或4-(2H-四唑)-基)。如本文通篇所用，6元杂芳基可包括吡啶基(例如2-、3-、4-、5-、或6-吡啶基)、吡嗪基(例如2-、3-、5-、或6-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-、4-、5-、或6-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-、4-、5-、或6-哒嗪基)、三嗪基(例如4-、或5-、或6-(1,2,3-三嗪)-基；3-、或5-或6-(1,2,4-三嗪)-基；2-、或4-、或6-(1,3,5-三嗪)-基)。

如本文通篇所用，4、5或6元非芳族杂环烷基或部分或非芳族杂环可理解为是指其中1、2或3个环碳原子已独立地被O、N或S原子置换的4、5或6元脂环族环。所得环是非芳族的。例如，用氮原子取代脂环族化合物环己烷中的碳原子以产生非芳族杂环化合物哌啶，或用氮原子取代脂环族基团环戊基中的碳原子以产生5元非芳族杂环烷基(含有1个杂原子)吡咯烷基。

如本文通篇所用，任选取代的4元非芳香杂环烷基可包括任选取代的氮杂环丁烷基(例如任选取代的1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、或4-氮杂环丁烷基)、任选取代的1,3-二氮杂乙烷基(例如任选取代的1-二氮杂乙烷基、2-二氮杂乙烷基、3-二氮杂乙烷基、或4-二氮杂乙烷基)、任选取代的氧杂环丁烷基(例如任选取代的2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、或4-氧杂环丁烷基)、及任选取代的硫杂环丁烷基(例如任选取代的2-硫杂环丁烷基、3-硫杂环丁烷基、或4-硫杂环丁烷基)。

如本文通篇所用，任选取代的5元非芳香杂环烷基可包括任选取代的吡咯烷基(例如任选取代的1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-吡咯烷基、或5-吡咯烷基)、任选取代的吡唑烷基(例如任选取代的1-吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、或5-吡唑烷基)、任选取代的咪唑烷基(例如任选取代的1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、3-咪唑烷基、4-咪唑烷基、或5-咪唑烷基)、任选取代的四氢呋喃基(例如任选取代的2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、或5-四氢呋喃基)、任选取代的1,3-二氧杂环戊烷基(例如任选取代的1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、或1,3-二氧杂环戊烷-5-基)、任选取代的四氢噻吩基(例如任选取代的2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、4-四氢噻吩基、或5-四氢噻吩基)、任选取代的1,3-噁唑烷基(例如任选取代的2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、或5-噁唑烷基)、任选取代的1,5-异噁唑烷基(例如任选取代的3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、或5-异噁唑烷基)、任选取代的1,2-氧硫杂环戊烷基(例如任选取代的1,2-氧硫杂环烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、或1,2-氧硫杂环戊烷-5-基)、任选取代的1,3-氧硫杂环戊烷基(例如任选取代的1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、或1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)、任选取代的噻唑烷基(例如任选取代的2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、或5-噻唑烷基)、及任选取代的异噻唑烷基(例如任选取代的2-异噻唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、或5-异噻唑烷基)、任选取代的1,3-二硫杂环戊烷基(例如任选取代的3-二硫杂环戊烷基、4-二硫杂环戊烷基、或5-二硫杂环戊烷基)。

如本文通篇所用，任选取代的6元非芳香杂环烷基可包括任选取代的哌啶基(例如任选取代的1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、5-哌啶基、或6-哌啶基)、任选取代的四氢吡喃基(例如任选取代的2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、5-四氢吡喃基、或6-四氢吡喃基)、任选取代的噻烷基(例如任选取代的2-噻烷基、3-噻烷基、4-噻烷基、5-噻烷基、或6-噻烷基)、任选取代的哌嗪基(例如任选取代的1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、4-哌嗪基、5-哌嗪基、或6-哌嗪基)、任选取代的吗啉基(例如任选取代的2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、5-吗啉基、或6-吗啉基)、任选取代的硫代吗啉基(例如任选取代的2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、5-硫代吗啉基、或6-硫代吗啉基)、任选取代的1,3-二噁烷基(例如1,3-二噁烷-2基、1,3-二噁烷-4基、1,3-二噁烷-5-基、或1,3-二噁烷-6-基)、任选取代的1,4-二噁烷(例如任选取代的1,4-二噁烷-2-基、或1,2-二噁烷-3-基)、任选取代的1,3-二噻烷基(例如任选取代的1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、或1,3-二噻烷-6-基)、任选取代的1,4-二噻烷基(例如任选取代的1,4-二噻烷-2-基、或1,2-二噻烷-3-基)。

如本文通篇所用，“芳基”优选指具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。

二环稠合杂芳环体系的实例包括吲哚基(例如1-、2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲哚基)、苯并呋喃基(例如2-、3-、4-、5-、6-、或7-苯并呋喃基)、吲唑基(例如1-、3-、4-、5-、6-、或7-吲唑基)、羟吲哚基(例如1-、3-、4-、5-、6-、或7-羟吲哚基)、苯并咪唑基(例如1-、2-、4-、5-、6-、或7-苯并咪唑基)、苯并噻吩基(例如2-、3-、4-、5-、6-、或7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如2-、4-、5-、6-、或7-苯并噁唑基)、苯并[d]噻唑基(例如2-、4-、5-、6-、或7-苯并[d]噻唑基)、喹啉基(例如2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-喹啉基)、异喹啉基(例如1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-异喹啉基)、香豆素基(例如3-、4-、5-、6-、7-、或8-香豆素基)、嘌呤基(例如2-、6-、8-、或9-嘌呤基)、1,2-二氮杂萘基(例如3-、4-、5-、6-、7-、8-(1,2-二氮杂萘)-基)、1,3-二氮杂萘基(例如2-、4-、5-、6-、7-、8-(1,3-二氮杂萘)-基)、1,4-二氮杂萘基(例如2-、3-、5-、6-、7-、8-(1,4-二氮杂萘)-基)、1,5-二氮杂萘基(例如2-、3-、4-、6-、7-、8-(1,5-二氮杂萘)-基)、1,6-二氮杂萘基(例如2-、3-、4-、5-、7-、8-(1,6-二氮杂萘)-基)、1,7-二氮杂萘基(例如2-、3-、4-、5-、7-、8-(1,7-二氮杂萘)-基)、1,8-二氮杂萘基(例如2、3-、4-、5-、6-、7-(1,8-二氮杂萘)-基)、2,3-二氮杂萘基(例如1-、4-、5-、6-、7-、8-(2,3-二氮杂萘)-基)、2,6-二氮杂萘基(例如1-、3-、4-、5-、7-、8-(2,6-二氮杂萘)-基)、及2,7-二氮杂萘基(例如1-、3-、4-、5-、6-、8-(2,7-二氮杂萘)-基)。

当本文提及可为“取代或未取代的”、“任选取代的”、“被任何取代基取代的”或“取代的”基团或部分时，当被取代时，除非另有规定，否则它们可以被一个或多个任何取代基取代。当本文提及可为“取代或未取代的”、“任选取代的”、“被任何取代基取代的”或“取代的”的基团或部分时，当被取代时，优选引入所述取代基不直接产生携带多于一个O、N、或S原子的碳原子。同样优选的是，所述取代基的引入不直接产生杂原子—杂原子键(例如N–N、N–O、S–N、O–S、O–O、或S–S键)。

这些取代基的实例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些，以及，例如，卤素(例如氯、碘、溴或氟)；C_1-或_2-6烷基；被一个或多个独立选自OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NH(C_2-6烷基)、N(C_2-6烷基)₂、SH、SCH₃、SC_2-6烷基、CN、CONH₂、CO₂H、NO₂、SO₂H、SO₂CH₃、及SO₂芳基的取代基取代的C_1-或_2-8烷基；C_2-8烯基；C_2-8炔基；羟基；C_1-或_2-8烷氧基；-NH₂；-NHCH₃；-NHC_2-6烷基；-N(CH₃)₂；-N(C_2-6烷基)₂；氨基(伯、仲、或叔)；-NO₂；-SH；-SCH₃；-SC_2-6烷基；-C＝NH；-C＝NCH₃；-C＝NC_2-6烷基；-CN；-CONH₂；-CONHCH₃；-CONHC_2-6烷基；-CON(CH₃)₂；-CON(C_2-6烷基)₂；膦酸根离子基；-P(O)(OH)₂；-P(O)(OH)(OCH₃)；-P(O)(OCH₃)₂；-P(O)(OH)(OC_2-6烷基)；-P(O)(OC_2-6烷基)₂；-OP(O)(OH)₂；-OP(O)(OH)(OCH₃)；-OP(O)(OCH₃)₂；-OP(O)(OH)(OC_2-6烷基)；-OP(O)(OC_2-6烷基)₂；膦；-P(CH₃)₂；-P(C_2-6烷基)₂；-P(C_3-6环烷基)₂；-P(芳基)₂；-P(苯基)₂；-P(杂芳基)₂；羧基；-CO₂H；氨基羰基；-OCONH₂；-OCONHCH₃；-OCON(CH₃)C_2-6烷基；-OCON(CH₃)C_3-6环烷基；-OCON(CH₃)芳基；-OCON(CH₃)苯基；-OCON(CH₃)杂芳基；-OCON(CH₃)₂；-OCONHC_2-6烷基；-OCON(C_2-6烷基)C_3-6环烷基；-OCON(C_2-6烷基)芳基；-OCON(C_2-6烷基)苯基；-OCON(C_2-6烷基)杂芳基；-OCON(C_2-6烷基)₂；-OCONHC_3-6环烷基；-OCON(C_3-6环烷基)芳基；-OCON(C_3-6环烷基)苯基；-OCON(C_3-6环烷基)杂芳基；-OCON(C_3-6环烷基)₂；-OCONH芳基；-OCON(芳基)苯基；-OCON(芳基)杂芳基；-OCON(芳基)₂；-OCONH苯基；-OCON(苯基)杂芳基；-OCON(苯基)₂；-OCONH杂芳基；-OCON(杂芳基)₂；-OCON(CH₃)₂；-OCON(C_2-6烷基)₂；-OCONCH₃(C_2-6烷基)；-NHCOOCH₃；-NHCOOC_2-6烷基；-NHCOOC_3-6环烷基；-NHCOO芳基；-NHCOO苯基；-NHCOO(杂芳基)；-N(CH₃)COOCH₃；-N(CH₃)COOC_2-6烷基；-N(CH₃)COOC_3-6环烷基；-N(CH₃)COO芳基；-N(CH₃)COO苯基；-N(CH₃)COO(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)COOCH₃；-N(C_2-6烷基)COOC_2-6烷基；-N(C_2-6烷基)COOC_3-6环烷基；-N(C_2-6烷基)COO芳基；-N(C_2-6烷基)COO苯基；-N(C_2-6烷基)COO(杂芳基)；-N(COOC_3-6环烷基)COOCH₃；-N(COOC_3-6环烷基)COOC_2-6烷基；-N(COOC_3-6环烷基)COOC_3-6环烷基；-N(COOC_3-6环烷基)COO芳基；-N(COOC_3-6环烷基)COO苯基；-N(COOC_3-6环烷基)COO(杂芳基)；-N(芳基)COOCH₃；-N(芳基)COOC_2-6烷基；-N(芳基)COOC_3-6环烷基；-N(芳基)COO芳基；-N(芳基)COO苯基；-N(芳基)COO(杂芳基)；-N(苯基)COOCH₃；-N(苯基)COOC_2-6烷基；-N(苯基)COOC_3-6环烷基；-N(苯基)COO芳基；-N(苯基)COO苯基；-N(苯基)COO(杂芳基)；-N(杂芳基)COOCH₃；-N(杂芳基)COOC_2-6烷基；-N(杂芳基)COOC_3-6环烷基；-N(杂芳基)COO芳基；-N(杂芳基)COO苯基；-N(杂芳基)COO(杂芳基)；-NCOOCH₃；-N(CH₃)COOC_2-6烷基；-N(C_2-6烷基)COOCH₃；-N(C_2-6烷基)COOC_2-6烷基；氨基甲酸酯；缩醛；尿素；-NHCONH₂；-NHCONH(CH₃)；-NHCON(CH₃)₂；-NHCONH(C_2-6烷基)；-NHCON(C_2-6烷基)₂；-NHCONHC_3-6环烷基；-NHCON(C_3-6环烷基)₂；-NHCONH芳基；-NHCON(芳基)₂；-NHCONH苯基；-NHCON(苯基)₂；-NHCONH杂芳基；-NHCON(杂芳基)₂；-NHCON(CH₃)(C_2-6烷基)；-NHCON(CH₃)(C_3-6环烷基)；-NHCON(CH₃)(芳基)；-NHCON(CH₃)(苯基)；-NHCON(CH₃)(杂芳基)；-NHCON(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-NHCON(C_2-6烷基)(芳基)；-NHCON(C_2-6烷基)(苯基)；-NHCON(C_2-6烷基)(杂芳基)；-NHCON(C_3-6环烷基)(芳基)；-NHCON(C_3-6环烷基)(苯基)；-NHCON(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-NHCON(芳基)(苯基)；-NHCON(芳基)(杂芳基)；-NHCON(苯基)(杂芳基)；-N(CH₃)CONH₂；-N(CH₃)CONH(CH₃)；-N(CH₃)CON(CH₃)₂；-N(CH₃)CONH(C_2-6烷基)；-N(CH₃)CON(C_2-6烷基)₂；-N(CH₃)CONHC_3-6环烷基；-N(CH₃)CON(C_3-6环烷基)₂；-N(CH₃)CONH芳基；-N(CH₃)CON(芳基)₂；-N(CH₃)CONH苯基；-N(CH₃)CON(苯基)₂；-N(CH₃)CONH杂芳基；-N(CH₃)CON(杂芳基)₂；-N(CH₃)CON(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(CH₃)CON(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(CH₃)CON(CH₃)(芳基)；-N(CH₃)CON(CH₃)(苯基)；-N(CH₃)CON(CH₃)(杂芳基)；-N(CH₃)CON(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(CH₃)CON(C_2-6烷基)(芳基)；-N(CH₃)CON(C_2-6烷基)(苯基)；-N(CH₃)CON(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(CH₃)CON(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(CH₃)CON(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(CH₃)CON(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(CH₃)CON(芳基)(苯基)；-N(CH₃)CON(芳基)(杂芳基)；-N(CH₃)CON(苯基)(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)CONH₂；-N(C_2-6烷基)CONH(CH₃)；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)₂；-N(C_2-6烷基)CONH(C_2-6烷基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_2-6烷基)₂；-N(C_2-6烷基)CONHC_3-6环烷基；-N(C_2-6烷基)CON(C_3-6环烷基)₂；-N(C_2-6烷基)CONH芳基；-N(C_2-6烷基)CON(芳基)₂；-N(C_2-6烷基)CONH苯基；-N(C_2-6烷基)CON(苯基)₂；-N(C_2-6烷基)CONH杂芳基；-N(C_2-6烷基)CON(杂芳基)₂；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)(芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)(苯基)；-N(C_2-6烷基)CON(CH₃)(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_2-6烷基)(芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_2-6烷基)(苯基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(C_2-6烷基)CON(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(芳基)(苯基)；-N(C_2-6烷基)CON(芳基)(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)CON(苯基)(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)CONH₂；-N(C_3-6环烷基)CONH(CH₃)；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)₂；-N(C_3-6环烷基)CONH(C_2-6烷基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_2-6烷基)₂；-N(C_3-6环烷基)CONHC_3-6环烷基；-N(C_3-6环烷基)CON(C_3-6环烷基)₂；-N(C_3-6环烷基)CONH芳基；-N(C_3-6环烷基)CON(芳基)₂；-N(C_3-6环烷基)CONH苯基；-N(C_3-6环烷基)CON(苯基)₂；-N(C_3-6环烷基)CONH杂芳基；-N(C_3-6环烷基)CON(杂芳基)₂；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)(芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)(苯基)；-N(C_3-6环烷基)CON(CH₃)(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_2-6烷基)(芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_2-6烷基)(苯基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(C_3-6环烷基)CON(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(芳基)(苯基)；-N(C_3-6环烷基)CON(芳基)(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)CON(苯基)(杂芳基)；-N(芳基)CONH₂；-N(芳基)CONH(CH₃)；-N(芳基)CON(CH₃)₂；-N(芳基)CONH(C_2-6烷基)；-N(芳基)CON(C_2-6烷基)₂；-N(芳基)CONHC_3-6环烷基；-N(芳基)CON(C_3-6环烷基)₂；-N(芳基)CONH芳基；-N(芳基)CON(芳基)₂；-N(芳基)CONH苯基；-N(芳基)CON(苯基)₂；-N(芳基)CONH杂芳基；-N(芳基)CON(杂芳基)₂；-N(芳基)CON(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(芳基)CON(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(芳基)CON(CH₃)(芳基)；-N(芳基)CON(CH₃)(苯基)；-N(芳基)CON(CH₃)(杂芳基)；-N(芳基)CON(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(芳基)CON(C_2-6烷基)(芳基)；-N(芳基)CON(C_2-6烷基)(苯基)；-N(芳基)CON(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(芳基)CON(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(芳基)CON(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(芳基)CON(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(芳基)CON(芳基)(苯基)；-N(芳基)CON(芳基)(杂芳基)；-N(芳基)CON(苯基)(杂芳基)；-N(苯基)CONH₂；-N(苯基)CONH(CH₃)；-N(苯基)CON(CH₃)₂；-N(苯基)CONH(C_2-6烷基)；-N(苯基)CON(C_2-6烷基)₂；-N(苯基)CONHC_3-6环烷基；-N(苯基)CON(C_3-3环烷基)₂；-N(苯基)CONH芳基；-N(苯基)CON(芳基)₂；-N(苯基)CONH苯基；-N(苯基)CON(苯基)₂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)苯基；-CH₂C(O)杂芳基；-C_2-6烷基C(O)C_2-6烷基；-C_2-6烷基C(O)C_3-6环烷基；-C_2-6烷基C(O)芳基；-C_2-6烷基C(O)苯基；-C_2-6烷基C(O)杂芳基；-C(O)CH₂CH₃；-C(O)CH₂C_2-6烷基；-C(O)CH₂C_3-6环烷基；-C(O)CH₂芳基；-C(O)CH₂苯基；-C(O)CH₂杂芳基；-C(O)C_2-6烷基CH₃；-C(O)C_2-6烷基C_2-6烷基；-C(O)C_2-6烷基C_3-6环烷基；-C(O)C_2-6烷基芳基；-C(O)C_2-6烷基苯基；-C(O)C_2-6烷基杂芳基；醛；-CHO；-CH₂CHO；-C_2-6烷基CHO；酯；-CO₂CH₃；-CO₂C_2-6烷基；-CO₂C_3-6环烷基；-CO₂芳基；-CO₂苯基；-CO₂杂芳基；反向酯；乙酰氧基；-OCOCH₃；-OCOC_2-6烷基；-OCOC_3-6环烷基；-OCO芳基；-OCO苯基；-OCO杂芳基；氧(＝O)；肼基；-NHNH₂；-N(CH₃)NH₂；-N(C_2-6烷基)NH₂；-N(C_3-6环烷基)NH₂；-N(芳基)NH₂；-N(苯基)NH₂；-N(杂芳基)NH₂；-N(COCH₃)NH₂；-N(COC_2-6烷基)NH₂；-N(COC_3-6环烷基)NH₂；-N(CO芳基)NH₂；-N(CO苯基)NH₂；-N(CO杂芳基)NH₂；-NHNH(CH₃)；-NHNH(C_2-6烷基)；-NHNH(C_3-6环烷基)；-NHNH(芳基)；-NHNH(苯基)；-NHNH(杂芳基)；-NHNH(COCH₃)；-NHNH(COC_2-6烷基)；-NHNH(COC_3-6环烷基)；-NHNH(CO芳基)；-NHNH(CO苯基)；-NHNH(CO杂芳基)；-N(CH₃)NH(CH₃)；-N(CH₃)NH(C_2-6烷基)；-N(CH₃)NH(C_3-6环烷基)；-N(CH₃)NH(芳基)；-N(CH₃)NH(苯基)；-N(CH₃)NH(杂芳基)；-N(CH₃)NH(COCH₃)；-N(CH₃)NH(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)NH(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)NH(CO芳基)；-N(CH₃)NH(CO苯基)；-N(CH₃)NH(CO杂芳基)；-N(C_2-6烷基)NH(CH₃)；-N(C_2-6烷基)NH(C_2-6烷基)；-N(C_2-6烷基)NH(C_3-6环烷基)；-N(C_2-6烷基)NH(芳基)；-N(C_2-6烷基)NH(苯基)；-N(C_2-6烷基)NH(杂芳基)；-N(C_2-6烷基)NH(COCH₃)；-N(C_2-6烷基)NH(COC_2-6烷基)；-N(C_2-6烷基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(C_2-6烷基)NH(CO芳基)；-N(C_2-6烷基)NH(CO苯基)；-N(C_2-6烷基)NH(CO杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)NH(CH₃)；-N(C_3-6环烷基)NH(C_2-6烷基)；-N(C_3-6环烷基)NH(C_3-6环烷基)；-N(C_3-6环烷基)NH(芳基)；-N(C_3-6环烷基)NH(苯基)；-N(C_3-6环烷基)NH(杂芳基)；-N(C_3-6环烷基)NH(COCH₃)；-N(C_3-6环烷基)NH(COC_2-6烷基)；-N(C_3-6环烷基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(C_3-6环烷基)NH(CO芳基)；-N(C_3-6环烷基)NH(CO苯基)；-N(C_3-6环烷基)NH(CO杂芳基)；-N(芳基)NH(CH₃)；-N(芳基)NH(C_2-6烷基)；-N(芳基)NH(C_3-6环烷基)；-N(芳基)NH(芳基)；-N(芳基)NH(苯基)；-N(芳基)NH(杂芳基)；-N(芳基)NH(COCH₃)；-N(芳基)NH(COC_2-6烷基)；-N(芳基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(芳基)NH(CO芳基)；-N(芳基)NH(CO苯基)；-N(芳基)NH(CO杂芳基)；-N(苯基)NH(CH₃)；-N(苯基)NH(C_2-6烷基)；-N(苯基)NH(C_3-6环烷基)；-N(苯基)NH(芳基)；-N(苯基)NH(苯基)；-N(苯基)NH(杂芳基)；-N(苯基)NH(COCH₃)；-N(苯基)NH(COC_2-6烷基)；-N(苯基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)NH(CO芳基)；-N(苯基)NH(CO苯基)；-N(苯基)NH(CO杂芳基)；-N(杂芳基)NH(CH₃)；-N(杂芳基)NH(C_2-6烷基)；-N(杂芳基)NH(C_3-6环烷基)；-N(杂芳基)NH(芳基)；-N(杂芳基)NH(苯基)；-N(杂芳基)NH(杂芳基)；-N(杂芳基)NH(COCH₃)；-N(杂芳基)NH(COC_2-6烷基)；-N(杂芳基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(杂芳基)NH(CO芳基)；-N(杂芳基)NH(CO苯基)；-N(杂芳基)NH(CO杂芳基)；-N(COCH₃)NH(CH₃)；-N(COCH₃)NH(C_2-6烷基)；-N(COCH₃)NH(C_3-6环烷基)；-N(COCH₃)NH(芳基)；-N(COCH₃)NH(苯基)；-N(COCH₃)NH(杂芳基)；-N(COCH₃)NH(COCH₃)；-N(COCH₃)NH(COC_2-6烷基)；-N(COCH₃)NH(COC_3-6环烷基)；-N(COCH₃)NH(CO芳基)；-N(COCH₃)NH(CO苯基)；-N(COCH₃)NH(CO杂芳基)；-N(COC_2-6烷基)NH(CH₃)；-N(COC_2-6烷基)NH(C_2-6烷基)；-N(COC_2-6烷基)NH(C_3-6环烷基)；-N(COC_2-6烷基)NH(芳基)；-N(COC_2-6烷基)NH(苯基)；-N(COC_2-6烷基)NH(杂芳基)；-N(COC_2-6烷基)NH(COCH₃)；-N(COC_2-6烷基)NH(COC_2-6烷基)；-N(COC_2-6烷基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(COC_2-6烷基)NH(CO芳基)；-N(COC_2-6烷基)NH(CO苯基)；-N(COC_2-6烷基)NH(CO杂芳基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(CH₃)；-N(COC_3-6环烷基)NH(C_2-6烷基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(C_3-6环烷基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(芳基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(苯基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(杂芳基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(COCH₃)；-N(COC_3-6环烷基)NH(COC_2-6烷基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(CO芳基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(CO苯基)；-N(COC_3-6环烷基)NH(CO杂芳基)；-N(CO芳基)NH(CH₃)；-N(CO芳基)NH(C_2-6烷基)；-N(CO芳基)NH(C_3-6环烷基)；-N(CO芳基)NH(芳基)；-N(CO芳基)NH(苯基)；-N(CO芳基)NH(杂芳基)；-N(CO芳基)NH(COCH₃)；-N(CO芳基)NH(COC_2-6烷基)；-N(CO芳基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(CO芳基)NH(CO芳基)；-N(CO芳基)NH(CO苯基)；-N(CO芳基)NH(CO杂芳基)；-N(CO苯基)NH(CH₃)；-N(CO苯基)NH(C_2-6烷基)；-N(CO苯基)NH(C_3-6环烷基)；-N(CO苯基)NH(芳基)；-N(CO苯基)NH(苯基)；-N(CO苯基)NH(杂芳基)；-N(CO苯基)NH(COCH₃)；-N(CO苯基)NH(COC_2-6烷基)；-N(CO苯基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(CO苯基)NH(CO芳基)；-N(CO苯基)NH(CO苯基)；-N(CO苯基)NH(CO杂芳基)；-N(CO杂芳基)NH(CH₃)；-N(CO杂芳基)NH(C_2-6烷基)；-N(CO杂芳基)NH(C_3-6环烷基)；-N(CO杂芳基)NH(芳基)；-N(CO杂芳基)NH(苯基)；-N(CO杂芳基)NH(杂芳基)；-N(CO杂芳基)NH(COCH₃)；-N(CO杂芳基)NH(COC_2-6烷基)；-N(CO杂芳基)NH(COC_3-6环烷基)；-N(CO杂芳基)NH(CO芳基)；-N(CO杂芳基)NH(CO苯基)；-N(CO杂芳基)NH(CO杂芳基)；-NHN(CH₃)₂；-NHN(CH₃)(C_2-6烷基)；-NHN(CH₃)(C_3-6环烷基)；-NHN(CH₃)(芳基)；-NHN(CH₃)(苯基)；-NHN(CH₃)(杂芳基)；-NHN(CH₃)(COCH₃)；-NHN(CH₃)(COC_2-6烷基)；-NHN(CH₃)(COC_3-6环烷基)；-NHN(CH₃)(CO芳基)；-NHN(CH₃)(CO苯基)；-NHN(CH₃)(CO杂芳基)；-NHN(C_2-6烷基)₂；-NHN(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-NHN(C_2-6烷基)(芳基)；-NHN(C_2-6烷基)(苯基)；-NHN(C_2-6烷基)(杂芳基)；-NHN(C_2-6烷基)(COCH₃)；-NHN(C_2-6烷基)(COC_2-6烷基)；-NHN(C_2-6烷基)(COC_2-6环烷基)；-NHN(C_2-6烷基)(CO芳基)；-NHN(C_2-6烷基)(CO苯基)；-NHN(C_2-6烷基)(CO杂芳基)；-NHN(C_3-6环烷基)₂；-NHN(C_3-6环烷基)(芳基)；-NHN(C_3-6环烷基)(苯基)；-NHN(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-NHN(C_3-6环烷基)(COCH₃)；-NHN(C_3-6环烷基)(COC_2-6烷基)；-NHN(C_3-6环烷基)(COC_3-6环烷基)；-NHN(C_3-6环烷基)(CO芳基)；-NHN(C_3-6环烷基)(CO苯基)；-NHN(C_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-NHN(芳基)₂；-NHN(芳基)(苯基)；-NHN(芳基)(杂芳基)；-NHN(芳基)(COCH₃)；-NHN(芳基)(COC_2-6烷基)；-NHN(芳基)(COC_3-6环烷基)；-NHN(芳基)(CO芳基)；-NHN(芳基)(CO苯基)；-NHN(芳基)(CO杂芳基)；-NHN(苯基)₂；-NHN(苯基)(杂芳基)；-NHN(苯基)(COCH₃)；-NHN(苯基)(COC_2-6烷基)；-NHN(苯基)(COC_3-6环烷基)；-NHN(苯基)(CO芳基)；-NHN(苯基)(CO苯基)；-NHN(苯基)(CO杂芳基)；-NHN(杂芳基)₂；-NHN(杂芳基)(COCH₃)；-NHN(杂芳基)(COC_2-6烷基)；-NHN(杂芳基)(COC_3-6环烷基)；-NHN(杂芳基)(CO芳基)；-NHN(杂芳基)(CO苯基)；-NHN(杂芳基)(CO杂芳基)；-NHN(COCH₃)₂；-NHN(COCH₃)(COC_2-6烷基)；-NHN(COCH₃)(COC_3-6环烷基)；-NHN(COCH₃)(CO芳基)；-NHN(COCH₃)(CO苯基)；-NHN(COCH₃)(CO杂芳基)；-NHN(COC_2-6烷基)₂；-NHN(COC_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；-NHN(COC_2-6烷基)(CO芳基)；-NHN(COC_2-6烷基)(CO苯基)；-NHN(COC_3-6烷基)(CO杂芳基)；-NHN(COC_3-6环烷基)₂；-NHN(COC_3-6环烷基)(CO芳基)；-NHN(COC_3-6环烷基)(CO苯基)；-NHN(COC_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-NHN(CO芳基)₂；-NHN(CO芳基)(CO苯基)；-NHN(CO芳基)(CO杂芳基)；-NHN(CO苯基)₂；-NHN(CO苯基)(CO杂芳基)；-NHN(CO杂芳基)₂；-N(CH₃)N(CH₃)₂；-N(CH₃)N(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(CH₃)N(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(CH₃)(芳基)；-N(CH₃)N(CH₃)(苯基)；-N(CH₃)N(CH₃)(杂芳基)；-N(CH₃)N(CH₃)(COCH₃)；-N(CH₃)N(CH₃)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(CH₃)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(CH₃)(CO芳基)；-N(CH₃)N(CH₃)(CO苯基)；-N(CH₃)N(CH₃)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)₂；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(芳基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(苯基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(COCH₃)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(C_2-6烷基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)₂；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(COCH₃)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(C_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(芳基)₂；-N(CH₃)N(芳基)(苯基)；-N(CH₃)N(芳基)(杂芳基)；-N(CH₃)N(芳基)(COCH₃)；-N(CH₃)N(芳基)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(芳基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(芳基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(芳基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(芳基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(苯基)₂；-N(CH₃)N(苯基)(杂芳基)；-N(CH₃)N(苯基)(COCH₃)；-N(CH₃)N(苯基)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(苯基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(苯基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(苯基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(苯基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(杂芳基)₂；-N(CH₃)N(杂芳基)(COCH₃)；-N(CH₃)N(杂芳基)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(杂芳基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(杂芳基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(杂芳基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(杂芳基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(COCH₃)₂；-N(CH₃)N(COCH₃)(COC_2-6烷基)；-N(CH₃)N(COCH₃)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(COCH₃)(CO芳基)；-N(CH₃)N(COCH₃)(CO苯基)；-N(CH₃)N(COCH₃)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(COC_2-6烷基)₂；-N(CH₃)N(COC_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(CH₃)N(COC_2-6烷基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(COC_2-6烷基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(COC_2-6烷基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(COC_3-6环烷基)₂；-N(CH₃)N(COC_3-6环烷基)(CO芳基)；-N(CH₃)N(COC_3-6环烷基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(COC_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(CO芳基)₂；-N(CH₃)N(CO芳基)(CO苯基)；-N(CH₃)N(CO芳基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(CO苯基)₂；-N(CH₃)N(CO苯基)(CO杂芳基)；-N(CH₃)N(CO杂芳基)₂；-N(苯基)N(CH₃)₂；-N(苯基)N(CH₃)(C_2-6烷基)；-N(苯基)N(CH₃)(C_3-6环烷基)；-N(苯基)N(CH₃)(芳基)；-N(苯基)N(CH₃)(苯基)；-N(苯基)N(CH₃)(杂芳基)；-N(苯基)N(CH₃)(COCH₃)；-N(苯基)N(CH₃)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(CH₃)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(CH₃)(CO芳基)；-N(苯基)N(CH₃)(CO苯基)；-N(苯基)N(CH₃)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)₂；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(芳基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(苯基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(杂芳基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(COCH₃)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(CO芳基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(CO苯基)；-N(苯基)N(C_2-6烷基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)₂；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(芳基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(苯基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(杂芳基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(COCH₃)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(CO芳基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(CO苯基)；-N(苯基)N(C_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(芳基)₂；-N(苯基)N(芳基)(苯基)；-N(苯基)N(芳基)(杂芳基)；-N(苯基)N(芳基)(COCH₃)；-N(苯基)N(芳基)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(芳基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(芳基)(CO芳基)；-N(苯基)N(芳基)(CO苯基)；-N(苯基)N(芳基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(苯基)₂；-N(苯基)N(苯基)(杂芳基)；-N(苯基)N(苯基)(COCH₃)；-N(苯基)N(苯基)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(苯基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(苯基)(CO芳基)；-N(苯基)N(苯基)(CO苯基)；-N(苯基)N(苯基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(杂芳基)₂；-N(苯基)N(杂芳基)(COCH₃)；-N(苯基)N(杂芳基)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(杂芳基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(杂芳基)(CO芳基)；-N(苯基)N(杂芳基)(CO苯基)；-N(苯基)N(杂芳基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(COCH₃)₂；-N(苯基)N(COCH₃)(COC_2-6烷基)；-N(苯基)N(COCH₃)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(COCH₃)(CO芳基)；-N(苯基)N(COCH₃)(CO苯基)；-N(苯基)N(COCH₃)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(COC_2-6烷基)₂；-N(苯基)N(COC_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；-N(苯基)N(COC_2-6烷基)(CO芳基)；-N(苯基)N(COC_2-6烷基)(CO苯基)；-N(苯基)N(COC_2-6烷基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(COC_3-6环烷基)₂；-N(苯基)N(COC_3-6环烷基)(CO芳基)；-N(苯基)N(COC_3-6环烷基)(CO苯基)；-N(苯基)N(COC_3-6环烷基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(CO芳基)₂；-N(苯基)N(CO芳基)(CO苯基)；-N(苯基)N(CO芳基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(CO苯基)₂；-N(苯基)N(CO苯基)(CO杂芳基)；-N(苯基)N(CO杂芳基)₂；腙基；＝NNH₂；＝NNH(CH₃)；＝NNH(C_2-6烷基)；＝NNH(C_3-6环烷基)；＝NNH(芳基)；＝NNH(苯基)；＝NNH(杂芳基)；＝NNH(COCH₃)；＝NNH(COC_2-6烷基)；＝NNH(COC_3-6环烷基)；＝NNH(CO芳基)；＝NNH(CO苯基)；＝NNH(CO杂芳基)；＝NN(CH₃)₂；＝NN(CH₃)(C_2-6烷基)；＝NN(CH₃)(C_3-6环烷基)；＝NN(CH₃)(芳基)；＝NN(CH₃)(苯基)；＝NN(CH₃)(杂芳基)；＝NN(CH₃)(COCH₃)；＝NN(CH₃)(COC_2-6烷基)；＝NN(CH₃)(COC_3-6环烷基)；＝NN(CH₃)(CO芳基)；＝NN(CH₃)(CO苯基)；＝NN(CH₃)(CO杂芳基)；＝NN(C_2-6烷基)₂；＝NN(C_2-6烷基)(C_3-6环烷基)；＝NN(C_2-6烷基)(芳基)；＝NN(C_2-6烷基)(苯基)；＝NN(C_2-6烷基)(杂芳基)；＝NN(C_2-6烷基)(COCH₃)；＝NN(C_2-6烷基)(COC_2-6烷基)；＝NN(C_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(C_2-6烷基)(CO芳基)；＝NN(C_2-6烷基)(CO苯基)；＝NN(C_2-6烷基)(CO杂芳基)；＝NN(C_3-6环烷基)₂；＝NN(C_3-6环烷基)(芳基)；＝NN(C_3-6环烷基)(苯基)；＝NN(C_3-6环烷基)(杂芳基)；＝NN(C_3-6环烷基)(COCH₃)；＝NN(C_3-6环烷基)(COC_2-6烷基)；＝NN(C_3-6环烷基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(C_3-6环烷基)(CO芳基)；＝NN(C_3-6环烷基)(CO苯基)；＝NN(C_3-6环烷基)(CO杂芳基)；＝NN(芳基)₂；＝NN(芳基)(苯基)；＝NN(芳基)(杂芳基)；＝NN(芳基)(COCH₃)；＝NN(芳基)(COC_2-6烷基)；＝NN(芳基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(芳基)(CO芳基)；＝NN(芳基)(CO苯基)；＝NN(芳基)(CO杂芳基)；＝NN(苯基)₂；＝NN(苯基)(杂芳基)；＝NN(苯基)(COCH₃)；＝NN(苯基)(COC_2-6烷基)；＝NN(苯基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(苯基)(CO芳基)；＝NN(苯基)(CO苯基)；＝NN(苯基)(CO杂芳基)；＝NN(杂芳基)₂；＝NN(杂芳基)(COCH₃)；＝NN(杂芳基)(COC_2-6烷基)；＝NN(杂芳基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(杂芳基)(CO芳基)；＝NN(杂芳基)(CO苯基)；＝NN(杂芳基)(CO杂芳基)；＝NN(COCH₃)₂；＝NN(COCH₃)(COC_2-6烷基)；＝NN(COCH₃)(COC_3-6环烷基)；＝NN(COCH₃)(CO芳基)；＝NN(COCH₃)(CO苯基)；＝NN(COCH₃)(CO杂芳基)；＝NN(COC_2-6烷基)₂；＝NN(COC_2-6烷基)(COC_3-6环烷基)；＝NN(COC_2-6烷基)(CO芳基)；＝NN(COC_2-6烷基)(CO苯基)；＝NN(COC_2-6烷基)(CO杂芳基)；＝NN(COC_3-6环烷基)₂；＝NN(COC_3-6环烷基)(CO芳基)；＝NN(COC_3-6环烷基)(CO苯基)；＝NN(COC_3-6环烷基)(CO杂芳基)；＝NN(CO芳基)₂；＝NN(CO芳基)(CO苯基)；＝NN(CO芳基)(CO杂芳基)；＝NN(CO苯基)₂；＝NN(CO苯基)(CO杂芳基)；＝NN(CO杂芳基)₂；卤代烷基(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基)；取代的氨基酰基和氨基烷基；可为单环或稠合或非稠合多环的碳环C_3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、或可为单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；-O-芳基；芳基；芳基-C_1-或_2-6烷基；烷氧基；-OCH₃；-OC_2-6烷基；-OC_3-6环烷基；-O苯基；-O苯基-C_1-或_2-6烷基；-O杂芳基；-CO₂CH₃；-CONH₂；-OCH₂CONH₂；-NH₂；-N(C_1-4烷基)₂；酰氨基；-NHC(O)CH₃；-NHC(O)C_2-6烷基；-NHC(O)C_3-6环烷基；-NHC(O)芳基；-NHC(O)苯基；-NHC(O)杂芳基；-N(CH₃)C(O)CH₃；-N(CH₃)C(O)C_2-6烷基；-N(CH₃)C(O)C_3-6环烷基；-N(CH₃)C(O)芳基；-N(CH₃)C(O)苯基；-N(CH₃)C(O)杂芳基；-N(C_2-6烷基)C(O)CH₃；-N(C_2-6烷基)C(O)C_2-6烷基；-N(C_2-6烷基)C(O)C_3-6环烷基；-N(C_2-6烷基)C(O)芳基；-N(C_2-6烷基)C(O)苯基；-N(C_2-6烷基)C(O)杂芳基；-N(C_3-6环烷基)C(O)CH₃；-N(C_3-6环烷基)C(O)C_2-6烷基；-N(C_3-6环烷基)C(O)C_3-6环烷基；-N(C_3-6环烷基)C(O)芳基；-N(C_3-6环烷基)C(O)苯基；-N(C_3-6环烷基)C(O)杂芳基；-N(芳基)C(O)CH₃；-N(芳基)C(O)C_2-6烷基；-N(芳基)C(O)C_3-6环烷基；-N(芳基)C(O)芳基；-N(芳基)C(O)苯基；-N(芳基)C(O)杂芳基；-N(苯基)C(O)CH₃；-N(苯基)C(O)C_2-6烷基；-N(苯基)C(O)C_3-6环烷基；-N(苯基)C(O)芳基；-N(苯基)C(O)苯基；-N(苯基)C(O)杂芳基；-N(杂芳基)C(O)CH₃；-N(杂芳基)C(O)C_2-6烷基；-N(杂芳基)C(O)C_3-6环烷基；-N(杂芳基)C(O)芳基；-N(杂芳基)C(O)苯基；-N(杂芳基)C(O)杂芳基；胍基；脒基；-SO₂NH₂；-OCHF₂；-CF₃；-OCF₃；且这些部分也可任选被稠环结构或桥取代，例如—OCH₂O—或—O-C_1-或2-6亚烷基-O—。这些取代基可任选地进一步被选自这些基团的取代基取代。

本发明的可能提及的代表性化合物是在实施例中作为游离碱或其药学上可接受的盐提供的那些。本发明化合物(游离碱形式)的分子量优选小于1000g/mol，更优选小于900g/mol，最优选小于800g/mol。

当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要该溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱，所制备。衍生自这些无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(铜盐和亚铜盐两者)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲、及叔胺以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。可形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸，所制备。这些酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当本发明的化合物用于药物用途时，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，特别是至少98％纯(％是按重量/重量计算)。

本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物或药剂。本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，这些组合物由药学上可接受的载体或药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及无毒治疗有效量的所述至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐组成。

本发明的化合物可以与进一步的抗菌剂组合使用。因此，本发明还提供了一种组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种进一步的抗菌剂，其中所述至少一种进一步的抗菌剂不同于本发明的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述至少一种进一步的抗菌剂是监管批准的抗生素，特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、单环内酰胺类抗生素、多粘菌素类抗生素、利福霉素类抗生素、闰年霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、脂肽类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、糖肽类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、及闰年霉素，所组成的群组的抗生素家族的监管批准的成员。当本发明涉及包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种进一步的抗菌剂的组合物时，所述至少一种进一步的抗菌剂可为β-内酰胺类抗生素，特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、及碳青霉烯类抗生素、或其任意组合，所组成的群组的β-内酰胺类抗生素。在前述语境中，组合物可以进一步包括至少一种能够克服一种或多种细菌耐药性机制的额外的剂。这类额外的剂的实例包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦、法硼巴坦，及其任意组合。

因此，这样的组合物可优选地包括(i)至少一种进一步的抗菌剂，其是β-内酰胺类抗生素，特别是现有的监管批准的β-内酰胺类抗生素，更特别是选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、及碳青霉烯类抗生素、或其任意组合，所组成的群组的现有的监管批准的β-内酰胺类抗生素；及(ii)至少一种能够克服一种或多种细菌耐药性机制的额外的剂，所述额外的剂优选选自由克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦、法硼巴坦、及其任意组合，所组成的群组。(i)β-内酰胺类抗生素与所述(ii)至少一种能够克服一种或多种特别感兴趣的细菌耐药性机制的额外的剂，的特定组合包括

(i)阿莫西林和克拉维酸；

(ii)替卡西林和克拉维酸；

(iii)氨苄西林和舒巴坦；

(iv)头孢哌酮和舒巴坦；

(v)哌拉西林和他唑巴坦；

(vi)头孢唑烷和他唑巴坦；

(vii)头孢他啶和阿维巴坦；

(viii)头孢洛林和阿维巴坦；

(x)碳青霉烯类，特别是依培南或美罗培南、及法硼巴坦。

因此，本发明提供了一种组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及组合(i)至(x)中的任一种。这些组合物可进一步包括药学上可接受的载体。这些组合物可进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

本文公开的药物组合物可任选地包括另外的治疗成分或佐剂。所述组合物包括适于口服、直肠、局部、肺部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主以及活性成分给药的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。

在实务中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分按照常规的药物混合技术与药物载体紧密混合。载体可以采用多种形式，取决于给药，例如口服、肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下)、局部、及肺部给药，所需的制剂形式。

因此，药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以以粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液的形式存在。除了上述常见剂型之外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送装置施用。可以通过任何药学方法制备组合物。通常，这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以将产品方便地成型为所需的外观。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。所用的药物载体可为，例如，固体、液体、或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、及水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。本发明化合物的口服给药可特别有用于不需要所述化合物的生物利用度的情况下，如在治疗肠道感染如结肠感染中。或者，本发明的化合物可与本领域已知的药物递送技术组合以使氨基糖苷生物可利用。

含有本发明组合物的片剂可以通过压缩或模塑制备，任选地与一种或多种辅助成分(赋形剂)或佐剂一起。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。每片片剂优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于口服给予人的制剂可以含有约0.5mg至约5g的活性剂，与适当和方便量的载体材料混合，载体材料可以占总组合物的约5％至约95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。

适于胃肠外给药的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物的水溶液或悬浮液。可包括合适的表面活性剂，如羟丙基纤维素。分散剂也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。

适于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散剂。此外，组合物可为用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的流体以易于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地应当被保护以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其合适的混合物。本发明的药物组合物可为适于局部使用的形式，例如，气雾剂、霜剂、软膏、洗剂、扑粉等。此外，组合物可为适用于透皮装置的形式。这些制剂可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。例如，通过将亲水性材料和水，与以重量计约5％至以重量记约10％的化合物混合，来制备乳膏或软膏，以生产具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可为适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以方便地通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型而形成。本发明化合物的直肠给药可特别有用于不需要所述化合物的生物利用度的情况下，如在治疗肠道感染如结肠感染中。

本发明的药物组合物可为适于肺部给药的形式，例如通过使用本领域已知的用于将药物递送至肺中的任何技术的吸入，包括例如通过干粉吸入器或喷雾器给药。以这种方式给药的药物组合物的合适载体和制剂是本领域已知的，并且可以与本发明的化合物一起应用。

除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。通常，每天0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每天每名患者约0.5mg至约7g。例如，通过每天每公斤体重施用约0.01至50mg的化合物，或者每天每名患者施用约0.5mg至约3.5g的化合物，可以有效地治疗微生物感染。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、***速率、药物组合和经历治疗的特定疾病的严重程度。例如，可以预期，当通过吸入施用本发明的化合物时，与例如胃肠外施用相反，需要更高的剂量，在微生物感染的治疗中，当通过吸入(例如使用喷雾器)施用化合物时的剂量可能为每天0.01mg/kg至约500mg/kg体重。制备组合物和剂型的实际方法，如上面提到的那些，是已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stEdition(University of the Sciences in Philadelphia,2005)。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂，其在本申请的有效日期已被美国食品和药物管理局批准为对于在人类或家畜中使用是可接受的。

本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于或用作药物或药品。

关于本文公开的化合物、本文公开的化合物的用途、包括本文公开的化合物的组合物和包括本文公开的化合物的组合物的用途，术语“本发明的化合物”和“式(I)化合物”应理解为可互换的。因此，当提及例如“式(I)化合物”或包括“式(I)化合物”的组合物的用途时，应理解为意指本文所陈述的其最广泛定义的式(I)化合物，以及属于此最广泛定义且例如进一步限制“式(I)化合物”的最广泛定义的一个或一个以上结构特征(例如，如在从属权利要求中以较窄方式定义的式(I)化合物或式(Ia)到(If)、(Ig)到(Ip)等化合物及其优选形式)的其它化合物。

当本文提及本发明化合物或其药学上可接受的盐用于或用作药物或药品、或提及治疗方法包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐时，应理解，本文公开的包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的所有组合物也可用于所述治疗、或在所述治疗方法中给予。

因此，本发明还提供了本文公开的任何组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于或用作药物或药品。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，可用于治疗微生物感染和/或至少部分由微生物感染引起的病症、痛苦或疾病。当本文提及微生物感染的治疗时，这应理解为还涵盖至少部分由微生物感染引起的病症、痛苦或疾病。

如本文所用，术语“微生物感染”优选指细菌感染。当本文提及细菌感染的治疗时，这应理解为还涵盖至少部分由细菌感染引起的病症、痛苦或疾病。

如本文所用，术语“治疗”包括治疗性和预防性治疗。与用于治疗微生物感染的已知化合物或组合疗法相比，本发明的化合物可表现出有利的性质。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与一种或多种其它治疗活性化合物(包括包括至少一种本文以上公开的进一步的抗菌剂的那些组合)组合施用。其它治疗活性化合物可用于治疗与本发明化合物相同的疾病或病症或不同的疾病或病症，例如用于免疫受损患者。治疗活性化合物可以同时、依次或分别给药。

本发明的化合物可以与用于治疗微生物感染的其它活性化合物一起给药，例如与青霉素类、头孢菌素类、多粘菌素类、利福霉素类、喹诺酮类、磺胺类、大环内酯类抗生素、林可酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、环脂肽类(如达托霉素)、甘氨酰环烷类、噁唑烷酮类(如利奈唑胺)一起给药。细菌外排泵抑制剂，如AcrAB-TolC泵或CmeABC外排泵，也可与本发明的化合物或组合物同时(共施用)、依次或分别施用。因此，本文以上公开的任何组合物可以进一步包括至少一种细菌外排泵抑制剂，如AcrAB-TolC泵抑制剂，MexAB、MexC-、MexEF和MexXY泵抑制剂，AcrD泵抑制剂，或CmeABC外排泵抑制剂。X.-Z.Li,P.Plésiat,H.Nikaido,Clin.Microbiol.Rev.2015,28(2),337-418以及J.Sun,Z.Deng,A.Yan,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,453,254-267中描述了这种抑制剂的实例，其各自的内容以其整体并入本文。

共同给药，在本发明的含义内，包括给药包括本发明化合物或其药学上可接受的盐和其它的剂两者的制剂，或同时或分别给药每种剂的不同制剂。当本发明化合物或其药学上可接受的盐和其它剂的药理学特性允许时，优选两种剂的共同给药。本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一种剂在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种抗微生物剂，即用于治疗微生物感染的其它活性化合物(如本文别处列出的)和药学上可接受的载体。

已知某些氨基糖苷类抗菌剂，例如，庆大霉素与用所述剂给药的受试者中诱导肾毒性有关。例如，庆大霉素与诱导特别是肾小管坏死、近端小管上皮水肿、细胞脱屑、肾小管纤维化、肾小球充血、血管周水肿和炎症等有关，这又可导致肾功能障碍。将氨基糖苷类抗菌剂与能够抑制或预防不希望的肾毒性副作用的佐剂共同给药可以大大增加所述剂的有用性，从而使得它们能够在没有观察到这些副作用的情况下展开和/或潜在地允许它们以比不共同给药这样的佐剂时可能的水平更高的水平给药。这类佐剂的药理学类别的实例包括其它抗生素(如磷霉素和/或氟罗沙星)、钙通道阻断剂(如硝苯地平和/或氨氯地平)、β阻断剂(如卡维地洛)、细胞保护性抗心绞痛药(如曲马嗪)、iNOS抑制剂(如L-NIL)、氧化氮(NO)前体(如L-精氨酸)、激素(如褪黑激素和/或甲状腺素)、抗血小板药(如曲匹地尔)、他汀类药物(如阿托伐他汀)、PPAR-γ激动剂(如罗格列酮)、TNF-α合成抑制剂(如己酮可可碱)、双胍类(如二甲双胍)、抗氧化剂(如普罗布考、氨基胍、L-肉碱、依布斯汀、N-乙酰半胱氨酸、番茄红素、姜黄素、百里醌、鱼油、维生素E、维生素C、芝麻油、卤夫酮、槲皮素或其任意组合)、自由基清除剂(如S-烯丙基半胱氨酸、硫化二烯丙基、咖啡酸苯乙酯、S-烯丙基巯基半胱氨酸、或其任意组合)、抗氧化酶(如超氧化物歧化酶)、超氧化物歧化酶模拟物(如超氧化物歧化酶模拟物M40403)和草药提取物(如Rhazya stricta、大蒜、耳叶决明、大豆、小返魂、羊肚菌、绿茶、黑种草、川芎、扁枝槲寄生，或其任意组合)。这些佐剂的其它实例包括***胶、水黄皮花、黑种草油、印度菝葜、PESB(大豆的酚类提取物)、绿茶提取物、紫荆花、拟金午时花、夹竹桃麻素、及哌拉西林，以及Ali,B.H.et al.Basic and ClinicalPharmacology&Toxicology,09,225-232和Balakumar P.et al.PharmacologicalResearch,62(2010),179-186中教导降低庆大霉素的肿瘤毒性的剂和药物。因此，本发明还涉及一种组合物，包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种能够抑制或预防氨基糖苷诱导的肾毒性的佐剂，特别是其中所述至少一种佐剂选自药理学类别的这类佐剂和/或上文列出的特定佐剂，或其任意组合。所述组合物可为本文公开的本发明的任何其它组合物，其还包括至少一种能够抑制或预防氨基糖苷诱导的肾毒性的佐剂，特别是其中所述至少一种佐剂选自药理学类的这类佐剂和/或上文列出的特定佐剂，或其任意组合。此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物，因此可以在本文公开的任何用途或治疗方法中与任何一种或多种上文列出的药理学类别的佐剂的一种或多种成员一起共同施用。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物可用于治疗任何微生物或细菌感染。这种微生物或细菌感染可能由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌或两者的组合引起或至少部分地由其引起。这种微生物或细菌感染可能由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起。

至少部分引起可由本发明化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物治疗的感染的***可为任何***。这些***可以特别是选自由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、及结核分枝杆菌，所组成的群组。

至少部分引起可由本发明化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物治疗的感染的革兰氏阴性菌可为任何革兰氏阴性菌。这些革兰氏阴性细菌可以特别选自由不动杆菌属的种；肠杆菌科的种，特别是大肠杆菌属的种、克雷伯氏菌属的种、或肠杆菌属的种；摩根菌属的种；普罗威登斯菌属的种；和假单胞菌属的种，所组成的群组，特别是选自由鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌、和铜绿假单胞菌，所组成的群组。大肠杆菌可选自野生型大肠杆菌和表达一种或多种氨基糖苷修饰酶的大肠杆菌菌株。此外，在此语境中，每个所述的不动杆菌属的种；肠杆菌科的种，特别是大肠杆菌属的种、克雷伯氏菌属的种、或肠杆菌属的种；摩根菌属的种；普罗威登斯菌属的种；假单胞菌属的种；鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌、和铜绿假单胞菌，可为非耐药性菌株或表达一种或多种氨基糖苷修饰酶的菌株，特别是属于本文其它地方公开的AME家族中的任何一种的一种或多种AME，或本文其它地方公开的特定单独AME中的任何一种。

氨基糖苷修饰酶是引起耐药性的酶，其可在给定细菌物种中表达且能够修饰氨基糖苷分子的结构，从而通过降低其对靶蛋白，即30S核糖体亚基，的亲和力而潜在地“失活”其抗菌能力。特别地，在本发明中，存在于给定细菌物种中的氨基糖苷修饰酶可选自氨基糖苷乙酰转移酶(AAC)、氨基糖苷磷酸转移酶(APH)、及氨基糖苷核苷酸转移酶(ANTs)、双功能氨基糖苷修饰酶，及其任意组合。在此语境中，AAC可包括AAC(3)-I(例如AAC(3)Ia、AAC(3)Ic)、AAC(3)-II(例如AAC(3)IId)、AAC(3)-III、AAC(3)-IV、AAC(3)-VI、AAC(6′)-I、AAC(6′)-II、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia、及AAC(2′-I)。APHs可包括APH(2″)-I、APH(3′)-I(例如APH(3′)Ia)、APH(3′)-II(例如APH(3′)IIa、APH(3′)IIb)、APH(3′)-III(例如APH(3′)IIIa)、APH(3′)-IV、APH(3′)-V、APH(3′)-VI(例如APH(3′)VIa)、APH(3′)-VII、APH(3″)-I(例如APH(3″)Ib)、及APH(6)-I(例如APH(6)Ic、APH(6)Id)。ANT可包括ANT(2″)-I(例如ANT(2″)Ia)、ANT(3″)、ANT(3″)-I(例如ANT(3″)Ia)、ANT(4′)-I、ANT(4′)-II和ANT(6)-I。优选地，本发明化合物对其表现出活性的细菌物种中存在的AME可选自APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、APH(3′)IIb、APH(3′)VIa、APH(3″)Ib、APH(6)Ic、APH(6)Id、AAC(6′)Ib、AAC(3)III、AAC(3)IV、AAC(3)Ia、AAC(3)Ic、AAC(3)IId、ANT(2″)Ia、ANT(3″)、ANT(3″)Ia及AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia，最优选选自APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、AAC(3)III、AAC(3)IV及AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia。

因此，本发明进一步提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，用于治疗至少部分由表达一种或多种AME，特别是由选自AAC(3)-I、AAC(3)-II、AAC(3)-III、AAC(3)-IV、AAC(3)-VI、AAC(6′)-I、AAC(6′)-II、AAC(6′)-APH(2″)、AAC(2′-I)、APH(2″)-I、APH(3′)-I、APH(3′)-II、APH(3′)-III、APH(3′)-IV、APH(3′)-V、APH(3′)-VI、APH(3′)-VII、APH(3″)-I、APH(6)-I、ANT(2″)-I、ANT(3″)-I、ANT(4′)-I、ANT(4″)-II、ANT(6)-I，所组成的群组，更特别是选自由APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、AAC(3)OOO、AAC(3)IV及AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia所组成的群组，的一种或多种AME，的细菌引起的微生物感染。在由上述化合物、药学上可接受的盐或组合物治疗的至少部分引起微生物感染的所述细菌中表达的所述AME也可以选自由APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、APH(3′)IIa、APH(3′)IIb、APH(3′)VIa、APH(3″)Ib、APH(6)Ic、APH(6)Id、AAC(6′)Ib、AAC(3)III、AAC(3)IV、AAC(3)Ia、AAC(3)Ic、AAC(3)IId、ANT(2″)Ia、ANT(3″)、ANT(3″)Ia、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia，或其任意组合，所组成的群组。表达这种AME的细菌种类可为本文所述的任何细菌种类，特别是大肠杆菌。

本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也有效用于治疗至少部分由表现出其它耐药性机制，例如，其它流出和/或靶修饰酶，的细菌引起的微生物感染。这种靶修饰酶的实例包括16S RNA甲基化酶(如armA、rmtA、rmtB等)。

式(I)化合物、其药学上可接受的盐，或包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，还可用于治疗至少部分由选自由大肠杆菌属的种、肠球菌属的种、葡萄球菌属的种、克雷伯氏菌属的种、不动杆菌属的种菌种。假单胞菌属的种、肠杆菌属的种、分枝杆菌属的种、摩根菌属的种、普罗威登斯菌属的种，及其任意组合，所组成的群组的细菌物种引起的细菌感染。大肠杆菌属的种菌种可为大肠杆菌，特别是野生型大肠杆菌或表达一种或多种如上文所定义的氨基糖苷修饰酶的大肠杆菌菌株。肠球菌属的种可为屎肠球菌或粪肠球菌，优选粪肠球菌。葡萄球菌属的种可为金黄色葡萄球菌，克雷伯氏菌属的种可为肺炎克雷伯氏菌。不动杆菌属的种可为鲍曼不动杆菌。假单胞菌属的种可为铜绿假单胞菌。肠杆菌属的种可为阴沟肠杆菌。摩根菌属的种可为摩根摩根菌。普罗威登斯菌属的种可为斯氏普罗威登斯菌。所述种和细菌的每一种的菌株可为非耐药性菌株或表达一种或多种如本文其他处所定义的氨基糖苷修饰酶的菌株。

本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物还可用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染至少部分由对现有的监管批准的抗生素家族的至少一个成员表现出耐药性的细菌物种引起。在此语境中和如本文其它地方所用的“现有的监管批准的抗生素”(本文也称为“经监管批准的抗生素″)应理解为意指在本申请的申请日或在要求优先权的优先权日时，已由负责允许药物使用的至少一个国家、地区或国际管理机构批准的现有抗生素，或至少抗生素在相应国家、地区或国际地区中使用。所述细菌菌种对其表现出耐药性的所述监管批准的抗生素，可选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、单环内酰胺类抗生素、多粘菌素类抗生素、利福霉素类抗生素、闰年霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、脂肽类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、糖肽类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、及闰年霉素，所组成的群组。

现有的监管批准的抗生素的例子包括青霉素G、青霉素K、青霉素N、青霉素O、青霉素V、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林、依匹西林、羧苄西林、替卡西林、替莫西林、美洛西林、哌拉西林、克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等。

现有的监管批准的头孢菌素类抗生素的例子包括头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢西酮、头孢拉氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢来星、头孢乙腈、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢曲嗪、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢派酮、头孢唑南、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地尼、头孢卡品、头孢达肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢噻肟、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢布烯、头孢妥仑、头孢他美、头孢地嗪、头孢咪唑、头孢磺啶、头孢特仑、头孢噻林、氟氧头孢、拉氧頭孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢洛林酯、头孢唑烷、头孢比普、头孢噻呋、头孢喹肟、及头孢维星。

现有的监管批准的碳青霉烯类抗生素的实例包括亚胺培南、多利培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、及比阿培南。

现有的监管批准的单环内酰胺菌素类抗生素的实例包括氨曲南。

现有的监管批准的多粘菌素类抗生素的实例包括多粘菌素B及多粘菌素E(粘菌素)。

现有的监管批准的利福霉素类抗生素的实例包括利福霉素B、利福霉素SV、利福平、利福布汀、及利福昔明。

现有的监管机构批准的闰年霉素类抗生素的实例包括闰年霉素A及闰年霉素B。

现有的监管批准的喹诺酮类抗生素的实例包括环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格拉帕沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、普卢利沙星、贝西沙星、德拉沙星、及奥扎沙星。

现有的监管批准的磺胺类抗生素的实例包括磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲噻唑、磺胺甲噁唑、苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、及磺胺异噁唑。

现有的监管批准的大环内酯抗生素的实例包括阿奇霉素、硼霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、氟红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、美欧霉素、竹桃霉素、罗他霉素、罗红霉素、螺旋霉素、曲尼多霉素、及泰乐菌素。

现有的管理批准的林可酰胺类抗生素的实例包括林可霉素、克林霉素、及吡利霉素。

现有的经批准的调节性四环素类抗生素的实例包括多西环素、氯四环素、氯莫环素、地美环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、奥马环素、氧四环素、青哌环素、罗利四环素、沙雷环素、四环素、及依拉环素。

现有监管机构批准的氨基糖苷抗生素的实例包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、普佐霉素、链霉素、新霉素、及巴龙霉素、安普霉素、阿贝卡星、及地贝卡星。

现有的批准的脂肽类抗生素的例子包括达托霉素。

现有的监管机构批准的甘氨酰环素类抗生素的实例包括替吉环素。

现有监管批准的糖肽抗生素的实例包括万古霉素。

现有的监管机构批准的噁唑烷酮类抗生素的实例包括利奈唑胺及特地唑胺。

式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或本文公开的包括至少一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐的任何组合物，可用于治疗任何细菌感染。这种细菌感染的具体实例包括一种或多种感染和感染性疾病，选自由呼吸道感染、并发皮肤和软组织感染、并发腹腔感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、***、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症、骨髓炎、脓毒性关节炎、败血症、炭疽、骨髓炎、结核病、麻风病、坏死性筋膜炎、猩红热、风湿热、产后热、及链球菌中毒性休克综合征，所组成的列表，以及另外的医院内感染，例如由使用血管内导管引起的感染。

本发明还提供了治疗微生物在其中起作用的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤，所述个体为人或动物，特别是哺乳动物，更特别是人。因此，当本文提及用作药物或用于治疗特定类型的感染、病症、痛苦或疾病的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物时，这也可涵盖治疗所述感染、病症、痛苦或疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤，所述受试者是人或动物，特别是哺乳动物，更特别是人。

因此，本发明还提供了治疗微生物感染的方法，所述方法包括向需要的个体给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，所述个体是人或动物，特别是哺乳动物，更特别是人。

本发明的化合物可以表现出针对由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌引起的微生物感染的活性，并因此用于治疗由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌引起的微生物感染。本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可用于治疗由或至少部分由大肠杆菌属的种、肠球菌属的种、葡萄球菌属的种、克雷伯氏菌属的种、不动杆菌属的种、假单胞菌属的种、及肠杆菌属的种、分枝杆菌属的种、摩根菌属的种、普罗威登斯菌属的种、及其任意组合，的一个或多个成员，特别是由选自野生型大肠杆菌、大肠杆菌APH(3′)IIIa、大肠杆菌APH(3′)Ia、大肠杆菌AAC(6′)-APH(2″)、大肠杆菌AAC(6′)Ib、大肠杆菌AAC(3)III、大肠杆菌AAC(3)IV、大肠杆菌APH(3′)IIb、大肠杆菌APH(3′)VIa、大肠杆菌APH(3″)Ib、大肠杆菌APH(6)Ic、大肠杆菌APH(6)Id、大肠杆菌AAC(3)Ia、大肠杆菌AAC(3)Ic、大肠杆菌AAC(3)IId、大肠杆菌ANT(2″)Ia、大肠杆菌ANT(3″)Ia、大肠杆菌AAC(6′)Ie-APH(2″)、粪肠球菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登斯菌、表达本文其它地方公开的任意一种AME的任意一种细菌，及其任意组合，的一种或多种细菌，引起的细菌感染。例如，所述细菌感染可以由或至少部分由鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、摩根摩根菌和斯氏普罗威登斯菌中的一种或多种引起，其中所述细菌中的每一种表达独立选自AAC(3)Ia、ANT(3″)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)VI、APH(6)Id、ANT(2″)Ia、APH(3′)-VIa、APH(3′)-Ia、AAC(3)-IId、ANT(3″)、APH(3′)-IIa、APH(3′)-IIb、APH(6)-Ic、及AAC(3)-Ic中的一种或多种的AME。其实例包括表达选自AAC(3)Ia、ANT(3″)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)VI、及APH(6)Id的一种或多种AME的鲍曼不动杆菌(例如，表达AAC(3)Ia、ANT(3″)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)VI、及APH(6)Id的鲍曼不动杆菌；或表达ANT(2″)Ia、APH(3″)Ib、APH(3′)-VIa、及APH(6)-Id的鲍曼不动杆菌。其进一步的实例包括表达选自ANT(3″)-Ia、及APH(3′)-Ia的一种或多种AME的大肠杆菌(例如，表达APH(3′)-Ia的大肠杆菌；或表达ANT(3″)-Ia及APH(3′)-Ia的大肠杆菌)。其进一步的实例包括表达选自AAC(3)-IId、ANT(3″)、APH(3″)-Ib、APH(3′)-Ia、及APH(6)-Id的一种或多种AME的摩根摩根菌(例如，表达AAC(3)-IId、ANT(3″)、APH(3″)-Ib、APH(3′)-Ia、及APH(6)-Id的摩根摩根菌)。其更进一步的例子包括表达选自AAC(3)-ic、ANT(3″)Ia、ANT(3″)、APH(3′)-IIa、APH(3′)-IIb、APH(3′)-VI、及APH(6)-Ic的一种或多种AME的斯氏普罗威登斯菌(例如，表达AAC(3)-ic、ANT(3″)Ia、ANT(3″)、APH(3′)-IIa、APH(3′)-IIb、APH(3′)-VI、及APH(6)-ic的斯氏普罗威登斯菌)。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐针对至少部分由ESKAPE组的细菌引起的微生物感染及碳青霉烯耐受性肠杆菌科(CRE)感染表现出特别高的效力及交叉组活性。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗至少部分由来自ESKAPE组的细菌引起的微生物感染和/或碳青霉烯耐受性肠杆菌科感染。因此，本发明还涉及治疗患有至少部分由ESKAPE组的细菌引起的微生物感染和/或碳青霉烯耐受性肠杆菌科感染的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。特别地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗至少部分由阴沟肠杆菌引起的微生物感染。当用于治疗碳青霉烯耐药性肠杆菌科感染时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗至少部分由大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、及阴沟肠杆菌中的至少一种引起的碳青霉烯耐药性肠杆菌科感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐还表现出对ESKAPE组的所选多重耐药细菌的临床分离株的优异的交叉组活性和对粪肠球菌的增强的活性。本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、或其任意组合引起的微生物感染，包括至少部分由肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、或其任意组合引起的MDR微生物感染上。其实例包括至少部分由表达碳青霉烯酶如OXA型碳青霉烯酶(例如OXA-48等)、NDM型碳青霉烯酶、VIM型碳青霉烯酶、和/或肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)、和/或广谱β-内酰胺酶(ESBL)，的肺炎克雷伯氏菌菌株引起的感染。单个肺炎克雷伯氏菌菌株可以表达一种以上的引起耐药性的酶。其进一步的实例包括至少部分由表现出粘菌素耐药性的肺炎克雷伯氏菌菌株引起的感染。所述肺炎克雷伯氏菌菌株还可以对一种或多种特别是阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶及美罗培南具有耐药性。其进一步的实例包括至少部分由对碳青霉烯类有耐药性的鲍曼不动杆菌菌株(所谓的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌——CRAB)和MDR鲍曼不动杆菌菌株引起的感染。所述鲍曼不动杆菌菌株还可以对一种或多种特别是阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、头孢唑啶和美罗培南具有耐药性。其进一步的实例包括至少部分由表达碳青霉烯酶，如OXA型碳青霉烯酶(例如OXA-2)、VIM型碳青霉烯酶，的铜绿假单胞菌菌株、及MDR铜绿假单胞菌菌株，引起的感染。所述铜绿假单胞菌还可对一种或多种特别是阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶和美罗培南具有耐药性。其进一步的实例包括至少部分由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株引起的感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，大肠杆菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，粪肠球菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物特别有用于治疗至少部分由耐万古霉素屎肠球菌(VRE)引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物特别有用于治疗至少部分由摩根摩根菌菌株，特别是多重耐药的(特别是针对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素和/或托普霉素)、或泛耐药的)，引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物特别有用于治疗至少部分由斯氏普罗威登斯菌菌株、特别是多重耐药的(特别是针对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素和/或托普霉素)、或泛耐药的)，引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，肺炎克雷伯氏菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，鲍曼不动杆菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，阴沟肠杆菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，铜绿假单孢菌菌株引起的微生物感染。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐特别有用于治疗至少部分由多重耐药的、特别是对氨基糖苷(例如阿米卡星、庆大霉素、及/或妥布霉素)耐药的、或泛耐药的，金黄色葡萄球菌菌株引起的微生物感染。

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗医学病症，即用作药物或剂，特别是用于治疗微生物感染和/或感染性疾病。因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗微生物感染和/或至少部分由微生物感染引起的病症、痛苦或疾病。因此，本发明还提供了治疗患有微生物感染和/或至少部分由微生物感染引起的病症、痛苦或疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。因此，所治疗的受试者是人或动物，特别是哺乳动物，更特别是人。微生物感染可为并且优选为细菌感染。这种细菌感染可以至少部分地由一种或多种革兰氏阳性菌和/或一种或多种革兰氏阴性菌引起。这样的革兰氏阳性菌种可为选自金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、结核分枝杆菌，的一种或多种菌种。这种革兰氏阴性物种可为选自克雷伯氏菌属的种、大肠杆菌属的种、不动杆菌属的种菌种。摩根菌属的种、普罗威登斯菌属的种、肠杆菌属的种，的一种或多种菌种。因此，所述细菌感染可能至少部分由选自由大肠杆菌属的种、肠球菌属的种、葡萄球菌属的种、克雷伯氏菌属的种、不动杆菌属的种菌种、假单胞菌属的种、肠杆菌属的种、分枝杆菌属的种、摩根菌属的种、普罗威登斯菌属的种、或其组合，所组成的群组的菌种引起。在此语境中，大肠杆菌属的种可为大肠杆菌，优选选自野生型大肠杆菌和表达一种或多种氨基糖苷修饰酶的大肠杆菌菌株，所述氨基糖苷修饰酶选自由氨基糖苷磷酸转移酶，特别是APH(3′)IIIa和APH(3′)Ia，氨基糖苷乙酰转移酶，特别是AAC(3)III和AAC(3)IV，及双功能氨基糖苷修饰酶，特别是AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia，或其组合，所组成的群组。所述氨基糖苷修饰酶还可选自由APH(3′)IIIa、APH(3′)Ia、AAC(6′)-APH(2″)、AAC(6′)Ib、AAC(3)III、AAC(3)IV、APH(3′)IIa、APH(3′)IIb、APH(3′)VIa、APH(3″)Ib、APH(6)Ic、APH(6)Id、AAC(3)Ia、AAC(3)Ic、AAC(3)IId、ANT(2″)Ia、ANT(3″)、ANT(3″)Ia、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia，及其任意组合，所组成的群组。在此语境中，所述肠球菌属的种可为屎肠球菌或粪肠球菌，优选粪肠球菌，所述葡萄球菌属的种可为金黄色葡萄球菌，所述的克雷伯氏菌属的种可为肺炎克雷伯氏菌，所述不动杆菌属的种可为鲍曼不动杆菌，所述假单胞菌属的种可为铜绿假单胞菌，所述摩根菌属的种可为摩根摩根菌，所述普罗威登斯菌属的种可为斯氏普罗威登斯菌，而所述肠杆菌属的种可为阴沟肠杆菌。这些细菌中的任何一种可为非耐药性菌株或表达一种或多种上述AME的菌株。在此语境中，所述细菌感染可至少部分由对现有监管部门批准的抗生素家族的至少一个成员表现出耐药性的细菌物种，特别是对选自由青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、单环内酰胺类抗生素、多粘菌素类抗生素、利福霉素类抗生素、闰年霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、脂肽类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、糖肽类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、及闰年霉素，所组成的群组的抗生素家族的至少一个成员表现出耐药性的细菌物种，所引起。在此语境中，所述细菌感染可为一种或多种感染和感染性疾病，选自由呼吸道感染、并发皮肤和软组织感染、并发腹腔感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、***、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症、骨髓炎、脓毒性关节炎、败血症、炭疽、骨髓炎、结核病、麻风病、坏死性筋膜炎、猩红热、风湿热、产后热、及链球菌中毒性休克综合征，所组成的列表，以及另外的医院内感染，例如由使用血管内导管引起的感染。

与已知的氨基糖苷类抗菌剂如庆大霉素有关的共同缺点是，它们在体内给药时的分布体积小。这种低水平的组织分布限制了常规氨基糖苷抗菌剂如庆大霉素在治疗需要高度组织渗透的微生物感染(例如肺炎、囊性纤维化、皮肤感染和软组织感染)中的适用性。因此，氨基糖苷通常不被用作治疗这种感染的首选抗微生物剂。因此，本发明的另一目的是提供相对于常规氨基糖苷抗微生物剂，如庆大霉素，具有改善组织分布(通过例如药物动力学参数分布体积(V_d)测量)的氨基糖苷抗微生物剂。在这方面，本发明的化合物表现出比常规氨基糖苷抗微生物剂，如庆大霉素，显著增加的分布体积，所述增加通常在2至5倍的范围内。因此，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或本文所述的包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的任何组合物可用于治疗细菌感染和/或至少部分由细菌感染引起的病症、痛苦或疾病，其中所述治疗需要高度的组织穿透，特别是在肺炎、囊性纤维化、皮肤感染或软组织感染的治疗中，特别是在肺炎的治疗中。

本发明的另一目的是提供一种氨基糖苷类抗菌剂，与其它已知的氨基糖苷类抗菌剂，例如，阿米卡星、庆大霉素或本文所述的任何其它氨基糖苷类抗菌剂相比，至少一种细菌家族或菌株表现出降低的产生耐药性的倾向。相对于已知的氨基糖苷，例如，阿米卡星或庆大霉素，多种细菌菌株表现出对本发明化合物产生耐药性的能力降低。在一些体外连续传代30天的耐药性研究中，特别是在鲍曼不动杆菌菌株、肺炎克雷伯氏菌菌株(包括耐庆大霉素的临床分离株)和大肠杆菌菌株中，已经观察到了这种效应。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗细菌感染和/或至少部分由细菌感染引起的病症、痛苦或疾病，特别是其中所述细菌感染由本文公开的细菌菌株中的任一种(或任一种的任意组合)引起、或由本文实验部分提供了针对其的数据的所引起。

本发明的另一方面涉及预防、抑制或停止表面上细菌生长的方法，包括将至少一种本发明的化合物施用于所述表面的步骤。本发明的化合物可以直接或以其它形式，如溶液形式，施用于所述表面。因此，本发明的化合物可以配制成杀菌剂、消毒剂或抗微生物剂，并用于，例如，防止、抑制、或停止表面上细菌的生长。

这些表面可以构成硬表面，例如，地板、工作台面、浴室表面、厨房表面、石材表面、木材表面、混凝土表面、陶瓷表面、塑料表面、玻璃表面、陶器、餐具、罐、盘、诸如家用设备或包括隐形眼镜的医疗设备的设备，或者软表面，例如，皮肤、头发、衣服、隐形眼镜等。因此，本发明的化合物可以配制和用作杀菌剂、消毒剂等，和/或用作医疗/外科装置、消毒剂、肥皂、洗发液、洗手液、脱硝剂、家用清洁制剂的组分、添加剂或防腐剂，洗衣和餐具的洗涤剂，在局部使用、包括隐形眼镜的器械和装置的洗涤和处理溶液中，以及其它消毒和抗菌应用中。

因此，本发明还涉及本发明的化合物在防止、抑制或停止表面上细菌生长中的用途，所述表面包括硬表面或者软表面二者，硬表面例如地板、工作台面、浴室表面、厨房表面、石材表面、木材表面、混凝土表面、陶瓷表面、塑料表面、玻璃表面、陶器、餐具、罐、盘、诸如家用设备或包括隐形眼镜的医疗设备的设备，软表面例如皮肤、头发、衣服、隐形眼镜等。

如本文所用，术语“包括”应理解为还涵盖其中关于使用术语“包括”的产品/方法/用途也可“排他地由随后描述的要素组成”的替代方案。

如本文所用，术语“包括”应理解为还涵盖其中关于使用术语“包括”的产品/方法/用途也可“基本上由”随后描述的要素“组成”的替代方案。

除非另有说明，本文中提到的每种化学品或组合物应被解释为商品级材料，其可包括异构体、副产物、衍生物、及通常被理解为存在于商品级中的其它这类材料。然而，除非另有说明，每种化学组分的量不包括任何溶剂或稀释油，其通常可以存在于商业材料中。

除非另有说明，所有合成方法和参数测量都应理解为在室温/环境温度下，即在21±1℃下进行。

除非另有说明，否则所用术语“百分比”或“％”相对于材料的量是指重量百分比(即％(w/w))。

在本申请中使用的词语“或其任意组合”应理解为意指在所述词语之前的列表成员的所有可能组合直接且明确地公开于所述列表中。此表述表示了一种简单的手段，其以专利法所要求的尽可能简明的方式来表达相应的文本(说明书或权利要求)，同时清楚地阐明了所述措辞应被理解和明白地直接且明确地公开了由此产生的每一种可能的组合。例如，列表“选自A、B、C及其任意组合”应理解为直接且明确地公开以下备选方案的单一列表：A、B、C、A+B、A+C、B+C、A+B+C。

由于本文和所附权利要求中使用的所有指定材料、成分、反应条件、分子量、碳原子数等的数量、值和/或表达都受到获得这些值时遇到的各种测量不确定性的影响，除非另有说明，所有这些都应理解为在所有情况下都被本文所用的术语“约”修饰。如本文所用，与数值结合使用的术语“约”应理解为在本领域普通技术人员通常用于测量本公开内容语境中的值的仪器的误差程度内，更特别地，在所述值的范围内，没有可辨别的功能或性质受到影响以至于在所述值下精确显示的相同功能或性质有所不同。术语“约”与数值结合使用可以表示该值±20％。术语“约”与数值结合使用可以表示该值±10％。术语“约”与数值结合使用可以表示该值±5％。术语“约”与数值结合使用可以表示该值±1％。术语“约”与数值结合使用可以表示该值±0.5％。

在本发明中，某些R基团可为取代或未取代的苯基或5或6元杂芳基(如权利要求书和/或说明书中所定义)。因此，这些基团是芳族的。在本发明的语境中，“芳族”是指在环境(室温)(21±1℃)和大气压力(101.325kPa)下，相应的环以芳族形式(在互变异构体的情况下，以芳族互变异构形式)存在，优选至少10、20、30、40、50、60、70、80、或90％的程度存在。优选地，“芳族”是指相应的环在室温和大气压下至少95％，更优选至少99％，还更优选至少99.5％或至少99.9％的程度以芳族形式存在。

在式(I)化合物的合成过程中，中间体化合物中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基可以被保护。保护基可以在式(I)化合物合成的任何阶段除去，或者可以存在于最终的式(I)化合物上。各种不稳定官能团可以被保护的方式和裂解所得衍生物的方法的综合讨论参见，例如，Protective groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.MWuts,(2006)John Wiley&Sons,Inc.,New York,4^th edition。

本文中关于式(I)化合物所述的优选的基团也适用于变体化合物。

虽然以上对于每个变体分别列出了每个变体的优选基团，但本发明的优选化合物包括其中式(I)中的几个或每个变体选自每个变体的优选基团的那些化合物。因此，本发明旨在包括作为优选列出的基团的所有组合。

所有出版物，包括但不限于本说明书中引用的专利和专利申请，均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物在本文中具体和单独地充分引用。现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例是为了说明的目的，而不应被解释为对本发明范围的限制。

本发明的化合物可以使用本文概述的合成程序和方法合成。例如，本申请实施例部分中概述的合成程序和方法举例说明了本发明示例性化合物的合成，这些方法和方案可以用于获得本发明的其它化合物。合成路线可能必须改变，或者合成步骤的顺序必须改变，以便最容易地引入必要的官能团，从而提供本发明的特定分子，这对于有机化学领域的技术人员是清楚的。对本文明确提出的合成路线进行必要的修正，例如，提供特定基团从而提供本发明化合物所需的试剂等，属于本领域技术人员的公知常识。

例如，本发明的化合物可以从以下起始式的化合物获得：

从上式化合物(例如妥布霉素、卡那霉素A或卡那霉素B)开始，获得本发明化合物的一种方法可包括以下步骤：

1)使用基于已知化学的保护基策略(例如，在Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M Wuts,(2006)John Wiley&Sons,Inc.,New York,4^thedition中所教导的)，并利用上述化合物中各种杂原子的已知反应性，得到其中仅有的未保护NH₂基团在1位上的化合物。这种保护基策略的实例可为，当存在时，用叔丁氧羰基(Boc)保护基保护3-、2′-和6′-NH₂基团，并用正交保护基如三氟甲基乙酸基保护3″-NH₂基团；

2)使用已知的化学方法，将R⁴基团以其为式(I)化合物所定义的最终形式或以本领域技术人员已知的适当保护形式引入到未保护的NH₂基团的1位上，使得能够进行提供本发明化合物所需的合成方法的剩余部分；

3)使用已知的保护基化学方法制备其中仅有的未保护的OH基团是在5位上的OH基团的化合物。例如，这可包括保护分子中的所有其它羟基为其各自的乙酸酯(使用例如乙酸酐和合适的碱)；

4)使用用于这类氟化反应的已知化学，特别是使用氟化剂如X-TalFluor-E(也称为四氟硼酸(二乙基氨基)二氟锍)，用F原子取代5位的OH；

5)选择性地除去3″位的NH₂基团的N-保护基团，以便唯一的游离NH₂基团是在所述位置的基团，OH保护基团任选在相同的反应条件下同时除去。当3″位的NH₂基团用三氟甲基乙酸酯保护而OH基团作为酯如其各自的乙酸酯保护时，这可以使用，例如，亲核碱性条件如在合适的溶剂(如甲醇)中的甲醇盐(例如甲醇钠)来实现；

6)使用已知的化学方法，使3″位的游离NH₂基团反应，以在所述3″位引入所需的游离(R⁵＝H)或取代/衍生(R⁵≠H；包括带有受保护的氨基和/或羟基官能团的R⁵残基)的胍基，将NH₂基团转化成相应的游离或取代/衍生的胍。用于建立所需胍基的合适化学，可包括所述游离3″-NH₂基团与合适的N,N′-(双-保护)-1-胍基吡唑，例如N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑，的反应；

7)使用已知的化学方法(例如，在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M Wuts,(2006)John Wiley&Sons,Inc.,New York,4^th edition中所教导的)除去剩余的保护基团，以提供本发明的化合物或其盐。

当要将其它官能团或结构部分引入本发明化合物时(例如，当R¹不为H，当R³为OH或醚部分等时)，引入这些结构部分并最终实现本发明最终化合物所需的其它合成步骤可再次基于技术人员公知的化学。这种化学的例子在本文的合成部分中给出。这些额外步骤可例如并入上文概述的基本方法(步骤1)到7))中，所得方法中的步骤的次序是根据即将进行的确切化学来选择且属于技术人员所熟知的合成路线规划例行程序。例如，引入OH基团或醚作为R³，可通过首先将3′-OH基团氧化成相应的羰基，随后使所述羰基与合适的亲核试剂(例如，当R²＝H时为氢化物；当R²＝烷基时为合适的有机金属化合物如格氏试剂等)反应，来达成。然后，所得R³ OH基团可使用已知化学方法进一步进行，以产生特别是3′-醚化合物。上述3′-OH基到相应羰基的氧化，通常可以直接在上述步骤2)之后实现，因为所述OH基通常可以选择性氧化而无需保护分子中剩余的OH基(用于该转化的合适氧化条件可以在例如WO2013/195149 A1中找到)。进行该羰基的后续反应优选是在步骤3之后和在所得的被保护的OH基团脱保护之前与例如氢化物(羰基还原)、或者是在步骤3)之前与例如亲核有机金属试剂，因为游离OH基团在一些情况下(例如取决于所用的具体试剂和它们的相关反应性)可能干扰所需的羰基还原/有机金属加成(这种合成计划属于有机化学技术人员的日常常规)。然而，一般而言，用硼氢化钠还原所述羰基或添加格氏试剂到所述羰基都可以成功地进行，而不需要保护存在的羟基。

类似地，常规合成计划可用于将R¹基团(其中R¹不为H)引入本发明化合物。这可能需要例如使用正交N-保护基团，使得例如在上述步骤1)之后，6′-NH₂基团用与NH₂基团不同的(和正交的)保护基团在2′位、3位和3″位保护(例如使用羧苄基(Cbz)基团保护6′-NH₂基团，使用Boc基团保护2′-NH₂和3-NH₂基团，并使用三氟乙酸基团保护3″-NH₂基团)。这种保护基团的正交性使得能够灵活地脱保护并进一步在合成路线的不同阶段开发这些中心处的结构。在6′-NH₂基团上引入各种R¹基团可使用本领域公知的化学方法实现。

如上所述，上述步骤1)—7)中所述的一般合成方法仅代表制备本发明化合物的一种可能途径。因此，包括其中在一个或多个步骤中改进了上述方法的那些的备选合成路线也可提供本发明的化合物。例如，当在1位的NH₂基团上引入R⁴基团包括酰胺形成反应(NH₂基团在1位的酰化)时，本领域已知的方法应该潜在地使得该步骤能够在3″-C位置的NH₂基团不需要保护的情况下实现(即它可以在其它亲核氨基的存在下实现)。例如，使用1)PyBOP(六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基

)，或2)HOMB(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)和EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的组合，作为酰胺偶联剂，与合适的酸偶联配偶体一起，可以允许在3″-C位置之上的1-C位置处选择性形成酰胺(这样的化学和合适的反应条件可以在例如US 2013/0217642 A1中找到)。这可以具有减少合成中所需的步骤的总数的优点。其它替代方案包括在整个合成的较早阶段，例如在5-C位引入氟取代基之前，引入胍官能团。这是耐受性良好的，并且可以贯穿合成的剩余部分进行。

本发明化合物的合成方法的实例包括以下反应方案中所示的这两种修饰中的每一种。

实施例

除非另有说明，本文中提到的每种化学品或组合物应被解释为商品级材料，其可包括异构体、副产物、衍生物、及通常被理解为存在于商品级中的其它这类材料。

除非另有说明，使用本文列出或提及的仪器进行的所有测量应理解为已经按照用于进行这类方法的标准程序进行，诸如本领域熟知的那些或如所述仪器的制造商所阐述的那些。

当使用商品名称或商标来描述本文提及的产品时，所述产品的组成、性质、构型等应理解为在本申请的申请日(若适用，优先权日)以所述名称或商标可获得的相应产品的那些。

除非另有说明，本文报道的所有光密度值都是使用紫外光/可见光光谱法在600nm处测量的。

缩写：

CLSI 临床和实验室标准协会(Clinical Laboratory Standards Institute)

MIC 最小抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration)

MH 穆勒—辛顿(Mueller–Hinton)

MH2 穆勒—辛顿2(Mueller–Hinton 2)

LB Broth 卢里亚—贝尔塔尼肉汤(Luria Bertani Broth)

CFU 菌落形成单位(Colony Forming Units)

LOD 检测限(Limit of detection)

OD 光密度(Optical density)

rH 相对湿度(Relative humidity)

ATCC 美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)

PBS 磷酸盐缓冲液(Phosphate-buffered saline)

DMSO 二甲亚砜(Dimethyl Sulfoxide)

DMF 二甲基甲酰胺(Dimethylformamide)

MeOH 甲醇(Methanol)

EtOH 乙醇(Ethanol)

EtOAc 乙酸乙酯(Ethyl acetate)

DCM 二氯甲烷(Dichloromethane)

THF 四氢呋喃(Tetrahydrofuran)

LC/MS 液相层析—质谱(Liquid chromatography–mass spectrometry)

NMR 核磁共振(Nuclear magnetic resonance)

ATP 连接质子测试(Attached proton test)

HSQC 异核单量子相干(Heteronuclear single quantum coherence)

COSY 相关光谱(Correlation spectroscopy)

MS 分子筛(Molecular sieve)

KanaA 卡那霉素A(Kanamycin A)

KanaB 卡那霉素B(Kanamycin B)

AmikaB 阿米卡星B(Amikacin B)

AmikaA 阿米卡星A(Amikacin A)

Tobra 妥布霉素(Tobramycin)

AHB (2S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸((2S)-(-)-4-Amino-2-hydroxybutyricacid)

AFB (2S)-(-)-4-氨基-2-氟丁酸((2S)-(-)-4-Amino-2-fluorobutyric acid)

AHCA (2-氨基乙基)(羟基)氨基甲酸((2-aminoethyl)(hydroxy)carbamicacid)

BND N-苄氧羰氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(N-Benzyloxycarbonyloxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide)

TFA 三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)

Et₃N 三乙基胺(Triethylamine)

NaOMe 甲醇钠(Sodium methoxide)

DIPEA N,N-二异丙基乙基胺(N,N-Diisopropylethylamine)

LDA 二异丙基胺锂(Lithium diisopropylamide)

Me 甲基(Methyl)

Et 乙基(Ethyl)

BQ 1,4-苯醌(1,4-Benzoquinone)

NaBH₄ 硼氢化钠(Sodium borohydride)

HATU 3-氧化六氟磷酸-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)

XtalFluor-E 四氟硼酸(二乙氨基)二氟锍((Diethylamino)difluorosulfoniumtetrafluoroborate)

HCl 盐酸(Hydrochloric acid)

Gua 胍(Guanidine)

Su 琥珀酰亚胺(Succinimide)

Boc 叔丁氧羰基(tert-Butyloxycarbonyl)

Cbz 羧苄基(Carboxybenzyl)

TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基(tert-Butyldimethylsilyl)

Ac 乙酸酯/盐(Acetate)

Tf 三氟甲磺酸酯/盐(Triflate)

tert 叔(Tertiary)

sec 仲(Secondary)

t_R 保留时间(Retention time)

R_f 保留因子(Retention factor)

ACN 乙腈(Acetonitrile)

TSB 胰蛋白酶大豆汤(Tryptic soy broth)

A.材料和方法

1.有机合成

方法。使用CDCl₃、DMSO-d₆、MeOD-d₄或D₂O作为溶剂，在Varian Unity Inova分光计(分别为500MHz和125.7MHz)和Varian AMX400分光计(分别为400,100.59MHz)上记录¹H、¹³C、COSY、HSQC光谱。¹H和¹⁹F光谱记录在有来自Oxford Instruments的装备有间接检测探针的7.05特斯拉磁体的Varian VNMRS NMR 300MHz光谱仪上，或记录在有来自OxfordInstruments的装备有和4个核自动转换探针(分别为300MHz和282MHz)的7.05特斯拉磁体的Mercury 300光谱仪上，使用CDCl₃、DMSO-d₆、MeOD-d₄或D₂O作为溶剂。以溶剂共振作为内标，以ppm报告化学位移值(CDCl₃：¹H为δ7.26，¹³C为δ77.2；DMSO-d₆：¹H为δ2.50，¹³C为δ39.5；MeOD-d₄：1H为δ3.31，¹³C为δ49.2；D₂O：¹H为δ4.80)。数据报告如下：化学位移(δ)、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽、m＝多重峰)、偶联常数J(Hz)、及积分。液相色谱—质谱(LCMS)：***1：高效液相色谱—质谱(HPLC-MS)谱记录在装备有脱气器(G1379B)、二元泵(G1312B)、多柱恒温器(G7116A)、自动取样器(G1329B)、自动取样器恒温器(G1330B)、UV检测器(G1315C)、ELSD检测器(G7102A)和Agilent 6130质量检测器(G6130B)的Agilent 1200系列HPLC***上。***2：高效液相色谱—质谱(HPLC-MS)谱记录在装备有脱气器(G4225A)、二元泵(G1312B)、多柱恒温器(G7116A)、自动取样器(G1329B)、自动取样器恒温器(G1330B)、UV检测器(G4212B)、ELSD检测器(G4260B)和Agilent 6120质量检测器(G6120B)的Agilent 1260Infinity系列HPLC***上。LCMS方法A：具有Krudcatcher的Waters Atlantis T3柱(C18反相硅胶；4.6×100mm，3μm)；0.05％TFA(aq)/ACN：80/20(2.0分钟)→(8.0分钟)→10/90(2.0分钟)(LCMS方法的这种描述应当理解为是指，在第一个2分钟内溶剂比稳定在80/20的0.05％TFA(aq)/ACN，接着是8分钟的期间，在此期间溶剂比缓慢变化直到达到10/90的0.05％TFA(aq)/ACN的最终比，接着是最后的2分钟的期间，在此期间溶剂比稳定在10/90的0.05％TFA(aq)/ACN；流速：1.0ml/min；ELSD蒸发器温度：80℃；ELSD喷雾器温度：80℃；柱温22℃。LCMS方法B：具有Krudcator的WatersAtlantis T3柱(C18反相硅胶；4.6×100mm，3μm)；0.05％TFA(aq)/ACN：100/20(2.0分钟)→(3分钟)→10/90(4.0分钟)；流速：1.0ml/min；ELSD蒸发器温度：80℃；ELSD喷雾器温度：80℃；柱温22℃。LCMS方法C：Waters Symmetry C18(C18反相硅胶；4.6×250mm，5μm)；0.05％TFA(aq)/ACN：100/0(5.0分钟)→(1.0分钟)→10/90(2.0分钟)；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；ELSD：80℃，增益：4.LCMS方法D：Waters Xbridge BEH C18 XP柱(C18反相柱用桥连乙烯杂化物(BEH)技术；2.1×50mm，2.5μm)；流动相A：乙酸铵(10mM)，水/甲醇/乙腈(900:60:40)；流动相B：乙酸铵(10mM)；水/甲醇/乙腈(100:540:360)；流动相A/流动相B：80/20(0.0分钟)→(1.5分钟)→0/100(2.5分钟)；流速：0.6ml/min；ELSD蒸发器温度：40℃；ELSD喷雾器温度：40℃；柱温35℃。

材料所有化学品和试剂均购自商业供应商(ACROS、Sigma Aldrich、CombiBlocks、Chem Impex、LeapChem公司、杭州大阳化工有限公司)，并且不经进一步纯化而使用。钯催化剂[(新亚铜试剂)PdOAc]₂OTf₂根据文献程序(N.R.Conley et.al.,Organometallics 26(23),5447(2007)与G.-J.ten Brink,Adv.Synth.Catal.345,1341(2003))制备。薄层色谱(TLC)用Merck硅胶60、0.25mm板进行，并通过UV、茚三酮喷雾(乙醇中0.2％茚三酮)、磷钼酸(PMA)浸液(23.4g磷钼酸在300mL乙醇中)和/或高锰酸钾染色(KMnO₄(3g)、K₂CO₃(10g)和水(300mL)的混合物)进行观察。柱色谱使用硅胶(60-120目)进行。氩气、氮气和氢气购自Air Products，并如下所述使用。

2.克隆实验

微生物菌种：大肠杆菌ATCC 25922。

培养基和设备。LB肉汤(Lennox，货号L3022，Sigma)；含琼脂的LB肉汤(Lennox，货号L2897，Sigma)；卡那霉素A(货号A1493，AppliChem)；CloneJET PCR克隆试剂盒(货号K1231，Thermo Scientific)；pBluescript II KS(+)(货号212207，Agilent)；pET-9b(+)(货号69432-3，Merck)；pSET152(货号PVT3395，Life Science Market)；FastDigest SacI(货号FD1133，Thermo Scientific)；FastDigest SalI(货号FD0644，Thermo Scientific)；T4 DNA连接酶(货号EL0014，Thermo Scientific)；琼脂糖MP(货号11388991001，Roche)；Tris-硼酸盐-EDTA缓冲液(货号106177，Merck)；Illustra GFX PCR DNA和凝胶条带纯化试剂盒(货号28903471，GE Healthcare)；GenElute^TM HP质粒小量制备试剂盒(货号NA0160，Sigma)；加热块(Eppendorf Thermomixer C)；培养箱(Sartorius Certomat BS-1)；紫外光/可见光测量仪(Eppendorf BioPhotometer Plus)；离心机(Beckman Coulter AvantiJ-E)。

克隆耐药性酶。大肠杆菌密码子优化的编码AAC(3)-III基因(GenBank登录号X55652.1；SEQ ID NO:1)，包括启动子和终止子序列，由比利时Integrated DNATechnologies合成。使用限制酶SacI和SalI消化合成的基因和pBluescript II KS(+)质粒，并使用Illustra凝胶条带纯化试剂盒从1％TBE-琼脂糖凝胶中纯化。纯化的线性质粒和T4 DNA连接酶用于在组成型脂蛋白lpp启动子和核糖体RNA rrnC终止子的控制下连接aac(3)-III，产生pBlue_lpp_aac_3_rrnC。

感受态细胞。通过培养来自-80℃的20％甘油(40％v/v甘油的水溶液用MH2稀释)储存中的大肠杆菌ATCC 25922直至在37℃和200rpm下LB肉汤中600nm处的光密度(通过紫外光/可见光光谱测量)达到0.6，制备了热激感受态大肠杆菌细胞。细菌细胞以5000g离心5分钟，重悬于1/10原始体积的冰冷TSS(10％PEG 8,000，5％DMSO，50mM MgCl₂，LB中)。将100μL的等分试样在液氮中速冻并储存在-80℃。

质粒转化。大约500ng pET-9b(+)(货号69432-3，Merck)、pAT21-1(由法国巴斯德巴斯学院教授医学博士Patrice Courvalin博士提供；根据Trieu-Cuot et.al,Mol.Gen.Genet.198(2),348(1985)制备)、pBluescript::AAC(6′)-Ie/APH(2″)-Ia(由美国印第安纳州圣母大学教授医学博士Sergei Vakulenko博士提供；根据S.B.Vakulenkoet.al.,J.Biol.Chem.287(52),43262(2012)制备)，pBlue_lpp_aacC3_rrnC和pSET152(货号PVT3395，Life Science Market；根据Bierman et al.,Gene 116(1),43(1992)制备)质粒，分别编码APH(3′)-Ia(SEQ ID NO:2)、APH(3′)-IIIa(SEQ ID NO:3)、AAC(6′)Ie-APH(2″)-Ia(SEQ ID NO:4)、AAC(3)-III(SEQ ID NO:1)、和AAC(3)-IV(SEQ ID NO:5)的质粒各自孵育在一瓶感受态细胞中在冰上15分钟。随后将细胞加热至42℃保持90秒，并在冰上冷却1分钟。加入900μL LB后，细胞在37℃、200rpm下孵育1小时。将细胞铺板于补充有50μg/mLKanaA的LB琼脂上，并在37℃下孵育18小时。翌日，将单菌落接种于补充有50μg/mL的5mL LB中，并在37℃、200rpm下生长18小时。将每种培养物的样品200μL用40％v/v甘油的水溶液200μL稀释，并储存在-80℃。使用质粒小量制备试剂盒从剩余的培养物中纯化质粒。质粒DNA由德国Eurofins Genomics研究以证实氨基糖苷耐药性基因的身份。

3.最低抑制浓度测试。

3.1抗大肠杆菌菌株

测试的参比化合物。硫酸阿米卡星(货号01693，Chem-Impex)、硫酸庆大霉素(货号G4918，Sigma Aldrich)。

微生物菌株。大肠杆菌ATCC 25922，大肠杆菌ATCC 25922/pET-9b(+)，大肠杆菌ATCC 25922/pAT21-1，大肠杆菌ATCC 25922/pBluescript::AAC(6′)-Ie/APH(2″)-Ia，大肠杆菌ATCC 25922/pBlue_lpp_aacC3_rrnC，大肠杆菌ATCC 25922/pSET152。

培养基和设备。BBLTM Mueller Hinton肉汤2(批号BCBW1143，货号70192，Sigma)；卡那霉素A(货号A1493，AppliChem)；96孔深孔板，1mL(货号0030506.200，Eppendorf)；板盖(货号0030131.525，Eppendorf)；96孔F底板(货号781602，Brand)；培养箱(InforsMultitron Pro)；操作台(Heraeus KS12)；紫外光/可见光测量仪(EppendorfBioPhotometer Plus)；读盘仪(Tecan Sunrise)。

化合物制剂。在MH2培养基中制备浓度为5mM的化合物，并在4℃储存。为了测试，制备128μM的MH2溶液。将这些工作溶液中的400μL转移至96孔深孔板的第一列的孔中。每种化合物被一式三份转移。在除了板的第一列的孔之外的所有孔中，预先填充200μL的MH2培养基。在加入化合物和抗生素后，通过将从第一列转移200μL至第二列、然后从第二列转移至第三列等，将化合物连续两倍稀释。最后，从最后一列中移除200μL。

接种物制剂。所用微生物都是从-80℃的20％甘油(40％v/v甘油的水溶液用MH2稀释)储存中通过将它们接种在5mL MH2中复苏的。通过加入50μg/mL的KanaA来选择含有质粒的大肠杆菌接种物。接种物生长至600nm处的光密度(通过紫外光/可见光光谱测量)为0.6–0.8。从这些悬浮液中，通过在MH2培养基中将它们稀释至光密度为0.1来制备实际接种物。从这些接种物中，转移200μL至每个孔中，得到64μM–31.3nM的最终化合物浓度范围。所有板在37℃下以900rpm、70％rH孵育18小时。

MIC测定。生长18小时后，将200μL转移至96孔F底板。通过读板仪在600nm下测定光密度，在读取前摇动10s。将三次测量平均，并在Microsoft Excel中绘制生长曲线。生长达到最大生长值一半的第一列被确定为该具体化合物的MIC50值。

3.2抗ESKAPE组和粪肠球菌(DSM菌株)的选定细菌

微生物菌株。粪肠球菌DSM 2570、肺炎克雷伯氏菌DSM 26371、鲍曼不动杆菌DSM105126、阴沟肠杆菌3MRGN(临床支气管抽吸物分离物)。

培养基和设备。BBL^TM Mueller Hinton肉汤2(批号BCBW1143，货号70192，Sigma)；Traypcase Soy Blood琼脂板(货号43001，Biomérieux)；冷冻剂(含15％甘油；货号822070ZA，VWR International)；GasPak^TM EZ标准培养容器(货号260671，BectonDickinson)；GasPak^TM EZ Campy容器***小袋(货号260680，Becton Dickinson)；96孔深孔板，1mL(货号0030506.200，Eppendorf)；板盖(货号0030131.525，Eppendorf)；96孔F底板(货号260860，Nunc)；培养箱(Sartorius Certomat BS-1)；操作台(Heraeus HS12)；紫外光/可见光测量仪(Perkin Elmer Lambda Bio+)；读盘仪(Tecan Infinite M200 Pro)。

化合物制剂。在MH2培养基中制备浓度为5mM的化合物，并在4℃储存。为了测试，在MH2中制备128μM的溶液，制备512μM的溶液用于抗粪肠球菌测试。将这些工作溶液中的400μL转移至96孔深孔板的第一列的孔中。每种化合物被一式三份转移。在除了板的第一列的孔之外的所有孔中，预先填充200μL的MH2培养基。在加入化合物和抗生素后，通过将从第一列转移200μL至第二列、然后从第二列转移至第三列等，将化合物连续两倍稀释。最后，从最后一列中移除200μL。

接种物制剂。所用微生物均从-28℃的Croinstant试管中的15％甘油储存物通过将其铺于血琼脂板上复苏的。鲍曼不动杆菌及阴沟肠杆菌在37℃需氧生长，粪肠球菌在37℃微需氧生长，而肺炎克雷伯氏菌在37℃需氧生长。板在4℃储存长达两周，之后从-28℃制备新板。将单菌落接种于MH2培养基中，并在37℃、200rpm生长，至600nm下的光密度(通过紫外光/可见光光谱测量)为0.6–0.8。在这些悬浮液中，通过在MH2培养基中将它们稀释至光密度为0.1来制备实际的接种物。从这些接种物中，转移200μL到每个孔中，导致化合物的终浓度范围对于肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌为64μM–31.3nM，并对于粪肠球菌为256μM–125nM。将接种有粪肠球菌的板置于具有GasPak^TM Campy容器***小袋的GasPak^TM容器***内。所有板在上述微生物培养条件下以200rpm孵育18小时。

MIC测定。生长18小时后，转移200μL至96孔F底板。通过读板仪在600nm下测定光密度，在读取前摇动10s。将一式三份测量结果平均，并在Excel中绘制生长曲线。生长达到最大生长值一半的第一列被确定为该具体化合物的MIC50值。

3.3 MIC测定方案(ATCC菌株)

测试的参比化合物。硫酸阿米卡星(货号01693，Chem-Impex)、硫酸庆大霉素(货号G4918，Sigma Aldrich)、阿奇霉素(货号1046056，USP)、头孢他啶五水合物(货号1098130，USP)、环丙沙星(货号1134313，USP)、美罗培南(货号1392454，USP)、利福平(货号R0079，TCI)、妥布霉素(货号1667508，USP)、万古霉素(货号1709007，USP)。

微生物菌株。金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1717、大肠杆菌ATCC BAA-1025、肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705、肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-2524，铜绿假单胞菌ATCC 27853，铜绿假单胞菌ATCC BAA-2108，鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1800。

培养基和设备。BBL^TM Mueller Hinton肉汤(产品号275730，批号7009699，BectonDickinson)、Mueller Hinton琼脂2(产品号97580-500G-F，批号BCBV4646，Sigma)、Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(货号41966-029，Gibco)、最低必需培养基(MEM)(货号42360-024，Gibco)、胎牛血清(FBS)(货号F7524，Sigma)、非必需氨基酸(NEAA)(100×，货号11140-035，Gibco)、丙酮酸钠(100mM，100×，货号11360-039，Gibco)、星孢菌素(货号BS0188，Biotrend)、Cellstar 96孔U底板(货号650180，批号E14123EB，Greiner Bio-one)、CellTiter-Glo(货号G7573，Promega)、96孔V底板(货号651201，Greiner)、96孔透明U底板(货号650180，Greiner)、96孔白底透明板(Cat.No.655098，Greiner)、96孔深孔板1mL(货号278606，Nunc)、丙酮酸钠(100mM，100x，Gibco，货号11360-039)、培养箱(Binder)、操作台(Thermo Scientific)、生物光度计(Eppendorf)；DEN-1B(McFarland密度计，Biosan)；McFarland标准品(聚合物微粒悬浮液，Biosan)。

化合物制备。根据CLSI指南(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)；Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grow aerobically；approved standard–ninth edition,M07-A9,Vol.32,No.2,2012)制备测试化合物和参比抗生素，为在DMSO中的5mg/mL储备溶液。在这些DMSO溶液中，转移43.5μL至深孔板中的1656.5μL的MH培养基。将这些工作溶液转移100μL至96孔板第三列的孔中。在除了板的第三列的孔之外的所有孔中，预先填充50μL MH培养基。在加入化合物和抗生素后，从第三列转移50μL至第四列、然后从第四列转移至第五列，依此类推。以这种方式，将化合物和抗生素以连续两倍稀释的形式铺板于96孔板中，得到64–0.125μg/mL的终浓度范围。

微生物的制备。用于临床分离株的名称来自Fidelta菌株收集库。所用微生物都是从-70℃脱脂乳贮存中通过将其铺板在MH琼脂板上复苏的。翌日，将每种微生物的单菌落再次在新鲜琼脂板上划线。翌日，使用直接菌落悬浮法，制备对于每种微生物达到等于0.5McFarland标准的浊度的肉汤溶液。这导致悬浮液含有1–2×10⁸CFU/mL。在这些悬浮液中，通过用MH培养基将它们稀释100倍制备实际接种物，得到2–8×10⁵CFU/mL的最终微生物数量。对于每种微生物菌株，制备20mL的这些接种物溶液。从96孔板的第二列至第十二列，每孔转移50μL这些溶液。向第一列中加入每孔50μL的纯生长培养基。以这种方式，第一列用作培养基的无菌对照，第二列用作微生物生长的对照，板的其余部分用于MIC测定。所有板在37℃孵育16–24小时。

MIC测定。MIC值通过目测96孔板内的细菌生长来测定。第一列中没有可见的细菌生长，确定为该特定行中测试的测试化合物或参比抗生素的MIC90值。ATCC菌株用作参考菌株，其中存在参比抗生素的MIC值的确定值。当参比抗生素的MIC值在所测试ATCC菌株的CLSI指定范围(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)；Performancestandards for antimicrobial susceptibility testing；twenty-third informationalsupplement,M100-S23,Vol.33,No.1,2013)内时，认为该测定有效。

3.4 MIC测定方案(临床分离株)

3.4.1在乌普萨拉大学(瑞典)的MIC测定

测试的参比化合物。硫酸阿米卡星(货号A1774，Sigma Aldrich)、硫酸安普霉素(货号A2024，Sigma Aldrich)及硫酸庆大霉素(货号G1914，Sigma Aldrich)。

细菌菌株/分离物。所有分析的实验室和临床菌株(铜绿假单胞菌PA01、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、鲍曼不动杆菌195N(A)、鲍曼不动杆菌48F、大肠杆菌C1162、大肠杆菌C1181、摩根摩根菌S49和斯氏普罗威登斯菌B8-1)来自IMI ND4BB ENABLE聚生体菌株保藏中心。ATCC实验室菌株直接从美国典型培养物保藏中心获得。所用的临床菌株以前已公开(M Juhas,et al.J.Antimicrob.Chemother.,74(4),944–952(2019)；D.Hughes et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,47(10),3222-3232(2003))，并且在ENABLE聚生体中进行了耐药性基因分型。

培养基和设备。水(Thermo Scientific，R05819)；Mueller-Hinton II肉汤(BD产品号212322)；无菌圆底96孔板(Thermo Scientific，262162)；Sensiterire浊度计(ThermoFisher Scientific，V3011)；0.5McFarland标准品(ThermoFisher Scientific，E1041)；无菌聚酯膜(VWR，391-1251)。

化合物制剂。MIC测定方法遵循CLSI M07标准方法(Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)；Methods for dilution antimicrobial susceptibilitytests for bacteria that grow aerobically；approved standard–eleventh edition,M07-A10,Vol.38,No.2,2018)。测试化合物以固体形式接受，并将其溶于水中至活性化合物的浓度为10mg/mL。通过将12.8μL浓缩化合物加入到根据制造商说明书新鲜制备的1mL液体Mueller-Hinton II肉汤中，将浓缩化合物溶液稀释至128μg/mL。在无菌圆底96孔板的前10列中以2倍连续稀释该溶液，同时用Mueller-Hinton II肉汤填充最后两列，不添加化合物，用作阳性和阴性生长对照。

接种物制剂。通过将几个新鲜划线培养的测试菌株的菌落悬浮在5mL无菌0.9％NaCl中来制备接种物。使用Sensittre浊度计和0.5McFarland标准品评价和调节接种物溶液的细胞密度。将接种物以1:100稀释于Mueller-Hinton II肉汤中，并将50μL该接种物溶液加入50μL测试化合物溶液中，得到64–0.125μg/mL的浓度范围。板用无菌聚酯膜密封并在37℃下静置孵育18小时。

MIC测定。MIC值通过目测96孔板内的细菌生长来测定。完全抑制生长的最低浓度报告为各菌株和化合物组合的MIC。

3.4.2在克罗地亚Fidelta的MIC测定

测试的参比化合物。硫酸阿米卡星(货号01693，Chem-Impex)、硫酸庆大霉素(货号G4918，Sigma Aldrich)、头孢他啶五水合物(货号1098130，USP)、美罗培南(货号1392454，USP)、妥布霉素(货号1667508，USP)。

微生物菌株。肺炎克雷伯氏菌KP-1919(腹部)、肺炎克雷伯氏菌KP-1935(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-1936(脓肿)、肺炎克雷伯氏菌KP-1937(血液)、肺炎克雷伯氏菌KP-1942(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-1944(血液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2027(气管抽吸物)、肺炎克雷伯氏菌KP-2029(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2030(气管)、肺炎克雷伯氏菌KP-2031(皮肤)、肺炎克雷伯氏菌KP-2032(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2033(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2034(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2035(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2036(尿液)、肺炎克雷伯氏菌KP-2037(尿液)、肺炎克雷伯氏菌ATCC 43816、铜绿假单胞菌PA-1948(伤口)、铜绿假单胞菌PA-1949(尿液)、铜绿假单胞菌PA-1950(痰液)、铜绿假单胞菌PA-1952(伤口)、铜绿假单胞菌PA-1953(尿液)、铜绿假单胞菌PA-1954(痰液)、铜绿假单胞菌PA-1967(血液)、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌AB-1931(尿液)、鲍曼不动杆菌AB-1932(尿液)、鲍曼不动杆菌AB-2017(支气管抽吸物)、鲍曼不动杆菌AB-2018(皮肤)、鲍曼不动杆菌AB-2019(支气管抽吸物)、鲍曼不动杆菌AB-1964(血液)、鲍曼不动杆菌AB-2025(皮肤)、鲍曼不动杆菌AB-2026(皮肤)、鲍曼不动杆菌ATCC17978、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA-1995(体液)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA-1998(伤口)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA-1999(皮肤)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA-2003(伤口)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2005(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2006(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2007(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2008(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2009(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2010(尿液)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2011(直肠)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2012(直肠)、耐万古霉素屎肠球菌VRE-2013(直肠)。

培养基和设备。BBL^TM Mueller Hinton肉汤(产品号275730，批号7009699，BectonDickinson)；Mueller Hinton琼脂2(产品号97580-500G-F，批号BCBV4646，Sigma)；Cellstar 96孔U底板(保藏号650180，批号E14123EB，Greiner Bio-one)；96孔深孔板，1mL(货号278606，Nunc)；培养箱(Binder)；操作台(Thermo Scientific)；生物光度计(Eppendorf)；DEN-1B(McFarland密度计，Biosan)；McFarland标准品(聚合物微粒悬浮液，Biosan)。

化合物制剂。为了测试，使用5mg/mL的测试化合物和参比抗生素的DMSO溶液。在这些DMSO溶液中，转移43.5μL至深孔板中的1656.5μL的MH培养基。将这些工作溶液转移100μL至96孔板第三列的孔中。在除了板的第三列的孔之外的所有孔中，预先填充50μL MH培养基。在加入化合物和抗生素后，从第三列转移50μL至第四列、然后从第四列转移至第五列，依此类推。以这种方式，将化合物和抗生素以连续两倍稀释的形式铺板于96孔板中，得到64–0.125μg/mL的终浓度范围。

接种物制剂。用于临床分离株的名称来自Fidelta菌株保藏库。所用微生物都是从-70℃脱脂乳贮存中通过将其铺板在MH琼脂板上复苏的。翌日，将每种微生物的单菌落再次在新鲜琼脂板上划线。翌日，使用直接菌落悬浮法，制备对于每种微生物达到等于0.5McFarland标准的浊度的肉汤溶液。这导致悬浮液含有1–2×10⁸CFU/mL。在这些悬浮液中，通过用MH培养基将它们稀释100倍制备实际接种物，得到2–8×10⁵CFU/mL的最终微生物数量。对于每种微生物菌株，制备20mL的这些接种物溶液。从96孔板的第二列至第十二列，每孔转移50μL这些溶液。向第一列中加入每孔50μL的纯生长培养基。以这种方式，第一列用作所用培养基的无菌对照，第二列用作微生物生长的对照，板的其余部分用于MIC测定。所有板在37℃孵育16–24小时。

MIC测定。MIC值通过目测96孔板内的细菌生长来测定。第一列中没有可见的细菌生长，确定为该特定行中测试的化合物的MIC90值。

3.4.3在格罗宁根大学医学中心(荷兰)的MIC测定

细菌菌株/分离物。铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、肺炎克雷伯氏菌ATCC43816、鲍曼不动杆菌ATCC17978、9个肺炎克雷伯氏菌临床分离株(来源：4个未知、3个尿液、1个痰液、1个导管尖端)、7个铜绿假单胞菌临床分离株(来源：3个未知、1个伤口、1个导管、1个粪便、支气管肺泡液＝BAL)、8个大肠杆菌临床分离株(来源：2个胆汁液、2个直肠、1个咽喉、2个血液培养物、1个痰液)、4个鲍曼不动杆菌临床分离株(来源：2个血液培养物、1个痰液、1个骨头)。

培养基和设备。如欧洲药敏试验委员会(The European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)指南(Media preparation for EUCASTdisk diffusion testing and for determination of MIC values by the brothmicrodilution method；Version 5.0,2017)，Mueller Hinton肉汤，CM0405，(Oxoid)用于肉汤微量稀释；及Mueller Hinton琼脂，CM0337，(Oxoid)用于在琼脂上铺板。在96孔U底板(Greiner Bio-One)中进行测试分析；所用的所有细菌菌株/分离物在洁净空气操作台(Baker)中处理。使用Sanyo销售的CO₂培养箱。最后，使用Synergy 2多检测微量培养板读数器(BioTek)进行分光光度计测量。

化合物制剂。称量化合物并溶解在MilliQ水中。然后将这些浓缩的储备液等分试样进一步稀释以达到所需的测试浓度。进行连续稀释以便达到测试化合物的十个所需最终浓度，其范围在64–0.125μg/mL之间。浓度是相对于用于96孔中的每一个的150μL最终体积计算的。在这些稀释液中，加入100μL到无菌96孔板的每个测试孔中。所有化合物稀释液一式三份铺板，而一式两份用于两种参比抗生素。

接种物制剂。临床分离株是从-80℃下保存的Luria Bertani培养基中通过将其铺板在MH琼脂板上过夜而复苏的。翌日，挑取几个菌落，接种到含有10mL MH肉汤的小玻璃瓶中。随后允许生长约3小时，在35℃以250rpm摇动，直到分离物达到对数生长期后期。此时制备OD₆₀₀(在600nm处测量的光密度；使用BioTek的Synergy 2多检测酶标仪测量)为0.05的培养液。这导致起始细菌悬浮液含有2–8×10⁵CFU/mL。将培养悬浮液50μL加入到预先装有所需抗生素/培养基溶液的96孔板的每个孔中，达到每孔150μL的最终总体积。作为对照，将MH培养基和培养物的空白加入96孔板中。将板在板培养箱中在静止条件下于35℃孵育18小时。

MIC测定。在培养时间后，通过目测96孔板内的细菌生长来测定MIC值。第一列中没有可见的细菌生长，确定为该特定行中测试的化合物的MIC90值。另外，记录每个孔在600nm的分光光度计读数。

3.5 MIC值报告

MIC50。指定化合物的MIC50是在此时细菌生长达到最大生长值的一半。

MIC90。没有可见的细菌的生长，确定为化合物的MIC90值。

MIC值以浓度范围，例如1–2，2–4，4–8等给出，它由两个连续稀释步骤产生，意味着实际MIC高于浓度范围的较低值，但低于该范围的较高值，即对于MIC范围报道为1–2，该范围被理解为意味着“1和2之间的值”，因此不包括明确叙述的1和2的端点。

4.体内功效

4.1嗜中性白细胞减少的小鼠大腿感染模型(肺炎克雷伯氏菌ATCC 43816)

所有动物相关研究都是根据2010/63/EU，及规定实验动物在科学研究中与其它目的的使用的国家法规(官方公报55/13)。动物研究机构委员会(CARE-Zg)监督动物相关的程序不损害动物的健康。

体内研究和CFU测定通过Fidelta(克罗地亚萨格勒布)进行，所有小鼠获自Charles River Laboratories(意大利)。

在两个独立的研究中(表12中的ABX5006和ABX5026，表13中的ABX5026和ABX5039)，使用肺炎克雷伯氏菌ATCC 43816感染的小鼠大腿模型，测试了四种化合物，即ABX5006、ABX5020、ABX5026和ABX5039。在两项研究中使用比较抗生素(美罗培南；货号1392454，USP)。

嗜中性白细胞减少的大腿模型：使用重36±4g的无病原体的雄性CD-1小鼠(每个给药组6只小鼠)。在感染前通过在四天(150mg/kg体重)和感染前一天(100mg/kg体重)腹膜内施用两次环磷酰胺剂量来诱导小鼠中的嗜中性白细胞减少症。

美罗培南(广谱抗生素)药理学标准的接种物大小和剂量，是基于先前的滴定和验证研究选择，确定在实验过程中可注射而没有随后死亡的CFU的最大数量。对于皮下处理，将预先称重的测试品粉末溶解在PBS中，并调节pH(以达到接近中性的pH)，以达到所需的最终浓度。

在第一项研究中，ABX5006和ABX5020以64mg/kg(ABX5006为第5组，ABX5020为第8组)、16mg/kg(ABX5006为第4组，ABX5020为第7组)和4mg/kg(ABX5006为第3组，ABX5020为第6组)的剂量测试。

在第二项研究中，ABX5026和ABX5039以4mg/kg(ABX5026为第5组，ABX5039为第8组)、1mg/kg(ABX5026为第4组，ABX5039为第7组)和0.25mg/kg(ABX5026为第3组，ABX5039为第6组)的剂量进行测试。

在轻度***/甲苯噻嗪麻醉下，通过肌内给予0.10mL含有细菌的悬浮液到两条大腿，用肺炎克雷伯氏菌ATCC 43816(6.0×10³/大腿)感染每只小鼠。以8小时间隔，对动物皮下给药(10mL/kg)两次。在感染后1小时，用载体–PBS(第1组)或美罗培南100mg/kg(第2组)或如上所述的测试化合物(第3–8组)开始处理。所有小鼠在感染后24小时用***/甲苯噻嗪过量给药。大腿被无菌取出并分别置于含有2mL无菌PBS的无菌Precellys试管内。将Precellys试管称重，并在取样之前和之后记录重量。使用IKA的Ultraturax将每条大腿在无菌PBS中匀浆。匀浆后，将匀浆液的系列稀释液用于CFU测定。每个大腿的CFU计数作为单个结果。为了进行统计分析，用值0代替低于检测限的CFU计数(LOD＝1.0×10²CFU/mL)。

供应品/化学品。BBL^TM Mueller Hinton肉汤(产品号275730，Becton Dickinson)；BBL^TM Mueller Hinton琼脂2(产品号211438，Becton Dickinson)；PBS(货号P4417，Sigma)；盐水(货号1422115，HZTM)；2％苯环嗪(Alfasan，International B.V.)；Narkamon(100mg/mL氯化***，Bioveta)；环磷酰胺一水合物(货号C2236，TCI)；无菌的一次性使用的针(BDMICROLANCE Kanuele，27G，产品号300220，Becton Dickinson)；5mL注射器(BD Plastipak，产品号300013，Becton Dickinson)。

麻醉。1mL Narkamon、0.2mL Xylazine和9mL盐水；剂量体积：10mL/kg体重。

用于肌内感染的接种物制剂。将菌株划线接种到MH琼脂上。翌日，用几个菌落的肺炎克雷伯氏菌接种Mueller-Hinton肉汤，并在定轨摇床中于37℃孵育，直到达到对数生长期(OD₆₀₀＝0.6)。将Log细菌离心并悬浮在等体积的无菌PBS中，随后稀释以获得足够接种物大小的细菌悬浮液。

CFU测定。使用Precellys Evolution匀浆器(Bertin Instruments)按照硬组织程序(试管：7mL；速度：6800RPM；周期：4×15s；暂停：5s)将大腿样品匀浆。在匀浆后，将匀浆物100μL转移至96孔U底板，其中通过将匀浆物10μL转移至90μL PBS制备PBS中的连续稀释液。以这种方式制备9个连续稀释液，其中10μL用于接种琼脂板，重复5次。然后将琼脂板在37℃下孵育过夜并计数CFU。

4.2嗜中性白细胞减少的小鼠大腿感染模型(肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705)

在肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705大腿感染小鼠模型中测试两种化合物，即ABX5006和ABX5020，及比较抗生素(硫酸阿米卡星；货号01693，Chem-Impex)。

接种体大小和抗生素剂量是基于先前的滴定和验证研究选择，确定在实验过程中可注射而没有随后死亡的CFU的最大数量。对于皮下处理，将预先称重的测试品粉末(ABX5006)溶解在PBS中，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于64mg/kg的剂量达到6.4mg/mL的终浓度(第3组)，或对于16mg/kg的剂量达到1.6mg/mL的终浓度(第2组)。对于皮下处理，将预先称重的测试品粉末(ABX5020)溶解在PBS中，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于64mg/kg的剂量达到6.4mg/mL的终浓度(第7组)，或对于16mg/kg的剂量达到1.6mg/mL的终浓度(第6组)。对于皮下处理，将预先称重的参比化合物(硫酸阿米卡星)溶解在PBS中，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于64mg/kg的剂量达到6.4mg/mL的终浓度(第5组)，或对于16mg/kg的剂量达到1.6mg/mL的终浓度(第4组)。在轻度***/甲苯噻嗪麻醉下，通过肌内给予0.10mL含有细菌的悬浮液到两条大腿，用肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705(1.18×10⁶/大腿)感染每只小鼠。以8小时间隔，对动物皮下给药两次。在感染后1小时，用载体–PBS(第1组)或硫酸阿米卡星(第4–5组)或如上所述的测试化合物(第2–3和6–7组)开始处理。所有小鼠在感染后24小时用***/甲苯噻嗪过量给药。大腿被无菌取出并分别置于含有2mL无菌PBS的无菌Precellys试管内。将Precellys试管称重，并在取样之前和之后记录重量。使用IKA的Ultraturax将每条大腿在无菌PBS中匀浆。匀浆后，将匀浆液的系列稀释液用于CFU测定。每个大腿的CFU计数作为单个结果。

4.3***模型(大肠杆菌ATCC 700336)

体内研究和CFU测定通过Fidelta(克罗地亚萨格勒布)进行，所有小鼠获自Janvier Labs(法国)。

在大肠杆菌ATCC 700336***小鼠模型中测试两种化合物，即ABX5006和ABX5026，以及比较抗生素(硫酸庆大霉素；货号G4918，Sigma Aldrich)。

***模型：使用重量为24±4g的无病原体雌性C3H/HeNRj小鼠(每个给药组8只小鼠)。

接种体大小和抗生素剂量是基于先前的滴定和验证研究选择，确定在实验过程中可注射而没有随后死亡的CFU的最大数量。

对于皮下处理，将预先称重的测试品粉末(ABX5006)溶解在PBS中，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于15mg/kg的剂量达到1.5mg/mL的终浓度(第5组)，或对于30mg/kg的剂量达到3.0mg/mL的终浓度(第4组)。对于皮下处理，将预先称重的测试品粉末(ABX5026)溶解在PBS中，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于15mg/kg的剂量达到1.5mg/mL的终浓度(第7组)，或对于30mg/kg的剂量达到3.0mg/mL的终浓度(第6组)。对于皮下处理，将预先称重的参比化合物(硫酸庆大霉素)溶解在0.9％氯化钠溶液中，对于15mg/kg剂量达到1.5mg/mL的终浓度(第3组)，或对于30mg/kg剂量达到3.0mg/mL的终浓度(第2组)。在轻度***/甲苯噻嗪麻醉下，用大肠杆菌ATCC 700336(5.0×10⁹CFU/100μL/小鼠)经尿道感染每只小鼠。在感染前1.5小时和感染后1小时，使小鼠缺水。

在感染后24小时，给动物皮下施用庆大霉素一次(第2–3组)、ABX5006(第4–5组)、ABX5026(第6–7组)或载体–PBS(第1组)。

所有小鼠在感染后24小时用***/甲苯噻嗪过量给药。两个肾被无菌取出并置于含有2mL无菌PBS的预先称重的无菌的Precellys试管中。取样后，再次将Precellys试管称重。使用Precellys Evolution匀浆器(BERTIN Technologies)将肾在无菌PBS中匀浆，并连续稀释用于CFU测定。一只动物的肾对将代表一个样品。

供应品/化学品。胰蛋白酶大豆琼脂(BD货号236950，Becton Dickinson)、胰蛋白酶大豆肉汤(BD货号211768，Becton Dickinson)、2mL注射器(BD Plastipak，产品号300185，Becton Dickinson)、1mL注射器(BD Plastipak，产品号300013，BectonDickinson)、无菌一次性使用针头(BD MICROLANCE，27G3/4，Nr.20，产品号300220，BectonDickinson)、无菌、一次性使用针头(BD MICROLANCE，25G 1，No.18，产品号300400，BectonDickinson)、Narkamon(100mg/mL氯化***)(捷克共和国Bioveta,a.s.)、Xylazine 2％(荷兰武尔登Alfasan B.V)、盐水(ZTM，系列号1422115)、PBS(Sigma，货号P4417，德国)、Precellys裂解试剂盒(产品号KT03961-1-302.7，法国Bertin technologies)

用于肌内感染的接种物制剂。大肠杆菌ATCC 700336在胰蛋白酶大豆琼脂板上生长，并在37℃下孵育18–20小时。将细菌琼脂生长悬浮1.0×10¹⁰菌落形成单位(CFU)/mL于足够体积的胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中，并将接种物保持在4℃下直至用于感染。

CFU测定。使用Precellys Evolution匀浆器(Bertin Instruments)将肾对匀浆。在匀浆后，将匀浆物100μL转移至96孔U底板，其中通过将匀浆物10μL转移至90μL PBS制备PBS中的连续稀释液。以这种方式制备9个连续稀释液，其中10μL用于接种琼脂板，重复5次。然后将琼脂板在37℃下孵育过夜并计数CFU。

4.4在雄性CD(Sprague Dawley)大鼠中的最大耐受剂量(MTD)研究。

该研究在AAALAC I批准的设备中进行。根据国际法律/法规和克罗地亚动物福利法(《动物保护法》，官方公报，NN 37/13)的要求，与本研究有关的标准研究计划由伦理委员会(CARE–萨格勒布)和动物福利官员审查。

体内研究通过Fidelta(克罗地亚萨格勒布)进行，所有大鼠(Sprague Dawley)获自Charles River Laboratories(意大利)。

测试三种化合物，即ABX5006、ABX5020和ABX5039，以测定在一次剂量(IV)后的雄性CD(Sprague Dawley)大鼠中测试品的MTD。

MTD研究：使用重225–260g的无病原体雄性CD(Sprague Dawley)大鼠(每个给药组3只大鼠)。使用五个不同的给药组(50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg和200mg/kg)，并且在15分钟内静脉内给予测试品(缓慢注射，5mL/kg)。

对于静脉内给药，将预先称重的测试品粉末溶于PBS，并调节pH(达到接近中性的pH)，对于50mg/kg剂量达到最终浓度为10.0mg/mL(第2组)，对于75mg/kg剂量达到15.0mg/mL(第3组)，对于100mg/kg剂量达到20.0mg/mL(第4组)，对于150mg/kg剂量达到30.0mg/mL(第3组)或对于200mg/kg剂量达到40.0mg/mL(第6组)。在给药后30分钟后观察，并在1小时、4小时和8小时后再次观察所有大鼠，并且在研究的剩余持续时间(4天)中每天观察两次。在研究的生命期记录临床体征、体重、食物消耗和死亡率。在第4天对所有存活至4天监测期结束的动物安乐死。最终研究包括所有动物的大体尸检和器官重量记录。

供应品/化学品。无菌、一次性使用的针(25G Microlance，产品号300400，BectonDickinson)；2mL注射器(产品号300185，Becton Dickinson)；磷酸盐缓冲液(P3813，SigmaAldrich)；异氟烷麻醉剂(荷兰Abbott)

麻醉。使用异氟烷深度麻醉动物，随后放血用于完全死后检查。

B.合成

本文所用“1类化合物”是指在C-5位既没有氟取代基，在C-3″位也没有胍基的氨基糖苷类化合物。“2类”氨基糖苷化合物在C-5位有氟取代基，但在C-3″位没有胍基。“3类”氨基糖苷化合物在C-5位没有氟取代基，但在C-3″位有胍基。“4类”化合物是指在C-5位有氟取代基而在C-3″位有胍基的氨基糖苷化合物，即本发明化合物。

B.1 1类化合物(比较例)

B.1.1 Tobra-AHB(ABX5004)/KanaB-AHB(ABX4001)

步骤(a)。向妥布霉素(30.8g，65.88mmol)的二甲亚砜(1.8L)悬浮液中加入乙酸锌二水合物(59.14g，269.42mmol，4.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二碳酸二叔丁酯(48.88g，223.96mmol，3.4当量)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(3L)中，并施加到在使用之前用水(1L)、甲醇(1L)、及水(1L)洗涤的Amberlite CG50(H⁺型)塞上。二甲亚砜用水(6L)洗脱。用25％NH₃水溶液/甲醇/水(1:2:1；6L)混合物洗脱产物。真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇中，并用棉花过滤。溶液浓缩并通过与甲苯共蒸发干燥，得到所需产物C1(26.74g，34.84mmol，收率53％)，为淡黄色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝5.89；MS(m/z)＝实测768.2(M+H⁺)，计算768.42(M+H⁺)。

步骤(b)。将妥布霉素衍生物C1(26.30g，34.27mmol)溶于二甲亚砜(50mL)，滴加三氟乙酸乙酯(4.47mL，5.34g，37.56mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并倒入盐水(1.8L)中。滤出沉淀(白色固体)，用水(2.5L)洗涤，通过将剩余的水与甲苯(3×)共蒸发而真空干燥，得到产物C2(22.31g，25.83mmol，收率75％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.48；MS(m/z)＝实测864.2(M+H⁺)，计算864.41(M+H⁺)。

步骤(c)。向(2S)-Boc-4-氨基-2-羟基丁酸(5.13g，23.41mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺(160mL)溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.31mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入化合物C2(16.86g，19.52mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(160mL)溶液，随后立即加入HATU(8.89g，23.38mmol，1.2当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发二甲基甲酰胺后，向残余物中加入水(500mL)，振摇混合物直至形成白色固体而没有残留的油。滤出白色固体，用足量的水(1L)洗涤，通过将剩余的水与甲苯(3×)共蒸发而真空干燥。分离得到的产物C3(18.58g，17.44mmol，收率89％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.11；MS(m/z)＝实测965.2(M-Boc+H⁺)，计算965.45(M-Boc+H⁺)。

步骤(d)。向氨基糖苷衍生物C3(18.58g，17.4mmol)的甲醇(170mL)溶液中加入甲醇钠(2.31g，42.8mmol，2.5当量)，并将反应混合物在30℃下搅拌过夜。翌日，加入另一份甲醇钠(1.39g，25.7mmol，1.5当量)，并将反应混合物再搅拌24小时。分批加入AmberliteCG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物C4(16.02g)，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.98；MS(m/z)＝实测969.2(M+H⁺)，计算969.52(M+H⁺)。

步骤(e)。向粗产物C4(50mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(1mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的所需产物ABX5004(750.93g/mol，25mg，0.033mmol，两步收率61％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.16；MS(m/z)＝实测569.0(M+H⁺)，计算569.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.78(1H),5.20(1H),4.31(1H),4.23–4.10(1H),4.10–3.63(10H),3.63–3.51(1H),3.51–3.40(2H),3.40–3.25(1H),3.25–3.11(3H),2.41–2.11(3H),2.11–1.79(3H)。

ABX4001的五盐酸盐是从卡那霉素B开始，使用与ABX5004相同的反应顺序合成的。ABX4001(766.92g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.16；MS(m/z)＝实测585.0(M+H⁺)，计算585.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.95(1H),5.20(1H),4.30(1H),4.22–4.10(1H),4.10–3.63(10H),3.63–3.44(5H),3.44–3.26(1H),3.20(2H),2.35–2.12(2H),2.12–1.72(2H)。

B.1.2 3′-表-KanaB-AHB(ABX4002)/3′-表-KanaA-AHB(ABX3002)

步骤(a)。向卡那霉素B(30g，62.05mmol)的二甲亚砜(900mL)悬浮液中加入乙酸锌二水合物(55.84g，254.40mmol，4.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二碳酸二叔丁酯(46.04g，210.96mmol，3.4当量)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。在下一步骤中，将全部反应混合物倒入水(3L)中，并施加到在使用之前用水(1L)、甲醇(1L)、及水(1L)洗涤的Amberlite CG50(H⁺型)(约250g)塞上。二甲亚砜用水(6L)洗脱。用25％NH₃水溶液/甲醇/水(1:2:1；6L)混合物洗脱产物。真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇中，并用棉花过滤。溶液浓缩并通过与甲苯共蒸发干燥，得到所需产物B1(32.3g，41.24mmol，收率66％)，为淡黄色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝5.24；MS(m/z)＝实测784.2(M+H⁺)，计算784.42(M+H⁺)。

步骤(b)。将卡那霉素B衍生物B1(57.45g，73.29mmol)溶于二甲亚砜(120mL)，滴加三氟乙酸乙酯(9.56mL，80.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并倒入盐水(3L)中。滤出沉淀(白色固体)，用水(3L)洗涤，通过将剩余的水与甲苯(3×)共蒸发而真空干燥，得到产物B2(40.57g，46.13mmol，收率63％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝5.88；MS(m/z)＝实测880.2(M+H⁺)，计算880.40(M+H⁺)。

步骤(c)。向(2S)-Boc-4-氨基-2-羟基丁酸(12.49g，56.97mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入三乙胺(7.96mL，5.78g，57.12mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入化合物B2(40.57g，46.13mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液，随后立即加入HATU(21.68g，57.02mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，真空除去二甲基甲酰胺，向油状残余物中加入水(1L)。振摇混合物直到形成白色固体而没有残留的油。滤出白色固体，用足量的水(2L)洗涤，通过将剩余的水与甲苯(3×)共蒸发而真空干燥，得到产物B3(37.23g，34.44mmol，收率75％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝7.51；MS(m/z)＝实测981.2(M-Boc+H⁺)，计算981.45(M-Boc+H⁺)。

步骤(d)。将化合物B3(23.28g，21.53mmol)溶于二甲亚砜(450mL)，加入苯醌(7.0g，64.75mmol，3当量)和钯催化剂[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)-Pd(μ-OAc)]₂(OTf)₂(1.63g，1.56mmol，7.3mol％；根据N.R.Conley et.al.,Organometallics 26(23),5447(2007)和G.-J.ten Brink,Adv.Synth.Catal.345,1341(2003)公开的程序合成。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入盐水(2.5L)中。滤出沉淀，用水(2–3L)洗涤，并溶解在甲醇(500mL)中。用棉花滤出不溶物，并将溶液真空浓缩。通过与甲苯(3×)共蒸发干燥残余物，得到所需产物B4a(20.29g，18.80mmol，收率87％)，为灰白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.01；MS(m/z)＝实测979.4(M-Boc+H⁺)，计算979.43(M-Boc+H⁺)。

步骤(e)。在-5℃与0℃之间的温度下，向氨基糖苷衍生物B4a(17.7g，16.4mmol)的甲醇(320mL)溶液中分批加入硼氢化钠(3.1g，82mmol，5当量)。在反应混合物在0℃下搅拌4小时后，加入Amberlite CG50(H⁺型)，直至pH达到7。滤出Amberlite并用甲醇洗涤，浓缩滤液，得到产物B5a(16.6g，15.4mmol，收率94％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝7.72；MS(m/z)＝实测981.2(M-Boc+H⁺)，计算981.45(M-Boc+H⁺)。

步骤(f)。向氨基糖苷衍生物B5a(10g，9.24mmol)的甲醇(90mL)溶液中加入甲醇钠(2.5g，46.28mmol，5当量)，并将反应混合物在30℃搅拌7天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物B6a(9.1g)，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.49；MS(m/z)＝实测985.2(M+H⁺)，计算985.47(M+H⁺)。

步骤(g)。向粗产物B6a(50mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(1mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/二氯甲烷中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX4002(766.92g/mol，32.7mg，0.043mmol，两步收率84％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.14；MS(m/z)＝实测585.0(M+H⁺)，计算585.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.80(1H),5.16(1H),4.40–4.19(2H),4.19–3.97(2H),3.97–3.62(8H),3.62–3.38(3H),3.38–3.35(3H),3.25–3.05(2H),2.30–1.14(2H),2.01–1.72(2H)。

ABX3002的四盐酸盐是从卡那霉素A开始，使用与ABX4002相同的反应顺序合成的：

ABX3002(731.45g/mol，四盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.16；MS(m/z)＝实测586.0(M+H⁺)，计算586.29(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.49(1H),5.15(1H),4.26(1H),4.20–3.99(3H),3.96–3.30(13H),3.26–3.09(3H),2.27–2.09(2H),2.09–1.87(1H),1.87–1.63(1H)。

(2S)-Boc-4-氨基-2-羟基丁酸(AHB-Boc)的合成

向(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸(16g，134.3mmol)的水(140mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(58.4g，267.5mmol，2当量)和三乙胺(37.6mL，269.8mmol，2当量)的四氢呋喃(800mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去四氢呋喃后，水溶液用1N氯化氢溶液酸化至pH为1–2，并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于EtOAc(75mL)中，在庚烷(800mL)中振摇。倾析有机溶液，留下粘附到玻璃壁上的油。将油状物溶于EtOAc，将溶液转移到单颈烧瓶中。真空浓缩至干，得到所需产物(2S)-Boc-4-氨基-2-羟基丁酸(18.97g，86.58mmol，收率64％)，为非常粘稠的油状物。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝0.37；MS(m/z)＝实测218.1(M-H⁺)，计算218.10(M-H⁺)。

B.2 2类化合物(比较例)

B.2.1 Tobra-AHB-F(ABX5024)/KanaB-AHB-F(ABX4007)

化合物C3的合成如上1类化合物的B.1.1所述。

步骤(d)。将妥布霉素衍生物C3(34.4g，32.3mmol)溶于吡啶(320mL)，在室温下加入乙酸酐(30.35mL，321.1mmol，10当量)。在室温下搅拌过夜后，加入另一部分乙酸酐(6.07mL，63.6mmol，2当量)，并将反应混合物再搅拌一天。将粗混合物倒入庚烷(500mL)中，并将悬浮液通过硅胶塞过滤。产物C5用含乙酸乙酯的庚烷(50–70％)洗脱(R_f＝0.29，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)。除去挥发物后，得到产物C5，为白色固体(38.3g，30.0mmol，收率93％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝10.49；MS(m/z)＝实测1175.4(M-Boc+H⁺)，计算1175.51(M-Boc+H⁺)。

步骤(e)。将妥布霉素衍生物C5(38.3g，30mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，并将三乙胺(8.36mL，60mmol，2当量)、三乙胺三氢氟酸盐(39.1mL，240mmol，4当量)及X-TalFluor-E(41.22g，180mmol，3当量)以确切的顺序加入。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。在搅拌下将粗混合物温热至室温，分离水层和有机层。用二氯甲烷(3×300mL)萃取水溶液，将所有合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并将残余物使用乙酸乙酯(30％–70％)的庚烷溶液(R_f＝0.37，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物C6，为白色固体(20.5g，16mmol，收率54％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝10.70；MS(m/z)＝实测1177.4(M-Boc+H⁺)，计算1177.50(M-Boc+H⁺)。

步骤(f)。向氨基糖苷衍生物C6(20.5g，16mmol)的甲醇(160mL)溶液中加入甲醇钠(8.64g，160mmol，10当量)，并将反应混合物在30℃下搅拌三天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物C7(22.5g)，为白色固体，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝7.33；MS(m/z)＝实测971.4(M+H⁺)，计算971.52(M+H⁺)。

步骤(g)。向粗产物C7(200mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙胺(85μL，0.6mmol，约3当量)和二碳酸二叔丁酯(65mg，0.3mmol，约1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物在水(10mL)中振摇，滤出所得白色沉淀，用水(2×10mL)洗涤，通过与甲苯(3×)共蒸发干燥，得到产物C8(153mg，0.14mmol，两步收率99％)。LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝6.31；MS(m/z)＝实测971.4(M-Boc+H⁺)，计算971.52(M-Boc+H⁺)。

步骤(h)。向化合物C8(100mg，0.094mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX5024(752.92g/mol，59mg，0.078mmol，收率83％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.68；MS(m/z)＝实测571.2(M+H⁺)，计算571.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.62(d,J＝51.9Hz,1H),5.49(1H),5.19(1H),4.45–4.17(3H),4.17–4.01(1H),4.01–3.67(8H),3.61(1H),3.54–3.36(2H),3.31–3.23(1H),3.23–3.09(2H),2.47–2.27(2H),2.28–2.11(1H),2.11–1.75(3H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-216.09(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝28Hz)。

ABX4007的五盐酸盐是从卡那霉素B开始，使用与ABX5024相同的反应顺序合成的。ABX4007(768.92g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.62；MS(m/z)＝实测587.2(M+H⁺)，计算587.30(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(1H),5.62(d,J＝51.5Hz,1H),5.19(1H),4.44–4.16(3H),4.09(1H),4.03–3.91(3H),3.91–3.61(5H),3.61–3.37(4H),3.37–3.27(1H),3.20(2H),2.47–2.30(1H),2.30–2.13(1H),2.10–1.77(2H)。¹⁹FNMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-216.09(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝28Hz)。

B.2.2 3′-表-KanaB-AHB-F(ABX4003)/3′-表-KanaA-AHB-F(ABX3005)

化合物A4a的合成如上1类化合物的B.1.2所述。

步骤(e)。将卡那霉素A衍生物A4a(12g，12.2mmol)溶于吡啶(120mL)，室温下加入乙酸酐(17.34mL，183.3mmol，15当量)。在室温下搅拌过夜后，加入另一部分乙酸酐(2.88mL，30.4mmol，2.5当量)，并将反应混合物再搅拌一天。将粗混合物倒入庚烷(200mL)中，并将悬浮液通过硅胶塞过滤。产物A7a用乙酸乙酯(100％)洗脱(R_f＝0.2，使用70％EtOAc的庚烷溶液)。蒸发溶剂，得到白色固体形式的产物A7a(14.4g，11.7mmol，收率96％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.72；MS(m/z)＝实测1132.0(M-Boc+H⁺)，计算1132.43(M-Boc+H⁺)。

步骤(f)。将化合物A7A(14g，11.37mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，并将三乙胺(3.16mL，2.29g，22.67mmol，2当量)、三乙胺三氢氟酸盐(7.42mL，7.34g，45.52mmol，4当量)及X-TalFluor-E(7.81g，34.16mmol，3当量)以确切的顺序加入。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，小心加入碳酸氢钠饱和水溶液(120mL)。在搅拌下将粗混合物温热至室温，分离水层和有机层。用二氯甲烷(3×150mL)萃取水溶液，将所有合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物使用甲醇(0％-4％)的二氯甲烷溶液(R_f＝0.25，使用4％MeOH在DCM中)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物A8a，为米色固体(3.84g，3.11mmol，收率27％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.83；MS(m/z)＝实测1134.0(M-Boc+H⁺)，计算1134.42(M-Boc+H⁺)。

步骤(g)。在-10℃与0℃之间的温度下，向氨基糖苷衍生物A8a(3.45g，2.80mmol)的甲醇(60mL)溶液中分批加入硼氢化钠(535mg，14.02mmol，5当量)。在反应混合物在0℃下搅拌4小时后，加入Amberlite CG50(H⁺型)，直至pH达到7。将溶液用棉花过滤，并用甲醇洗涤Amberlite。在真空中除去溶剂，得到产物A9a(3.09g，2.50mmol，收率89％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.70；MS(m/z)＝实测1136.4(M-Boc+H⁺)，计算1136.44(M-Boc+H⁺)。

步骤(h)。向氨基糖苷A9a(3.05g，2.47mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入甲醇钠(1.33g，24.7mmol，10当量)，并将反应混合物在30℃下搅拌三天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物A10a(2.96g)，为白色固体，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.00；MS(m/z)＝实测888.4(M+H⁺)，计算888.45(M+H⁺)。

步骤(i)。向粗产物A10a(200mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙胺(94μL，0.68mmol，约3当量)和二碳酸二叔丁酯(74mg，0.34mmol，约1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌两天。真空浓缩后，将残余物在水(10mL)中振摇。滤出形成的白色沉淀，用水(2×10mL)洗涤并通过与甲苯(3×)共蒸发干燥，得到产物A11a(143mg，0.15mmol，两步收率87％)，为白色固体。LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝5.83；MS(m/z)＝实测888.2(M-Boc+H⁺)，计算888.45(M-Boc+H⁺)。

步骤(j)。向化合物A11A(100mg，0.10mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为四盐酸盐的产物ABX3005(733.44g/mol，55mg，0.075mmol，收率75％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.61；MS(m/z)＝实测588.2(M+H⁺)，计算588.29(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.47(d,J＝51.4Hz,1H),5.22(1H),5.14(1H),4.39–4.21(2H),4.21–3.96(4H),3.96–3.49(8H),3.49–3.33(2H),3.26–3.08(3H),2.39–2.26(1H),2.24–2.06(1H),2.05–1.63(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-215.60(dt,²J_HF＝51.7Hz,³J_HF＝28Hz)。

ABX4003的五盐酸盐是从卡那霉素B开始，使用与ABX3005相同的反应顺序合成的。ABX4003(768.91g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.15；MS(m/z)＝实测587.0(M+H⁺)，计算587.30(M+H⁺)。1H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.56(d,J＝50Hz,1H),5.47(1H),5.16(1H),4.43–4.02(4H),4.02–3.88(2H),3.88–3.67(6H),3.67–3.53(1H),3.53–3.22(3H),3.22–2.99(3H),2.32(1H),2.18(1H),2.09–1.81(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-215.95(dt,²J_HF＝51.8Hz,³J_HF＝28.4Hz)。

B.3 3类化合物(比较例)

B.3.1 KanaB-AHB-Gua(ABX4009)/Tobra-AHB-Gua(ABX5005)/Tobra-AHB-Gua-乙基-对-苯胺(ABX5014)/Tobra-AHB-Gua-2-叔丁基-乙基(ABX5015)

化合物C4的合成如上1类化合物的B.1.1所述。

步骤(e)。将妥布霉素衍生物C4(1.9g粗产物)溶于1,4-二噁烷(70mL)中，加入三乙胺(2.2mL，1.60g，15.77mmol，约8.2当量)和Q1(2.4g，7.73mmol，约4当量)，将反应混合物在50℃搅拌三天。加入另一部分三乙胺(2.2mL，1.60g，15.77mmol，约8.2当量)和Q1(2.4g，7.73mmol，约4当量)，将反应混合物在室温下再搅拌三天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯(50–80％)的庚烷溶液(R_f＝0.42的EtOAc溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物C9.1，为白色固体(1.06g，0.88mmol，两步收率46％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.90；MS(m/z)＝实测1211.2(M+H⁺)，计算1211.65(M+H⁺)。

步骤(f)。向化合物C9.1(1.06g，0.88mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(20mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX5005(792.97g/mol，550mg，0.69mmol，收率79％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.19；MS(m/z)＝实测611.0(M+H⁺)，计算611.34(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.79(1H),5.19(1H),4.29(1H),4.23–4.12(1H),4.12(11H),3.64–3.40(3H),3.40–3.24(1H),3.24–3.13(2H),2.42–2.11(3H),2.11–1.74(3H)。

ABX4009的五盐酸盐是从卡那霉素B开始，使用与ABX5005相同的反应顺序合成的。ABX4009(808.96g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.62；MS(m/z)＝实测627.2(M+H⁺)，计算627.33(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.89(1H),5.14(1H),4.25(1H),4.12(1H),4.08–3.73(7H),3.73–3.60(2H),3.60–3.39(6H),3.30(1H),3.22–3.08(2H),2.36–2.06(2H),2.06–1.68(2H)。

相应地，ABX5014和ABX5015的盐酸盐使用相应的胍引入试剂Q4和Q10来合成：

ABX5014(945.26g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝3.399；MS(m/z)＝实测730.2(M+H⁺)，计算730.41(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝7.42(4H),5.77(1H),5.18(1H),4.29(1H),4.16–3.93(3H),3.93–3.64(9H),3.64–3.36(5H),3.36–3.24(1H),3.19(2H),2.99(2H),2.41–2.13(3H),2.13–1.82(3H)。

ABX5015(877.12g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝4.703；MS(m/z)＝实测695.4(M+H⁺)，计算695.43(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.78(1H),5.19(1H),4.28(1H),4.14(1H),4.11–3.63(11H),3.63–3.37(3H),3.37–3.23(3H),3.23–3.10(2H),2.39–2.10(3H),2.10–1.77(3H),1.54(2H),0.94(9H)。

在胍部分携带残基R⁵的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-AHB-Gua-R⁵)，可以按照与上述ABX5005相同的反应顺序，但从卡那霉素A开始，来获得。

B.3.2 3′-表-KanaB-AHB-Gua(ABX4005)/3′-表-KanaA-AHB-Gua(ABX3004)

化合物B6a的合成如上1类化合物的B.1.2所述。

步骤(g)。将卡那霉素B衍生物B6a(1.5g，粗混合物)溶于1,4-二噁烷(90mL)中，加入三乙胺(2.54mL，1.84g，18.22mmol，约13.5当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑(Q1)(1.47g，4.74mmol，约3.5当量)，将反应混合物在50℃搅拌一天。加入另一部分三乙胺(1.1mL，0.80g，7.89mmol，约5.8当量)和Q1(1.16g，3.74mmol，约2.8当量)，并将反应混合物在50℃下再搅拌一天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯(50–80％)的庚烷溶液通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B12a，为白色固体(613mg，0.50mmol，两步收率37％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.43；MS(m/z)＝实测1227.3(M+H⁺)，计算1227.65(M+H⁺)。

步骤(h)。向化合物B12a(233mg，0.19mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/***中重结晶/沉淀将其纯化，得到五盐酸盐的产物ABX4005(808.96g/mol，152mg，0.19mmol，收率99％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.32；MS(m/z)＝实测627.0(M+H⁺)，计算627.33(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.85(1H),5.20(1H),4.42–4.24(2H),4.24–4.02(2H),4.02–3.64(9H),3.64–3.44(4H),3.41–3.27(1H),3.27–3.11(2H),2.38–2.12(2H),2.12–1.73(2H)。

ABX3004的四盐酸盐是从卡那霉素A开始，使用与ABX4005相同的反应顺序合成的：ABX3004(774.49g/mol，四盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.21；MS(m/z)＝实测627.9(M+H⁺)，计算628.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.50(1H),5.12(1H),4.25(1H),4.19–3.99(3H),3.99–3.49(12H),3.49–3.33(1H),3.30–3.08(3H),2.29–2.07(2H),2.07–1.84(1H),1.84–1.58(1H)。

B.3.3Tobra-AHB-Gua-2-氨基-乙基(ABX5007)/Tobra-AHB-Gua-3-氨基-丙基(ABX5013)

化合物C4的合成如上1类化合物的B.1.1所述。

步骤(e)。将妥布霉素衍生物C4(2.67g，粗化合物)溶解于1,4-二噁烷(135mL)中，加入三乙胺(2.3mL，1.67g，16.5mmol，约8.2当量)和试剂Q2(4g，8.27mmol，约4当量)，将反应混合物在室温下搅拌三天。加入另一部分三乙胺(1.15mL，0.83g，8.25mmol，约4.1当量)和试剂Q2(2g，4.14mmol，约2当量)，将混合物在50℃下再搅拌三天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用至多5％甲醇的乙酸乙酯溶液(R_f＝0.27的乙酸乙酯溶液)通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物C9.4，为白色固体(1.42g，1.03mmol，两步收率50％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.61；MS(m/z)＝实测1384.4(M+H⁺)，计算1384.70(M+H⁺)。

步骤(f)。将化合物C9.4(130mg，0.09mmol)溶于乙醇和水(7mL)的9:1混合物中，加入一水合肼(45μL，0.90mmol，10当量)的水(1mL)溶液。在室温下搅拌一天后，真空除去挥发物，残余物使用至多5％甲醇的乙酸乙酯溶液(R_f＝0.69，使用5％甲醇的乙酸乙酯溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物C10.4，为白色固体(70mg，0.056mmol，收率62％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.29；MS(m/z)＝实测1254.4(M+H⁺)，计算1254.69(M+H⁺)。

步骤(g)。向化合物C10.4(65mg，0.052mmol)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(1mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为六盐酸盐的的产物ABX5007(872.48g/mol，36mg，0.041mmol，收率79％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝0.95；MS(m/z)＝实测654.2(M+H⁺)，计算654.38(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.79(1H),5.20(1H),4.36–4.26(1H),4.26–4.14(1H),4.14–3.52(15H),3.52–3.42(1H),3.37–3.25(3H),3.25–3.13(2H),2.42–2.11(3H),2.11–1.75(3H)。

相应地，ABX5013的六盐酸盐使用相应的胍引入试剂Q3来合成。

ABX5013(886.51g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.043；MS(m/z)＝实测668.2(M+H⁺)，计算668.39(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.78(1H),5.19(1H),4.29(1H),4.16(1H),4.11–3.63(11H),3.63–3.51(2H),3.51–3.23(4H),3.19(2H),3.10(2H),3.39–2.11(3H),2.11–1.75(5H)。

在胍部分携带残基R⁵的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-AHB-Gua-R⁵)或基于卡那霉素B骨架的(KanaB-AHB-Gua-R⁵)，可以按照与上述ABX5007相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

B.4第4类化合物

B.4.1 KanaB-AHB-F-Gua(ABX4006)/Tobra-AHB-F-Gua(ABX5006)/Tobra-AHB-F-Gua-2-叔丁基-乙基(ABX5025)/Tobra-AHB-F-Gua-(S)-吡咯烷-2-基-甲基(ABX5026)/Tobra-AHB-F-Gua-环丙基甲基(ABX5027)/Tobra-AHB-F-Gua-2-羟基-乙基(ABX5029)/Tobra-AHB-F-Gua-甲基(ABX5031)/Tobra-AHB-F-Gua-乙基(ABX5032)/Tobra-AHB-F-Gua-乙基-对-苯胺(ABX5036)/Tobra-AHB-F-Gua-2-(甲基氨基)乙基(ABX5038)/Tobra-AHB-F-Gua-(R)-吡咯烷-3-基-甲基(ABX5039)/Tobra-AHB-F-Gua-(S)-吗啉-2-基-甲基(ABX5040)/Tobra-AHB-F-Gua-3-羟基-丙基(ABX5041)/Tobra-AHB-F-Gua-(S)-吡咯烷-3-基-甲基(ABX5042)/Tobra-AHB-F-Gua-(R)-吗啉-2-基-甲基(ABX5043)/Tobra-AHB-F-Gua-(S)-哌啶-3-基-甲基(ABX5044)/Tobra-AHB-F-Gua-四氢呋喃-2-基-甲基(ABX5046)/Tobra-AHB-F-Gua-吡啶-4-基-甲基(ABX5048)/Tobra-AHB-F-Gua-咪唑-5-基-甲基(ABX5050)/Tobra-AHB-F-Gua-四氢呋喃-3-基-甲基(ABX5051)

化合物C7的合成如上2类化合物的B.2.1所述。

步骤(g)。将妥布霉素衍生物C7(1g，粗混合物)溶于1,4-二噁烷(50mL)中，加入三乙胺(1.42mL，1.04g，10.18mmol，约13.7当量)和Q1(0.82g，2.64mmol，约3.6当量)，将反应混合物在45℃搅拌三天。加入另一部分三乙胺(0.6mL，0.44g，4.30mmol，约5.8当量)和Q1(0.65g，2.09mmol，约2.8当量)，将反应混合物在45℃搅拌过夜。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯(30–100％)的庚烷溶液(R_f＝0.48的EtOAc溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物C11.1，为白色固体(520mg，0.43mmol，两步收率58％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.43；MS(m/z)＝实测1213.2(M+H⁺)，计算1213.65(M+H⁺)。

步骤(h)。向化合物C11.1(500mg，0.41mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(6mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX5006(794.96g/mol，267mg，0.34mmol，收率82％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝0.96；MS(m/z)＝实测613.0(M+H⁺)，计算613.33(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ＝5.64(d,J＝52Hz,1H,H-5),5.49(1H,H-1′),5.17(1H,H-1″),4.44–4.24(3H,H-1,H-4,H-8),4.14(1H,H-6),4.00–3.93(2H,H-2″,H-6″),3.90–3.80(2H,H-3,H-5′),3.79–3.67(5H,H-2′,H-4′,H-4″,H-3″,H-6″),3.53–3.42(2H,H-6′,H-5″),3.25(1H,H-6′),3.19(2H,H-10),2.42–2.33(2H,H-2eq,H-3′eq),2.24–2.13(1H,H-9),2.13–2.00(1H,H-3′ax),2.00–1.92(1H,H-9),1.92–1.83(1H,H-2ax)。

1³C NMR(100MHz，D₂O包括MeOH作为内标)：δ＝175.97(C＝O,C-7),158.36(C＝NH,C-11),100.35(CH,C-1″),89.53(CH,C-1′),87.45(d,J_CF＝181Hz,CH,C-5),78.03(d,J_CF＝16Hz,CH,C-6),72.91(CH,C-2″),72.43(d,J_CF＝17Hz,CH,C-4),69.74(3CH,C-8,C-5′,C-4″),68.52(CH,C-5″),64.61(CH,C-4′),61.11(CH₂,C-6″),57.28(CH,C-3″),47.61(CH,C-2′),47.37(d,J_CF＝5Hz,CH,C-3),46.16(d,J_CF＝4Hz,CH,C-1),40.10(CH₂,C-6′),37.13(CH₂,C-10),30.89(CH₂,C-9),29.87(CH₂,C-3′),29.83(CH₂,C-2)。

¹⁹F NMR(282MHz，D₂O):δ＝-215.9(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝27Hz)。

所有信号用一维和二维NMR光谱确定。记录并分析¹H、¹³C、APT、COSY和HSQC。

编号	<sup>1</sup>H-NMR(ppm)	1<sup>3</sup>C-NMR(ppm)
			1	4.39	46.16(<sup>3</sup>J<sub>CF</sub>＝4Hz)
2	1.87和2.36	29.83
			3	3.85	47.37(<sup>3</sup>J<sub>CF</sub>＝5Hz)
4	4.30(<sup>3</sup>J<sub>HF</sub>＝28Hz)	72.43(<sup>2</sup>J<sub>CF</sub>＝17Hz)
			5	5.65(<sup>2</sup>J<sub>HF</sub>＝52Hz)	87.45(1J<sub>CF</sub>＝181Hz)
6	4.14(<sup>3</sup>J<sub>HF</sub>＝28Hz)	78.03(<sup>2</sup>J<sub>CF</sub>＝16Hz)
			7	-	175.97
8	4.30	69.74
			9	1.95和2.16	30.89
10	3.19	37.13
			11	-	158.36
1′	5.50	89.53
			2′	3.75	47.61
3′	2.04和2.36	29.87
			4′	3.75	64.61
5′	3.87	69.74
			6′	3.25和3.50	40.10
1″	5.17	100.35
			2″	3.96	72.91
3″	3.70	57.28
			4”	3.70	69.74
5”	3.45	68.52
			6”	3.71和3.96	61.11

ABX4006的五盐酸盐是从卡那霉素B开始，使用与ABX5006相同的反应顺序合成的。ABX4006(810.96g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.63；MS(m/z)＝实测629.2(M+H⁺)，计算629.33(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(d,J＝52Hz,1H),5.63(1H),5.17(1H),4.47–4.13(3H),4.13–4.02(1H),4.02–3.91(2H),3.91–3.61(6H),3.61–3.28(4H),3.38–3.26(1H),3.26–3.07(2H),2.46–2.26(1H),2.26–2.09(1H),2.07–1.74(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.90(dt,²J_HF＝53Hz,³J_HF＝27Hz)。

相应地，ABX5025、ABX5026、ABX5027、ABX5029、ABX5031、ABX5032、ABX5036、ABX5038、ABX5039、ABX5040、ABX5041、ABX5042、ABX5043、ABX5044、ABX5046、ABX5048、ABX5050和ABX5051的盐酸盐，分别是使用相应的胍引入试剂Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q10、Q21、Q11、Q17、Q20、Q12、Q18、Q16、Q27、Q24、Q25和Q28合成：

ABX5025(879.12g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.34；MS(m/z)＝实测697.4(M+H⁺)，计算697.43(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(d,J＝53.2Hz,1H),5.49(1H),5.17(1H),4.52–4.04(4H),4.06–3.59(9H),3.50(2H),3.35–3.07(5H),2.44–2.26(2H),2.27–1.75(4H),1.54(2H),0.94(9H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.92(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝26Hz)。

ABX5026(914.55g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝3.81；MS(m/z)＝实测696.3(M+H⁺)，计算696.41(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(d,J＝52.5Hz,1H),5.50(1H),5.18(1H),4.51–4.04(4H),4.05–3.55(12H),3.58–3.33(4H),3.34–3.08(3H),2.53–1.67(10H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.85(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝27Hz)。

ABX5027(849.05g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝4.99；MS(m/z)＝实测667.2(M+H⁺)，计算667.38(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.64(d,J＝52.5Hz,1H),5.49(1H),5.18(1H),4.47–4.06(4H),4.02–3.62(9H),3.54–3.40(2H),3.32–3.03(5H),2.46–2.26(2H),2.24–1.75(4H),1.15–0.96(1H),0.58(2H),0.26(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-215.85(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝27Hz)。

ABX5029(839.00g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.64；MS(m/z)＝实测657.2(M+H⁺)，计算657.36(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.62(d,J＝53.9Hz,1H),5.49(1H),5.18(1H),4.47–4.05(4H),4.05–3.57(11H),3.57–3.34(4H),3.33–3.11(3H),2.51–2.28(2H),2.28–1.75(4H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-215.85(dt,²J_HF＝54Hz,³J_HF＝29Hz)。

ABX5031(808.98g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.65；MS(m/z)＝实测627.2(M+H⁺)，计算627.35(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.64(d,J＝52.6Hz,1H),5.50(1H),5.18(1H),4.47–4.05(4H),4.05–3.63(9H),3.56–3.41(2H),3.33–3.10(3H),2.88(3H),2.48–2.26(2H),2.26–1.78(4H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝δ-215.85(dt,²J_HF＝53Hz,³J_HF＝28Hz)。

ABX5032(823.01g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.20；MS(m/z)＝实测641.3(M+H⁺)，计算641.36(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝δ5.62(d,J＝52.4Hz,1H),5.48(1H),5.18(1H),4.47–4.04(4H),4.053–3.64(9H),3.56–3.42(2H),3.34–3.08(5H),2.48–2.29(2H),2.28–1.71(4H),1.21(3H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.80(dt,²J_HF＝51Hz,³J_HF＝29Hz)。

ABX5036(950.57g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝4.57；MS(m/z)＝实测732.2(M+H⁺)，计算732.41(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝7.42(4H),5.64(d,J＝52.2Hz,1H),5.50(1H),5.18(1H),4.51–4.04(4H),4.04–3.62(9H),3.62–3.38(4H),3.35–3.11(3H),2.99(2H),2.48–2.29(2H),2.27–1.81(4H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.91(dt,²J_HF＝53Hz,³J_HF＝28Hz)。

ABX5038(888.50g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.65；MS(m/z)＝实测670.4(M+H⁺)，计算670.39(M+H⁺)。

ABX5039(914.54g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.64；MS(m/z)＝实测696.4(M+H⁺)，计算696.41(M+H⁺)。

ABX5040(930.54g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.63；MS(m/z)＝实测712.4(M+H⁺)，计算712.40(M+H⁺)。

ABX5041(853.03g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝2.04；MS(m/z)＝实测671.4(M+H⁺)，计算671.37(M+H⁺)。

ABX5042(914.54g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.10；MS(m/z)＝实测696.3(M+H⁺)，计算696.41(M+H⁺)。

ABX5043(930.54g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.95；MS(m/z)＝实测712.4(M+H⁺)，计算712.40(M+H⁺)。

ABX5044(928.57g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝3.04；MS(m/z)＝实测710.4(M+H⁺)，计算710.42(M+H⁺)。

ABX5046(879.07g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝4.53；MS(m/z)＝实测697.4(M+H⁺)，计算697.39(M+H⁺)。

ABX5048(922.52g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.08；MS(m/z)＝实测704.3(M+H⁺)，计算704.37(M+H⁺)。

ABX5050(911.50g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.11；MS(m/z)＝实测693.3(M+H⁺)，计算693.37(M+H⁺)。

ABX5051(879.07g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝5.57；MS(m/z)＝实测697.4(M+H⁺)，计算697.39(M+H⁺)。

在胍部分携带残基R⁵的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-AHB-F-Gua-R⁵)，可以按照与上述ABX5006相同的反应顺序，但从卡那霉素A开始，来获得。

B.4.2 3′-表-KanaB-AHB-F-Gua(ABX4004)/3′-表-KanaA-AHB-F-Gua(ABX3003)

化合物B10a的合成如上2类化合物的B.2.2所述。

步骤(i)。将卡那霉素B衍生物B10a(435mg，粗化合物)溶于1,4-二噁烷(25mL)中，加入三乙胺(0.37mL，0.27g，2.65mmol，约8当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑(Q1)(0.41g，1.32mmol，约4当量)，将反应混合物在45℃搅拌一天。加入另一部分三乙胺(0.62mL，0.45g，4.44mmol，约13.5当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑(Q1)(0.68g，2.19mmol，约6.6当量)，将反应混合物在45℃下再搅拌一天。除去所有挥发物后，将反应混合物在45℃下再搅拌一天，将粗混合物使用乙酸乙酯(10-80％)的庚烷溶液(R_f＝0.41的EtOAc溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B13a，为白色固体(220mg，0.18mmol，两步收率41％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.77；MS(m/z)＝实测1229.2(M+H⁺)，计算1229.64(M+H⁺)。

步骤(j)。向化合物B13a(200mg，0.16mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX4004(810.96g/mol，115mg，0.14mmol，收率89％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.06；MS(m/z)＝实测629.0(M+H⁺)，计算629.33(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.60(d,J＝52Hz,1H),5.50(1H),5.17(1H),4.47–4.21(3H),4.22–4.04(2H),3.96(2H),3.92–3.62(7H),3.62–3.41(2H),3.31(1H),3.19(2H),2.49–2.28(1H),2.29–2.10(1H),2.06–1.76(2H)。¹⁹F NMR(300MHz，D₂O)δ＝-215.77(dt,²J_HF＝50Hz,³J_HF＝27Hz)。

ABX3003的四盐酸盐是从卡那霉素A开始，使用与ABX4004相同的反应顺序合成的：ABX3003(775.47g/mol，四盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法C)：t_R(min)＝2.23；MS(m/z)＝实测630.0(M+H⁺)，计算630.31(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.51(d,J＝51.7,1H),5.26(1H),5.15(1H),4.50–4.24(2H),4.24–3.99(4H),3.99–3.53(8H),3.53–3.39(2H),3.33–3.12(3H),2.33(1H),2.15(1H),2.03–1.88(1H),1.79(1H)。¹⁹F NMR(300MHz，D₂O)δ＝-215.32(dt,²J_HF＝53Hz,³J_HF＝27Hz)。

B.4.3.Tobra-AHB-F-Gua-2-氨基-乙基(ABX5020)/Tobra-AHB-F-Gua-3-氨基-丙基(ABX5030)/Tobra-AHB-F-Gua-(R)-3-氨基-丁基(ABX5047)

化合物C7的合成如上2类化合物的B.2.1所述。

步骤(g)。将妥布霉素衍生物C7(1g，粗混合物)溶于1,4-二噁烷(50mL)中，加入三乙胺(1.12mL，0.81g，8.0mmol，约10.8当量)和试剂Q2(2g，4.14mmol，约5.6当量)，然后将反应混合物在45℃搅拌过夜。加入另一部分三乙胺(0.56mL，0.41g，4.0mmol，约5.4当量)和试剂Q2(1g，2.07mmol，约2.7当量)。除去所有挥发物后，在45℃下再搅拌混合物4天，将粗混合物使用至多100％EtOAc的庚烷溶液(R_f＝0.58的EtOAc溶液)通过硅胶柱色谱纯化，产生产物C11.16，为白色固体(424mg，0.31mmol，两步收率42％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝9.43；MS(m/z)＝实测1386.6(M+H⁺)，计算1386.69(M+H⁺)。

步骤(h)。将化合物C11.16(400mg，0.29mmol)溶于乙醇和水(25mL)的9:1混合物中，加入水合肼(145μL，2.9mmol，10当量)的水(7.5mL)溶液。在室温下搅拌一天后，真空除去挥发物，残余物使用至多5％甲醇的EtOAc溶液(R_f＝0.29，使用5％MeOH的EtOAc溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物C12.16，为白色固体(207mg，0.16mmol，收率57％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.22；MS(m/z)＝实测1256.6(M+H⁺)，计算1256.69(M+H⁺)。

步骤(i)。向化合物C12.16(163mg，0.13mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为六盐酸盐的产物ABX5020(874.49g/mol，80mg，0.091mmol，收率70％)，为白色固体。LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.61；MS(m/z)＝实测656.4(M+H⁺)，计算656.37(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ＝5.65(d,J＝52Hz,1H,H-5),5.50(1H,H-1′),5.19(1H,H-1″),4.43–4.25(3H,H-1,H-4,H-8),4.23-4.09(1H,H-6),4.02–3.93(2H,H-2″,H-6″),3.91–3.81(2H,H-3,H-5′),3.81–3.68(5H,H-2′,H-4′,H-3″,H-4″,H-6″),3.68–3.61(2H,H-12),3.55–3.47(2H,H-6′,H-5″),3.33–3.23(3H,H-13,H-6′),3.23–3.17(2H,H-10),2.43–2.35(2H,H-2eq,H-3′eq),2.25–2.14(1H,H-9),2.14–2.02(1H,H-3′ax),2.02–1.84(2H,H-9,H-2ax)。

1³C NMR(100MHz，D₂O包括MeOH作为内标)：δ＝175.90(C＝O,C-7),157.65(C＝NH,C-11),100.44(CH,C-1″),89.53(CH,C-1′),87.35(d,J_CF＝181Hz,CH,C-5),77.88(d,J_CF＝17Hz,CH,C-6),72.94(CH,C-2″),72.40(d,J_CF＝17Hz,CH,C-4),69.74(2CH,C-8,C-5′),69.60(CH,C-4″),68.47(CH,C-5″),64.60(CH,C-4′),61.09(CH₂,C-6″),57.47(CH,C-3″),47.61(CH,C-2′),47.37(d,J_CF＝5Hz,CH,C-3),46.21(d,J_CF＝5Hz,CH,C-1),40.10(CH₂,C-6′),38.95(CH₂,C-12),38.16(CH₂,C-13),37.13(CH₂,C-10),30.93(CH₂,C-9),29.86(CH₂,C-3′),29.84(CH₂,C-2)。

¹⁹F NMR(282MHz，D₂O):δ＝-215.9(dt,²J_HF＝53Hz,³J_HF＝27Hz)。

所有信号用一维和二维NMR光谱确定。记录并分析¹H、1³C、APT、COSY和HSQC。

相应地，ABX5030和ABX5047的六盐酸盐使用相应的胍引入试剂Q3和Q29来合成：

ABX5030(888.50g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.93；MS(m/z)＝实测670.2(M+H⁺)，计算670.39(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(d,J＝52.3Hz,1H),5.49(1H),5.18(1H),4.48–4.05(4H),4.05–3.61(9H),3.57–3.42(2H),3.43–3.32(2H),3.32–3.14(3H),3.13–3.02(2H),2.47–2.27(2H),2.27–2.10(1H),2.12–1.75(5H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.9(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝27Hz)。

ABX5047(902.53g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝2.18；MS(m/z)＝实测684.4(M+H⁺)，计算684.41(M+H⁺)。

3′-表-KanaB-AHB-F-Gua-2-氨基-乙基的五盐酸盐(ABX4008)和3′-表-KanaA-AHB-F-Gua-2-氨基-乙基的四盐酸盐(ABX3006)是分别从相应的前体B10a和A10a(参见2类化合物的B.2.2)，按照与上述ABX5020相同的反应顺序(步骤(g)至(i))合成。

ABX4008(890.47g/mol，六盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.63；MS(m/z)＝实测672.2(M+H⁺)，计算672.37(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.60(d,J＝52.1Hz,1H),5.50(1H),5.18(1H),4.45–4.24(3H),4.24–4.03(2H),4.03-3.90(2H),3.90–3.58(9H),3.56–3.43(2H),3.37–3.24(3H),3.24-3.13(2H),2.46–2.27(1H),2.27–2.08(1H),2.04–1.79(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.72(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝27Hz)。

ABX3006(855.00g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝1.63；MS(m/z)＝实测673.2(M+H⁺)，计算673.35(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.50(d,J＝51.3Hz,1H),5.26(1H),5.16(1H),4.46–4.24(2H),4.24–4.11(2H),4.11–3.99(2H),3.99–3.59(10H),3.57–3.40(2H),3.33–3.23(3H),3.22–3.11(2H),2.43–2.25(1H),2.26–2.10(1H),2.03–1.70(2H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.30(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝28Hz)。

在胍部分携带残基R⁵的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-AHB-F-Gua-R⁵)或基于卡那霉素B骨架的(KanaB-AHB-F-Gua-R⁵)，可以按照与上述ABX5020相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

B.4.4 3′-甲基-3′-表-KanaB-AHB-F-Gua(ABX4011)

化合物B4a的合成如上1类化合物的B.1.2所述。

步骤(e)。将3′-氧代-卡那霉素B衍生物B4a(13g，12.04mmol)溶于四氢呋喃(700mL)并冷却到-15℃。滴加甲基溴化镁(3M二***溶液，96.25mL，288.75mmol，24当量)，并在-10℃下搅拌一小时、在0℃下搅拌2小时，然后在四至五小时内使反应混合物缓慢升温至15℃。将反应混合物在-20℃冰箱中保存过夜后，通过在冷却(0℃)下加入3N氯化氢水溶液调节pH为6，并将溶液用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物使用甲醇(0–5％)的乙酸乙酯溶液(R_f＝0.74，使用5％甲醇的乙酸乙酯溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B14a，为白色固体(2.2g，2.01mmol，收率17％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝7.81；MS(m/z)＝实测995.4(M-Boc+H⁺)，计算995.46(M-Boc+H⁺)。

步骤(f)。将化合物B14a(2g，1.9mmol)溶于吡啶(20mL)，室温加入乙酸酐(2.15mL，22.8mmol，12当量)并搅拌五天。将粗混合物用庚烷(200mL)稀释，并将悬浮液通过硅胶塞过滤，并用庚烷(500mL)洗涤。用庚烷和乙酸乙酯(1:1)的混合物洗脱产物B15a(R_f＝0.29，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)。蒸发溶剂，得到白色固体形式的产物B15a(2.0g，1.53mmol，收率81％)。LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝11.06；MS(m/z)＝实测1205.2(M-Boc+H⁺)，计算1205.52(M-Boc+H⁺)。

步骤(g)。步骤(g)。将卡那霉素B衍生物B15a(2g，1.53mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.43mL，3.09mmol，2当量)，三乙胺三氢氟酸盐(1.0mL，6.13mmol，4当量)及X-TalFluor-E(1.05g，4.6mmol，3当量)以确切的顺序加入。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，小心加入碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)。在搅拌下将粗混合物温热至室温，分离水层和有机层。用二氯甲烷(3×)萃取水溶液，将所有合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并将残余物使用乙酸乙酯(0％–50％)的庚烷溶液(R_f＝0.52，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B16a，为白色固体(600mg，0.46mmol，收率30％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝10.46；MS(m/z)＝实测1207.4(M-Boc+H⁺)，计算1207.51(M-Boc+H⁺)。

步骤(h)。向氨基糖苷B16a(600mg，0.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇钠(248mg，4.6mmol，10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌四天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到5–6。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物B17a(700mg)，为白色固体，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.77；MS(m/z)＝实测1023.5(M+Na⁺)，计算1023.51(M+Na⁺)。

步骤(i)。将粗产物B17a(700mg)溶于1,4-二噁烷(35mL)中，加入三乙胺(0.50mL，7.8mmol，约11当量)和Q1(1.1g，7.8mmol，约11当量)，将反应混合物在50℃搅拌三天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯(30–100％)的庚烷溶液(R_f＝0.58的乙酸乙酯溶液)通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B18a，为白色固体(63mg，0.051mmol，两步收率11％)。LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝9.23；MS(m/z)＝实测1243.4(M+H⁺)，计算1243.66(M+H⁺)。

步骤(j)。向化合物B18a(50mg，0.040mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(5mL)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/二氯甲烷中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX4011(824.97g/mol，31mg，0.038mmol，收率94％)，为白色固体。LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.63；MS(m/z)＝实测643.3(M+H⁺)，计算643.34(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.63(1H),5.62(d,J＝52Hz,1H),5.17(1H),4.46–4.03(4H),4.03–3.61(8H),3.61–3.42(3H),3.42–3.25(1H),3.25–3.11(2H),2.43–2.27(1H),2.27–2.08(1H),2.02-1.74(2H),1.53(3H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-215.70(dt,²J_HF＝52Hz,³J_HF＝28Hz)。

相应衍生物，基于3′-表-卡那霉素A骨架的(3′-Me-3′-表-KanaA-AHB-F-Gua)，可以按照与上述ABX4011相同的反应顺序，但从卡那霉素A开始，来获得。

B.4.5 6N-2-氨基-乙基-Tobra-AHB-F-Gua(ABX5037)

ABX5037是根据针对ABX5020(上文B.4.3节)所述的程序合成，除了步骤(a)的修饰形式和额外的步骤(h)和(i))，其各自描述如下。

步骤(a)。向妥布霉素(30.0g，64mmol)的二甲亚砜(1.3L)悬浮液中加入ZnOAc2x2H₂O(42.3g，192.7mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入BND(20.1g，64.2mmol，1当量)后，将反应物在室温下再搅拌一天。加入二碳酸二叔丁酯(30.8g，141.1mmol，2.2当量)，并将反应物在室温下再搅拌4小时，然后将其倒入水(4.2L)中，并施加到在使用前用水(1L)、甲醇(1L)、及水(1L)洗涤的Amberlite CG50(H⁺形式)塞上。二甲亚砜用水(6L)洗脱。产物C13用25％NH₃水溶液/甲醇/水(1:2:1；6L)混合物洗脱。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中。用棉花滤出不溶物。真空浓缩滤液，通过与甲苯(3×)共蒸发干燥，得到产物C13(29.1g，36.3mmol，57％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝5.84；MS(m/z)＝实测802.2(M+H⁺)，计算802.41(M+H⁺)。

步骤(h)。将化合物C19(3.3g，2.65mmol)溶于甲醇(70mL)，加入碳负载氢氧化钯(20wt％)(70mg，0.13mmol，5mol％)和乙酸(0.66mL，0.69g，11.5mmol，4.3当量)。在用氢气冲洗反应容器之后，使反应在室温下在氢气气氛(1atm)下搅拌。两天之后，将反应物在硅藻土上过滤并浓缩至干，得到产物C20，为白色固体(2.3g，2.06mmol，78％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝7.31；MS(m/z)＝实测1113.4(M+H⁺)，计算1113.59(M+H⁺)。

步骤(i)。将氢氧化铯(II)一水合物(302mg，1.80mmol，1当量)和分子筛(

600mg)溶于DMF(20mL)中，悬浮液在35℃搅拌10分钟，然后加入化合物C20(2g，1.80mmol，1当量)。在35℃下搅拌2小时后，加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(3.01g，11.85mmol，6.6当量)，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时。用玻璃过滤器滤出分子筛，并浓缩溶液。粗产物使用50–100％乙酸乙酯的庚烷溶液通过硅胶柱色谱纯化以除去杂质，然后使用1–3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱产物C21(259mg，0.2mmol，11％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.13；MS(m/z)＝实测1286.6(M+H⁺)，计算1286.64(M+H⁺)。

在提供产物C21的步骤(i)之后，在ABX5020(上文B.4.3节)的合成中步骤(h)和(i)所述的条件下进行步骤(j)和(k)，由此提供最终产物ABX5037。

N-苄氧羰基氧基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(BND)

将4-苄基氯甲酸酯(39mL，46.61g，0.273mol)的四氢呋喃(900mL)溶液冷却至0℃，加入N-羟基-二羧酰亚胺(47.5g，0.265mol)。在随后在0℃下加入三乙胺(36.9mL，26.77g，0.265mol)后，将反应混合物升温至室温，再搅拌4小时。将反应冷却至-5℃(冰盐浴)，并滤出固体。浓缩滤液，将残余物溶于甲醇(900mL)中。用玻璃过滤器过滤形成的固体，并在空气中干燥，得到N-苄氧羰氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，为白色固体(48.5g，0.15mol，58％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝1.89；MS(m/z)＝实测352.1(M+K⁺)，计算352.06(M+K⁺)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.38(5H),6.17(2H),5.27(2H),3.45(2H),3.31(2H),1.78(1H),1.54(1H)。

在6N位携带2-氨基-乙基的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(6N-2-氨基-乙基-KanaA-AHB-F-Gua)或基于卡那霉素B骨架的(6N-2-氨基-乙基-KanaB-AHB-F-Gua)，可以按照与上述ABX5037相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

B.4.6 Tobra-(AHB-Gua)-F-Gua(ABX5033)/Tobra-(AFB)-F-Gua(ABX5034)

化合物C2的合成如上1类化合物的B.1.1所述。

步骤(c)。向AHB-Gua(1.7g，4.7mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺(19mL)溶液中加入三乙胺(670μL，4.8mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入妥布霉素衍生物C2(3.45g，4mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(19mL)溶液，随后立即加入HATU(1.54g，4mmol，1当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发二甲基甲酰胺后，向残余物中加入水(60mL)，振摇混合物直至形成白色固体而没有残留的油状物。滤出白色固体，用足量的水(120mL)洗涤，通过将剩余的水与甲苯(3×)共蒸发而真空干燥。分离得到的产物C23(4.14g，3.43mmol，收率86％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝8.35；MS(m/z)：实测1207.45(M+H⁺)，计算1207.57(M+H⁺)。

步骤(d)。将化合物C23(4g，3.31mmol)溶于吡啶(33mL)，室温下加入乙酸酐(3.15mL，33.1mmol，10当量)并搅拌两天。将粗混合物倒入庚烷(100mL)中，并将悬浮液通过硅胶塞过滤。产物C24用乙酸乙酯(50–70％)的庚烷溶液洗脱(R_f＝0.41，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)。在真空中除去挥发物之后，得到产物C24，为白色固体(2.05g，1.45mmol，收率44％)。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝10.78；MS(m/z)：实测1417.6(M+H⁺)，计算1417.57(M+H⁺)。

步骤(e)。将妥布霉素衍生物C24(1.95g，1.37mmol)溶于二氯甲烷(14mL)，并将三乙胺(382μL，2.74mmol，2当量)、三乙胺三氢氟酸盐(893μL，5.48mmol，4当量)及X-TalFluor-E(941mg，4.11mmol，2当量)以确切的顺序加入。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。在搅拌下将粗混合物温热至室温，分离水层和有机层。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水溶液，将所有合并的有机层用无水硫酸钠干燥。在真空中除去挥发物之后，获得的残余物使用乙酸乙酯(60％)的庚烷溶液(R_f＝0.57，使用70％乙酸乙酯的庚烷溶液)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到产物C25，为浅黄色固体(1.02g，0.72mmol，收率52％)。LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝10.74；MS(m/z)：实测1419.2(M+H⁺)，计算1419.62(M+H⁺)。

步骤(f)。向氨基糖苷衍生物C25(985.6mg，0.69mmol)的甲醇(6.9mL)溶液中加入甲醇钠(373mg，6.9mmol，10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌两天。分批加入AmberliteCG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物C26(1g)，为白色固体，其不经进一步纯化即用于随后步骤。LC/MS(***2，方法A)：t_R(min)＝6.31；MS(m/z)：实测1013.4(M-Boc+H⁺)，计算1013.53(M-Boc+H⁺)。

步骤(g)。将粗产物C26(1g)溶于DMF(50mL)，加入三乙胺(1mL，7.17mmol，约4.5当量)和试剂Q1(1.2g，3.87mmol，约2.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌两天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用5％甲醇的乙酸乙酯溶液(R_f＝0.23，在100％EtOAc中)通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物C27，为白色固体(169mg，0.13mmol，两步收率19％)。LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝8.24；MS(m/z)：实测1255.4(M+H⁺)，计算1255.67(M+H⁺)。

步骤(h)。向化合物C27(118.6mg，0.094mmol)的1,4-二噁烷(12mL)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(12mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去挥发物得到白色固体，通过从甲醇/四氢呋喃中重结晶/沉淀将其纯化，得到为五盐酸盐的产物ABX5033(836.99g/mol，55mg，0.066mmol，收率70％)，为白色固体。LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝2.02；MS(m/z)：实测655.2(M+H⁺)，计算655.35(M+H⁺)。

ABX5034的五盐酸盐合成是如ABX5033所示并使用(2S)-Boc-4-氨基-2-氟-丁酸(AFB-Boc)作为步骤(c)中的试剂。

ABX5034(796.94g/mol，五盐酸盐)：白色固体；LC/MS(***1，方法B)：t_R(min)＝1.77；MS(m/z)＝实测615.2(M+H⁺)，计算615.33(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ＝5.64(d,J＝52Hz,1H),5.49(1H),5.18(ddd,J＝3.3Hz,J＝9.1Hz,J＝48.2Hz,1H),5.16(1H),4.51–4.03(3H),4.03–3.62(10H),3.55–3.40(2H),3.34–3.16(3H),2.49–2.16(3H),2.16–1.98(1H),1.98–1.78(1H)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ＝-191.37(ddd,²J_HF＝48.6Hz,³J_HF＝33.8Hz,³J_HF＝18.8Hz),-215.93(dt,²J_HF＝52.5Hz,³J_HF＝26.2Hz)。

在1N位携带AHB-Gua或AFB的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-(1N-R⁴)-F-Gua)或基于卡那霉素B骨架的(KanaB-(1N-R⁴)-F-Gua)，可以按照与上述ABX5033和ABX5034相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

试剂AHB-Gua和AFB-Boc的合成

在室温下，向(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸(AHB)(16.8mmol，2g，1当量)的二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液中加入Q1(4.72g，15.2mmol，0.9当量)，随后加入三乙胺(25.7ml，184mmol，11当量)。在室温下搅拌5天后，真空除去挥发物，残余物通过柱色谱(9:1；乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到所需产物AHB-Gua，为浅黄色油状物(3.82g，10.58mmol，收率63％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝1.89；MS(m/z)＝实测362.4(M+H⁺)，计算362.19(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝4.22(1H),3.57(2H),2.11(1H),1.91(1H),1.57(9H),1.52(9H)。

试剂(2S)-Boc-4-氨基-2-氟-丁酸(AFB-Boc)的合成是根据公开的程序(M.E.Farkas,B.C.Li,C.Dose,P.B.Dervan,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2009,19,3919–3923)。

AFB-Boc(221.11g/mol)：无色油状物；LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝0.55；MS(m/z)＝实测244.4(M+Na+)，计算244.10(M+Na+)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.27(1H),6.89(1H),4.96(ddd,²J＝49.0Hz,³J＝8.3Hz,³J＝3.7Hz,1H),3.04(2H),2.08–1.65(2H),1.37(9H)。

B.4.7 Tobra-(AHCA)-F-Gua(ABX5035)

化合物C2的合成如上1类化合物的B.1.1所述。

步骤(c)。在-40℃下，向妥布霉素衍生物C2(72mg，0.084mmol，1当量)的DMF(0.5mL)溶液中滴加DIPEA(60μL，0.34mmol，4当量)和OSu-AHCA(98mg，0.21mmol，2.5当量)的DMF(1.5mL)溶液。1小时后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。真空除去挥发物，将粘性残余物悬浮于水中并搅拌数小时以获得细粉末。将悬浮液在玻璃漏斗上过滤，并通过与甲苯(3×)共蒸发将剩余产物干燥。得到所需产物C28，为米色粉末。(72.4mg，0.06mmol，71％)LC/MS(***1，方法A)：t_R(min)＝9.23；MS(m/z)＝实测1104.2(M-Boc+H⁺)，计算1104.1(M-Boc+H⁺)。

按照反应方案中所示的反应顺序，使用如上B.4.5(B.4.5中步骤(d)至(h)和(k))所述的对6N-取代的4类化合物的程序，从中间体C28得到最终化合物ABX5035。

在1N位携带AHCA的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(KanaA-(1N-R⁴)-F-Gua)或基于卡那霉素B骨架的(KanaB-(1N-R⁴)-F-Gua)，可以按照与上述ABX5035相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

试剂OSu-AHCA的合成

对OSu-AHCA试剂的合成，采用了公开的程序(P.Dozzo,A.A.Goldblum,J.B.Aggen,M.Sheringham Linsell,WO 2010/132768A9,2011)如下(3步)：

步骤1.在-78℃和氮气气氛下，将氯甲酸苄酯(7.8mL，55mmol，1当量)的无水二氯甲烷(180mL)溶液在7小时内滴加到充分搅拌的1,2-二氨基乙烷(36mL，539mmol，10当量)的无水二氯甲烷(540mL)溶液中。使溶液缓慢升温至0℃并在相同温度下搅拌过夜。通过过滤除去二氨基甲酸酯副产物，滤液用水洗涤(3×500mL)，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯和双-Cbz-保护乙二胺的混合物。将混合物溶解在二氯甲烷中，并用1M盐酸溶液洗涤。将水相碱化至pH＝12并再次用二氯甲烷萃取。有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去挥发物得到所需产物，为白色固体(8.7g，44.8mmol，82％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝0.68；MS(m/z)＝实测195.4(M+H⁺)，计算195.11(M+H⁺)。

步骤2.向苄基-N-(2-氨基乙基)氨基甲酸氯化苄酯盐(7.9g，34.25mmol，1当量)的NaHCO₃(656mL)饱和水溶液中加入1M NaOH(219mL)，并剧烈搅拌反应物。加入二氯甲烷(438mL)，然后加入过氧化苯甲酰(含有25％水，22.05g，68.5mmol，2当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，直到剩下约100mL溶液。将溶液倒入硅胶柱上的过量庚烷(400mL)中，并用庚烷充分洗涤。用35％乙酸乙酯的庚烷溶液(R_f＝0.48，使用40％乙酸乙酯的庚烷溶液)洗脱产物，真空除去挥发物，得到无色油状产物(5.63g，17.9mmol，53％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝1.98；MS(m/z)＝实测315.4(M+H⁺)，计算315.13(M+H⁺)。

步骤3.向搅拌着的二琥珀酰亚胺基碳酸酯(461mg，1.8mmol，1.1当量)的乙腈(25mL)溶液中滴加苄基-2-(苯甲酰氧基氨基)乙基氨基甲酸酯(252mg，1.6mmol，1当量)的乙腈(25mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后在真空中除去所有挥发物。粗产物在硅胶小垫(1:1；庚烷/EtOAc)上纯化，得到所需产物，为黄色油状物(98mg，0.21mmol，13％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝1.971；MS(m/z)＝实测456.3(M+H⁺)，计算456.14(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.08(2H),7.71–7.61(1H),7.55–7.42(2H),7.41–7.28(5H),5.57(1H),5.09(2H),4.02(2H),3.52(2H),2.77(4H)。

B.4.8 3′-表-3′-O-烷基-KanaB-AHB-F-Gua(ABX4012)

化合物B9a的合成如上2类化合物的B.2.2所述。

步骤(h)。在-35℃下，将LDA溶液(2M的THF/庚烷/乙苯溶液，1.2当量)滴加到预先冷却的卡那霉素B衍生物B9a(1当量)的四氢呋喃(20mL/mmol)溶液中。在此温度下搅拌30分钟后，将反应物温热到-20℃，滴加溴乙腈(2当量)的四氢呋喃(1.5mL/mmol溴乙腈)溶液。将反应物在-10℃下搅拌4小时，然后将其在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，水层用DCM(3×)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物B19a。

步骤(i)。在室温、惰性气氛(N₂)下，将氨基糖苷衍生物B19a(1当量)的氨甲醇溶液(7N NH₃的甲醇溶液，20mL/mol)加入到雷尼镍(50％浆液，在H₂O中，1mL/mmol)中。用H₂冲洗反应容器，并在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到所需的粗产物。

向粗产物(1当量)的四氢呋喃(10mL/mmol)溶液中加入三乙胺(3当量)和二碳酸二叔丁酯(1.5当量)，反应混合物在室温下搅拌两天。真空浓缩后，将残余物在水中振摇。滤出形成的沉淀，用水(2×)洗涤并通过与甲苯(3×)共蒸发干燥，得到产物B20a。

步骤(j)。向氨基糖苷衍生物B20a(1当量)的甲醇(10mL/mmol)溶液中加入甲醇钠(10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌两天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物B21a。

步骤(k)。将卡那霉素B衍生物B21a(1当量)溶于1,4-二噁烷(70mL/mmol)，加入三乙胺(10当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑(Q1)(9当量)，将反应混合物在45℃搅拌三天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯的庚烷溶液通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B22a。

步骤(l)。向化合物B22a(1当量)的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到粗产物，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为六盐酸盐的产物ABX4012。

在3′位的差向异构化羟基上携带残基的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(3′-表-3′-O-烷基KanaA-AHB-F-Gua)，可以按照与上述ABX4012相同的反应顺序获得。

B.4.9 3′-甲基-3′-表-3′-O-烷基-卡那霉素B-AHB-F-Gua(ABX4013)

化合物B16a的合成如上4类化合物的B.4.4所述(其中，化合物B4a可用1类化合物的B.1.2所述的反应顺序获得)。

步骤(h)。在-35℃下，将LDA溶液(2M，1.2当量)滴加到预先冷却的卡那霉素B衍生物B16a(1当量)的四氢呋喃(20mL/mmol)溶液中。在此温度下搅拌30分钟后，将反应物温热到-20℃，滴加溴乙腈(2当量)的四氢呋喃(1.5mL/mmol溴乙腈)溶液。将反应物在-10℃下搅拌4小时，然后将其在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，水层用DCM(3×)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物B23a。

步骤(i)。在室温、惰性气氛(N₂)下，将氨基糖苷衍生物B23a(1当量)的甲醇氨溶液(7N NH₃的甲醇溶液，20mL/mol)加入到雷尼镍(50％浆液，在H₂O中，1mL/mmol)中。用H₂冲洗反应容器，并在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到所需的粗产物。

向粗产物(1当量)的四氢呋喃(10mL/mmol)溶液中加入三乙胺(3当量)和二碳酸二叔丁酯(1.5当量)，反应混合物在室温下搅拌两天。真空浓缩后，将残余物在水中振摇。滤出形成的沉淀，用水(2×)洗涤并通过与甲苯(3×)共蒸发干燥，得到产物B24a。

步骤(j)。向氨基糖苷衍生物B24a(1当量)的甲醇(10mL/mmol)溶液中加入甲醇钠(10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌两天。分批加入Amberlite CG50(H⁺型)直至pH达到7。过滤除去Amberlite后，将剩余溶液浓缩至干，得到粗产物B25a。

步骤(k)。将卡那霉素B衍生物B25a(1当量)溶于1,4-二噁烷(70mL/mmol)，加入三乙胺(10当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑(Q1)(9当量)，将反应混合物在45℃搅拌三天。除去所有挥发物后，将粗混合物使用乙酸乙酯的庚烷溶液通过硅胶柱色谱纯化，得到产物B26a。

步骤(l)。向化合物B26a(1当量)的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到粗产物，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为六盐酸盐的产物ABX4013。

在3′位的差向异构化羟基上携带残基的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(3′-甲基-3′-表-3′-O-烷基KanaA-AHB-F-Gua)，可以按照与上述ABX4013相同的反应顺序获得。

B.4.10 6N-2-羟基-乙基-Tobra-AHB-F-Gua(ABX5045)

化合物C20的合成如上4类化合物的B.4.5所述。

步骤(i)。将氢氧化铯(II)一水合物(1当量)和分子筛

溶于DMF(10mL/mmol)中，悬浮液在35℃搅拌10分钟，然后加入化合物C20(1当量)。在35℃下搅拌2小时后，加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2当量)，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时。用玻璃过滤器滤出分子筛，并浓缩溶液。粗产物使用甲醇的乙酸乙酯溶液通过硅胶柱色谱纯化以洗脱产物C23。

步骤(j)。向化合物C23(1当量)的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液中加入4N氯化氢的1,4-二噁烷(20mL/mmol)溶液，反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物得到粗产物，通过从甲醇/DCM中重结晶/沉淀将其纯化，得到为盐酸盐的产物ABX5045。

ABX5045，为五盐酸盐(839.00g/mol)，为白色固体。LC/MS(***2，方法B)：t_R(min)＝2.13；MS(m/z)：实测657.4(M+H⁺)，计算657.36(M+H⁺)。

在6N位携带2-羟基-乙基的相应衍生物，基于卡那霉素A骨架的(6N-2-羟基-乙基-KanaA-AHB-F-Gua)或基于卡那霉素B骨架的(6N-2-羟基-乙基-KanaB-AHB-F-Gua)，可以按照与上述ABX5045相同的反应顺序，但分别从卡那霉素A或卡那霉素B开始，来获得。

B.5胍基化试剂

从Q1和带有R⁵的醇开始合成试剂Q2–Q6和Q8–Q29的一般方法：

实施例Q2：

将N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑Q1(10.09g，32.5mmol)和N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺(9.32g，48.75mmol，1.5当量)溶解在四氢呋喃(140mL)中，在室温下加入三苯基膦(12.79g，48.75mmol，1.5当量)。将反应混合物冷却至0℃，在30分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯(15.21g，14.81mL，75.22mmol，2.3当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌2天。除去挥发物后，全部粗残余物使用至多30％乙酸乙酯的庚烷溶液(R_f＝0.38，使用30％乙酸乙酯的庚烷溶液)通过柱色谱法纯化，得到产物Q2，为白色固体(10.33g，21.36mmol，收率66％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝2.19；MS(m/z)＝实测484.2(M+H⁺)，计算484.22(M+H⁺)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.95(1H),7.83(2H),7.69(2H),7.57(1H),6.37(1H),4.05(4H),1.40(9H),1.24(9H)。

从Q1和带有R⁵的溴化物开始合成试剂Q7的一般方法：

实施例Q7：

向氢氧化钾(85％纯度，768mg，11.63mmol，1当量)和N,N′-双-Boc-1-胍基吡唑Q1(3.61g，11.63mmol，1当量)的干燥DMF(16mL)溶液中滴加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.5mL，11.63mmol，1当量)的干燥DMF(20mL)溶液。在30℃下搅拌10天后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物使用至多10％的乙酸乙酯的庚烷溶液(R_f＝0.76，使用30％的乙酸乙酯的庚烷溶液)通过使用硅胶柱色谱纯化，得到产物Q7，为无色油(1.85g，3.95mmol，收率34％)。LC/MS(***1，方法D)：t_R(min)＝2.91；MS(m/z)＝实测469.4(M+H⁺)，计算469.28(M+H⁺)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.97(1H),7.67(1H),6.37(1H),3.85(4H),1.49(9H),1.26(9H),0.83(9H),0.01(6H)。

生物学数据和结果

大肠杆菌是，特别是在医院治疗感染和医院获得性感染中发现的最主要的革兰氏阴性细菌。由大肠杆菌引起的疾病的多样性是因为获得了特定的毒力因子，这些毒力因子携带在可转移遗传元件(例如质粒)上或携带在称为致病岛的不同DNA片段内，其在非致病性菌株中不存在。结果，存在许多大肠杆菌菌株，并且一些菌株比其它菌株毒性更强。这种高度适应性的细菌物种在医院环境中遇到时通常是伺机性的，并且通常特别在***、腹腔伤口感染和菌血症中被鉴定。因此，提供对大肠杆菌，包括具有编码不同的且是已知对氨基糖苷(AG)类抗生素产生耐药性的原因的氨基糖苷修饰酶(AME)质粒的大肠杆菌菌株，表现出活性的新化合物，将对本领域构成有价值的贡献，并因此构成本发明的潜在目标。

如上所述，本发明化合物不仅对包括野生型大肠杆菌、以及表达一系列不同的是已知对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的原因的氨基糖苷修饰酶的大肠杆菌，在内的一系列大肠杆菌菌株，表现出优异的活性，而且相对于仅带有5-氟或3″-胍基取代基的类似化合物还表现出协同活性特征。因此，5-氟和3″-胍基取代基的特定组合导致对相应大肠杆菌菌株的活性水平，这基于已知的现有技术是完全不可预测的。在这方面，就申请人所知，现有技术中没有任何教导，从抗菌活性的角度来看，现有技术中的教导将导致预期在一个分子中同时耐受5-氟(即5-表-5-氟)和3″-胍基取代基，更不用说本发明化合物所展示的如此宽范围的氨基糖苷结构。取代基的这种组合不仅产生继续展示针对相应细菌菌株的活性的化合物，而且实际上观察到效力的协同(不仅仅是加性)增加，是完全令人惊讶和出乎意料的。

在这方面，参考下表1中所示的数据。选择四种其上既没有5-氟也没有3″-胍基取代基的类阿米卡星(在N1位上带有AHB基团的4,6-二取代-2-DOS AG；2-DOS＝2-脱氧曲精，AHB＝(2S)-4-氨基-2-羟基丁酸酯)抗生素作为支架，测试取代基的作用。这些化合物具体为ABX4001(1N-AHB-卡那霉素B＝阿米卡星B)、ABX5004(1N-AHB-妥布霉素)、ABX3002(1N-AHB-3′-表-卡那霉素A＝3′-表-阿米卡星A)和ABX4002(1N-AHB-3′-表-卡那霉素B＝3′-表-阿米卡星B)，其结构如上文和下文图1所示。如上所述合成了各自带有5-氟、3″-胍基、以及5-氟与3″-胍基取代基二者，的类似化合物。使用上述实施例部分A.3.1中所述的方法，使用抗菌敏感性测试研究每种化合物的抗菌活性，在此期间对表1中所述的各种细菌菌株测定了每种化合物的最小抑制浓度(MIC)。进一步对这些细菌菌株测试一系列在3″-胍基上具有额外取代的化合物。表1显示了所述化合物对大肠杆菌的美国典型培养物保藏中心(ATCC)菌株的MIC值。所有化合物都针对大肠杆菌野生型菌株(即ATCC25922)和含有编码不同AME的质粒的大肠杆菌菌株进行了测试，野生型菌株也用于质量控制。

从表1可以看出，无论测试哪种大肠杆菌菌株(野生型或表达各种AME的菌株)，同时显示5-氟和3″-胍基的化合物(即ABX4006、ABX4004、ABX3003、ABX5006)不仅相对于不携带所述取代基的“母体化合物”(即ABX4001、ABX4002、ABX3002、ABX5004)展示了对各菌株的改善的活性(其本身是完全出乎意料的)，而且当与单独引入这些取代基中的任一种相比时，显示了改善的活性水平。此外，最令人惊奇的是，当考虑到类似化合物具有5-氟或3″-胍基对其活性相对于各自的“母体化合物”而言各自的影响时，在单个分子中这些取代基的每一种的组合对活性的协同作用超过了从表1中所示的数据所预期的。事实上，在几种情况下，甚至观察到，单独引入3″-胍基取代基导致了活性的丧失，然而，当将该取代基引入到带有5-氟取代基的相应分子中时，不仅没有观察到预期的活性丧失，而且观察到效能的显著改善。在这方面，特别参考，对表达APH3′(IIIa)的大肠杆菌，化合物ABX4009对ABX4006、ABX4005对ABX4004、及ABX3004对ABX3003；对表达APH3′(Ia)的大肠杆菌，ABX4005对ABX4004、及ABX3004对ABX3003；对表达AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia的大肠杆菌，ABX4005对ABX4004，及ABX3004对ABX3003，的数据。

因此，表1中的数据进一步清楚地展示，带有5-氟-和3″-胍基的化合物，即ABX4006、ABX4004、ABX3003和ABX5006，克服了由所有测试的AME介导的细菌耐药性。尽管表达AME APH(3′)IIIa的大肠杆菌菌株对阿米卡星有耐药性(根据EUCAST—“The EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables forinterpretation of MICs and zone diameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.”，阿米卡星的断点在MIC>16)，且含有引起耐药性的酶AAC(3)III、AAC(6′)Ie-APH(2″)Ia或AAC(3′)IV的菌株对庆大霉素有耐药性(根据EUCAST的“Breakpointtables for interpretation of MICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.”，庆大霉素的断点在MIC>4)，但所有测试的细菌菌株对本发明化合物的敏感性均增加。此外，本发明的化合物在几乎所有情况下，对所有测试的病原体的效力都比临床施用抗生素阿米卡星的效力高得多(并且从不显示较低的效力)，而对表达AAC(3)III、AAC(6′)Ie-APH(2")Ia或AAC(3′)IV的大肠杆菌，本发明的所有化合物与庆大霉素相比都显示显著改善的效力。即使在化合物对给定菌株的效力等于阿米卡星(或庆大霉素)的效力并因此相对于阿米卡星(或庆大霉素)的效力没有提高的情况下，与临床比较例相比，本发明的化合物对所测试的菌株具有更广谱的抗菌活性。假定本发明的化合物具有与阿米卡星相似或相同的断裂点，带有5-氟-和3″-胍基的每种化合物克服了由AME介导的与类相关的细菌耐药性。

表1中的数据不仅用于展示在3″-C位置(也称为3″位置)具有游离胍基的本发明化合物的上述效果和优点，而且还证明了迄今未知的取代(衍生)胍在该位置的令人惊奇的活性(化合物ABX5020、ABX5025、ABX5026、ABX5027、ABX5029、ABX5030、ABX5034、ABX5038、ABX5039、ABX5040、ABX5041、ABX5042、ABX5043、ABX5044、ABX5045、ABX5046、ABX5047、ABX5048、ABX5050和ABX5051)。这些另外的结构变化不仅作为解决细菌耐药性或增加药物对靶分子的一般效力或亲和力的工具而令人感兴趣，而且也是修改分子的物理(如溶解度、熔点、亲脂性、吸湿性)和/或药理学(如分布容积、血浆蛋白结合、毒理学、代谢谱、CYP抑制、hERG活性等)特性的重要策略，这些特性在药物开发中发挥着极其重要的作用。表1中的数据不仅表明，在胍基团上的这种取代在针对所有测试病原体的活性/效力方面是耐受的，而且相对于它们各自的母体化合物(ABX5004)，带有这些取代基的化合物继续表现出显著改善的活性。在许多情况下(例如，针对大肠杆菌和大肠杆菌APH(3′)IIIa)，这些化合物继续显示相对于基于ABX5024(5-F)和ABX5005(3″-胍基)的个体数据所预期的那些活性水平而言是协同的活性水平。此外，当与临床施用的抗生素阿米卡星相比时，所有在3″-C位置带有这种取代胍部分的化合物对所有测试的病原体都显示出显著改善的活性。此外，当与庆大霉素相比时，那些衍生物中的每一种具有改善的或至少相等的抗菌活性。

此外，表1中的结果展示同时引入5-氟和3″-胍基取代基也可以用于恢复由于先前的结构修饰已经失去了一些活性的AG衍生物的效力。例如，在4,6-二取代-2-DOS AG中引入3′-C位羟基的差向异构化(Jaeger,M.Selective oxidation of glycosides,Ph.D.thesis,ISBN 978-90-367-7965-4(digital version),2015,83-130)以解决由APH(3′)酶介导的细菌耐药性。然而，这种修饰导致对野生型大肠杆菌菌株的抗菌活性显著丧失。如表1所示，衍生物ABX3002和ABX4002分别是阿米卡星和ABX4001(＝阿米卡星B)的直接类似物，其中3′-C位的羟基已经差向异构化。表1中的MIC值显示，3′-C位置的差向异构化分别导致阿米卡星和阿米卡星B(ABX4001)支架的抗菌活性降低4倍和8与16倍之间，使得AG衍生物ABX4002和ABX3002分别对野生型大肠杆菌的MIC值为8和16–32。然而，如表1所展示，通过引入本发明的5-氟和3″-胍基取代基(分别得到ABX3003和ABX4004)，母体化合物Amikacin和ABX4001的效力再次得到实现，尽管在3′-C位置上存在差向异构化(表1)。此外，本发明的化合物不仅显示了对所有测试的大肠杆菌菌株的恢复的抗菌活性，而且还发现克服了由所有测试的AME介导的细菌耐药性。

在下表(表1)和下面所列出的所有其它表中，使用逗号(“小数点”的标准表达，特别是在德国)表示的值应被理解为对应于例如在英国或美国使用小数点表示的相同值。例如，在下表中表示为0,25的值对应于例如在英国或美国表示为0.25的值，并且等于四分之一(1/4)。此外，本文表中报告的值通常以范围表示，例如1–2、4–8、16–32等。这样的范围应理解为包括明确列举的端点之间的所有值，但不包括所述端点。因此，1–2的范围应理解为意指1和2之间的值，但不包括1或2，即大于1但小于2。因此，报告的活性值1表示相对于报告的活性值1–2的改善，并且在值1处所述活性没有重叠。同样，报告的活性值1–2表示相对于报告的活性值2的改善，并且在值2处所述活性没有重叠。这同样适用于以这种方式在本文下表中表达的所有其它活性范围和值。最后，为了清楚起见，应当注意，本文中用于表达例如1–2或4–8的范围的方式和形式通常可以在本领域中使用“斜线”来表达，而不是连字符，即分别为1/2和4/8。表达所述范围的每种方式是本领域标准的。

表1用野生型大肠杆菌和表达不同AME的大肠杆菌菌株进行抗微生物敏感性测试。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分中所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²ATCC25922菌株，³携带编码AME的质粒的ATCC25922菌株。

为了确定本发明的化合物是否另外显示抗其它细菌物种，特别是上述选择的ESKAPE家族细菌的效力，首先测试所述化合物对ESKAPE组的四种革兰氏阴性和一种革兰氏阳性病原体，即金黄色葡萄球菌(Gram+)、肺炎克雷伯氏菌(Gram-)、鲍曼不动杆菌(Gram-)、铜绿假单胞菌(Gram-)、及阴沟肠杆菌(Gram-)，的体外活性。此外，对革兰氏阳性病原体粪肠球菌测试所有化合物。结果列于表2和表3。

关于表2中的数据，后一种细菌菌株(阴沟肠杆菌)是临床分离株，而其它细菌菌种是“德国微生物保藏中心”(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen，DSM)的实验室菌株。这种敏感性测试不仅证实了5-C位(也称为5位)的氟化和3″-C位的胍引入(官能化与否)的组合令人惊讶地产生了对所有测试的细菌菌株具有优异效力的AG衍生物，而且完全出乎意料地再次观察到了与对大肠杆菌菌株所观察到的相同的协同效应(参见表1)。在这方面注意到，例如针对粪肠球菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌的数据比较，其中5-氟和3″-胍基取代基的引入被认为不仅产生加性(基于已知现有技术的教导，其本身是出乎意料的)，而且相对于单独引入任一种所述取代基所观察到的活性，本发明的所有化合物(ABX4006、ABX4004、ABX3003和ABX5006)在活性方面产生协同效应。这是更显著的，因为事实是，在许多情况下，仅引入3″-胍基取代基会导致活性丧失(参见，例如，ABX4009、ABX4005和ABX3004对粪肠球菌的活性数据，ABX4009和ABX4005对肺炎克雷伯氏菌的活性数据，ABX4005和ABX3004对阴沟肠杆菌的活性数据，及ABX3004对鲍曼不动杆菌的活性数据)。此外，3″-胍基的衍生化(ABX5020、ABX5025、ABX5026、ABX5027、ABX5029、ABX5030、ABX5038、ABX5039、ABX5040、ABX5041、ABX5042、ABX5043、ABX5045、ABX5046、ABX5047、ABX5048、ABX5050和ABX5051)被认为产生了对所有测试病原体都表现出优异活性水平的化合物，在几乎所有情况下都展示出比它们各自的母体化合物(ABX5004)有所改善的活性，并且在所有情况下都表现出与临床比较例阿米卡星相比有所改善的活性。在肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌的情况下，本发明的所有化合物显示的效力水平至少等于临床相关的氨基糖苷阿米卡星和庆大霉素各自显示的效力水平，在大多数情况下远远高于临床相关的氨基糖苷阿米卡星和庆大霉素各自显示的效力水平。结果不仅显示了对单个ESKAPE组病原体和粪肠球菌具有完全令人惊奇的活性水平，而且相对于阿米卡星和庆大霉素，对所测试的整个组病原体具有完全出乎意料的和显著改进的活性谱(交叉组活性)。

表2用细菌ESKAPE组的选定病原体和粪肠球菌进行抗微生物剂敏感性测试。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分中所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²临床分离物。

除了在上表2中列出的针对其的数据的细菌菌株之外，还对铜绿假单胞菌(ATCC29212)和金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)的实验室ATCC菌株以及大肠杆菌(ATCC BAA-1025＝BL1)的ATCC菌株测试了本发明的化合物(基于支架ABX4002、ABX3002和ABX5004)。与上述敏感性测试(表1和2)相反，在这种情况下测定MIC90值而不是MIC50值(这些值表示细菌生长抑制水平的MIC分别为90％和50％)。结果列于表3。

本发明的所有化合物(ABX4004，ABX3003，ABX5006，ABX5030，ABX5020，ABX5026)都被认为相对于它们各自的母体化合物(ABX4002，ABX3002，ABX5004)具有总体上优越的抗菌效力。此外，在引入5-氟和3″-胍基取代基两者时，相对于单独一种，再次观察到对这些靶标的活性的出乎意料的协同效应。再一次，这被认为是更加显著的，因为在例如ABX3004的情况下，仅在3″-C位置引入胍基会导致抗菌活性降低。但是，当将该取代基引入到带有5-氟基团的化合物(ABX3005)中，产生衍生物ABX3003时，对3″-胍基活性的负面影响完全被消除，并且在大肠杆菌ATCC菌株和金黄色葡萄球菌菌株的情况下，甚至观察到导致活性增加。因此，与缺乏两种结构变化的母体化合物ABX3002相比，观察到ABX3003对所有三种细菌菌株具有4/8倍增加的活性。

表3用细菌ESKAPE组的选定病原体和大肠杆菌菌株进行抗微生物敏感性测试。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分中所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法。

基于表2和3中所示的数据，进一步显著的是观察到的针对粪肠球菌和金黄色葡萄球菌的效力的改善。这些物种是革兰氏阳性菌，这是特别重要的，因为AG抗生素目前不用作革兰氏阳性菌引起的感染的单一疗法。其中一个原因是AG的抗菌活性低，如阿米卡星所示(表2和3)。相反，本发明的化合物分别表现出显著增加的针对粪肠球菌和金黄色葡萄球菌的活性水平，因此使它们成为，针对这些革兰氏阳性靶标的氨基糖苷(AG)单一疗法，或者与其他监管机构批准的抗生素、特别是与(监管机构批准的)β-内酰胺类抗生素一起组合使用时的潜在更有效的组合疗法，的潜在候选物。

对表达多种氨基糖苷修饰酶的选定野生型细菌菌株和临床分离株的抗菌活性

针对ESKAPE组的两种野生型细菌菌株，即铜绿假单胞菌(PAO1)和鲍曼不动杆菌(ATCC19606)，以及针对一系列含有各种AME的临床分离株，即鲍曼不动杆菌(195N(a)和48F)、大肠杆菌(C1162和C1181)、摩根摩根菌(S49)和斯氏普罗威登斯菌(B8-1)，测试了本发明的化合物ABX5006、ABX5026和ABX5039。虽然大肠杆菌分离物C1162含有单一的AME，即APH(3′)Ia，但其余的分离物表达多种不同的亚类AME酶，即AAC、ANT和APH。表4显示了本发明的化合物对所述细菌分离株的MIC值，与氨基糖苷阿米卡星、安普霉素和庆大霉素的进行比较。值得注意的是，与所有比较例氨基糖苷相比，本发明的所有化合物均表现出显著增加的活性水平(表4)。还必须强调的是，所有测试的细菌菌株对本发明的化合物都是敏感的。相反，根据EUCAST定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICsand zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org)，五种菌株对庆大霉素有耐药性(MIC>4)、三种菌株对阿米卡星有耐药性。因为安普霉素仍在开发用于人类用途，所以尚未定义该氨基糖苷的断点。然而，安普霉素的MIC值比本发明化合物的高两倍至十六倍。

表4用选择的野生型病原体和表达多种AME的细菌菌株进行的抗微生物敏感性测试

对显示耐药性的ESKAPE组菌株的抗菌活性

提供能够治疗对临床相关抗生素，特别是氨基糖苷抗生素，特别是阿米卡星表现出耐药性的细菌菌株的新化合物，将对本领域构成主要贡献(并因此构成本发明的潜在目标)。考虑到这一点，进一步评价了一系列本发明的化合物，以测试它们各自针对ESKAPE组中代表性革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的选定耐药性菌株的效力(表5)。特别地，在该敏感性研究中使用的是金黄色葡萄球菌的ATCC菌株(ATCC BAA-1717)、肺炎克雷伯氏菌(ATCCBAA-1705，ATCC BAA-2524)、铜绿假单胞菌(ATCC BAA-2108)和鲍曼不动杆菌(ATCC BAA-1800)，它们具有针对属于不同抗生素类别的抗生素的各种临床相关耐药性机制的基因。

如表5所示，与临床比较例阿米卡星相比，本发明的所有化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的效力都得到了提高。本发明的所有化合物对肺炎克雷伯氏菌(ATCC BAA-1705)和鲍曼不动杆菌(ATCC BAA-1800)的阿米卡星耐药性病原体更有效，并且与阿米卡星相比，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株ATCC BAA-1717具有高达16倍的扩增抗菌活性。

对革兰氏阴性病原体绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯氏菌的临床分离株以及革兰氏阳性病原体屎肠球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。

铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯氏菌是医院环境中的主要医院革兰氏阴性细菌菌株，其引起大多数医院获得性感染，如***、医院肺炎、呼吸机相关肺炎、血流感染、腹腔感染以及皮肤和皮肤结构感染。临床医生对于被那些病原体感染的患者具有非常有限的治疗选择。

铜绿假单胞菌是医院中最常分离的病原体，并且已经在制冰机、药物制剂、石膏、漱口水、喷雾器、漩涡浴池、床垫、水槽、盆栽植物、及许多其它位置和材料中发现。它是具有引起不同感染类型的能力的多功能病原体。主要是由于该病原体引起医院获得性肺炎和新生儿，并感染手术后的伤口。由于广谱抗生素的广泛使用，铜绿假单胞菌成为对大多数可用抗生素具有耐药性的住院患者中最主要的病原体。毒性药物，如多粘菌素，通常是最后的治疗选择，但与显著的副作用有关。此外，大多数铜绿假单胞菌感染是地方性和散发性的。严重污染的流体或医疗设备，与毒性特别强的铜绿假单胞菌菌株，会引起流行病。

鲍曼不动杆菌引起医院获得性血流感染、肺炎、软组织感染、***、腹部感染、脑膜炎、及心内膜炎。这种病原体在重症监护病房的患者中是主要的，并且是呼吸机相关细菌性肺炎的主要原因之一。其迅速发展出针对主要抗生素类型的耐药性的能力是出现多重耐药鲍曼不动杆菌的原因。事实上，这种病原体已经成为医院中需要处理的关键革兰氏阴性细菌菌株之一。尽管在过去碳青霉烯仍然有效对抗由鲍曼不动杆菌引起的多重耐药性感染，但在过去的十年中已经出现了耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)菌种。目前，CRAB感染通常只能用毒性抗生素如粘菌素和多粘菌素B治疗。

由于与多重耐药菌株相关的爆发，肺炎克雷伯氏菌(KP)成为从重症监护病房的患者中分离的最主要的革兰氏阴性菌之一。事实上，肺炎克雷伯氏菌是肠杆菌科克雷伯氏菌的临床上最重要的成员，并且引起各种医院获得性感染，如医院获得性肺炎、***、创伤/烧伤感染和血流感染，特别是在具有减弱的免疫***的患者中。此外，该伺机性病原体已经产生了对第三代头孢菌素抗菌剂的耐药性。这种耐药性是由超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的表达介导的。特别地，由耐头孢他啶肺炎克雷伯氏菌引起的感染在医院环境中已经成为真正的挑战，因为它们与不利的临床结果相关。例如，与头孢菌素敏感的肺炎克雷伯氏菌菌株相比，感染那些耐第三代头孢菌素病原体的患者的败血症相关死亡率高30％以上。而在2006年，6–33％的欧洲临床分离株对第三代头孢菌素具有耐药性，在2013年，14–55％的欧洲临床分离株对第三代头孢菌素具有耐药性(European Center for Disease Controland Prevention,Antimicrobial Surveillance Report,2008and 2013)。

金黄色葡萄球菌和屎肠球菌是引起各种医院获得性感染，如心内膜炎、***、肺部感染、菌血症、及皮肤与皮肤结构感染，的主要医院革兰氏阳性菌株。临床医生对那些病原体感染的患者仅有非常有限的治疗选择，特别是当感染耐万古霉素屎肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药分离物时。

金黄色葡萄球菌是在社区获得性和医院获得性环境中引起感染的主要细菌人类病原体。多重耐药性菌株MRSA是菌血症、骨和关节感染、皮肤和软组织感染、心内膜炎、胃肠炎、脑膜炎、中毒性休克综合征和***的主要原因。MRSA感染在具有开放性伤口、侵入性装置如导管，以及弱化的免疫***的住院患者中是常见的。医院获得性MRSA感染导致更长的住院时间和更高的经济成本。此外，以连续出现流行株为特征的MRSA是危险的临床威胁，其引起持续高发病率和死亡率的感染。毫无疑问，对于成功治疗MRSA感染的住院患者，迫切需要新的抗微生物剂和辅助护理方面，如传染病咨询、超声心动图和来源控制。

自1990年以来，屎肠球菌已经成为多重耐药肠球菌感染的主要原因之一。约50％的屎肠球菌的致病分离株对万古霉素、氨苄西林和氨基糖苷具有耐药性。目前，由屎肠球菌病原体引起的感染的治疗由于死亡率增加的后果而极具挑战性。VRE和耐氨苄青霉素屎肠球菌分别引起80％和90.4％的医院获得性感染，这与使用诸如通气机和导管的装置有关。由于其定殖策略、在环境中的持续性和基因组可塑性，VRE已经成为全世界的主要医院病原体。在免疫抑制的患者中，它引起广泛的感染，如菌血症、感染性心内膜炎、腹腔和盆腔感染、***、中枢神经***感染以及皮肤和皮肤结构感染。在重症监护病房中治疗VRE感染，急需新的药剂、改善的给药方案和联合治疗。

鉴于上述情况，提供能够治疗由这些细菌菌株(特别是表现出耐药性的这些细菌的菌株)引起的感染的新化合物将构成对本领域的进一步主要贡献，并因此构成本发明的根本目的。因此，本研究扩展到测试本发明的化合物对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌的临床分离株。

为此，如上文材料和方法部分中概述的，组装并测试了一组全部源自克罗地亚萨格勒布大学医院的铜绿假单胞菌(PA)临床分离株，对多种抗生素种类，包括氨基糖苷、碳青霉烯、第三代头孢菌素、大环内酯和喹诺酮，的敏感性。根据EUCAST在2018年5月16日定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org)，所测试的临床分离株是多重耐药的，并且对大多数可用的抗生素不敏感。六种临床分离株的组包括五种具有中等耐药性的病原体和一种具有高水平的针对氨基糖苷的耐药性的病原体。使用相应的非耐药性ATCC27853菌株对铜绿假单胞菌进行质量控制。表6中的结果展示，本发明化合物(ABX5006、ABX5020、ABX5026和ABX5039)与其它氨基糖苷类抗生素(阿米卡星和庆大霉素)以及其它类抗生素的代表即第三代头孢菌素(头孢他啶)和碳青霉烯(美罗培南)相比，具有优越的性能。

此外，如上文材料和方法部分中概述的，还装配并测试了一组也源自克罗地亚萨格勒布大学医院的鲍曼不动杆菌(AB)临床分离株，对多种抗生素种类，包括氨基糖苷、碳青霉烯、第三代头孢菌素、大环内酯和喹诺酮，的敏感性。根据EUCAST定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org；2018年5月16日)，所测试的临床分离株是多重耐药的，并且对大多数可用的抗生素不敏感。所有测试的分离株都是CRAB菌株，因此对碳青霉烯类，最后手段的药物，具有耐药性。五种临床分离株的组包括一种具有中等耐药性的菌株和四种具有高水平的针对氨基糖苷的耐药性的菌株。使用相应的非耐药性鲍曼不动杆菌ATCC17978菌株进行质量控制。表7中的MIC值展示，本发明的化合物(ABX5006、ABX5020、ABX5026和ABX5039)具有最高效力，并且有效对抗整个病原体组，包括对比较化合物有耐药性的分离株。

此外，如上文材料和方法部分中概述的，装配并测试了一组全部源自克罗地亚萨格勒布大学医院的肺炎克雷伯氏菌(KP)临床分离株，对多种抗生素种类，包括氨基糖苷、碳青霉烯、第三代头孢菌素、大环内酯和喹诺酮，的敏感性。病原体从患有***、医院获得性肺炎、血流感染、及腹腔感染的住院患者中分离。根据EUCAST定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org；2018年5月16日)，所测试的临床分离株是多重耐药的，并且对大多数可用的抗生素不敏感。这些细菌分离物表达OXA型、NDM型或VIM型碳青霉烯酶和超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。此外，所选择的七种临床分离株的组包括六种具有中等耐药性的菌株和一种具有高水平的针对氨基糖苷的耐药性的菌株。使用相应的非耐药性ATCC43816肺炎克雷伯氏菌菌株进行质量控制。表8中的结果显示了本发明所选化合物(ABX5006、ABX5020、ABX5026、ABX5039和ABX4006)的抗菌活性特征。值得注意的是，本发明的所有化合物不仅显示相对于阿米卡星改善的活性特征，而且还对多重耐药肺炎克雷伯氏菌菌株有效，其对最后手段的氨基糖苷阿米卡星具有耐药性。

此外，如上文材料和方法部分中概述的，装配并测试了一组全部源自克罗地亚萨格勒布大学医院的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床分离株，对多种抗生素种类，包括氨基糖苷、碳青霉烯、及第三代头孢菌素，的敏感性。根据EUCAST在2018年5月16日定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org)，所测试的临床分离株是多重耐药的，并且对大多数碳青霉烯和第三代头孢菌素不敏感。表9中的结果展示，本发明的所有三种化合物ABX5006、ABX5026和ABX5039，与其它氨基糖苷类抗生素(阿米卡星和庆大霉素)以及其它类抗生素的代表即第三代头孢菌素(头孢他啶)和碳青霉烯(美罗培南)相比，具有优越的性能。

在进一步的研究中，如上文材料和方法部分中概述的，装配并测试了一组全部源自克罗地亚萨格勒布大学医院的耐万古霉素屎肠球菌(VRE)临床分离株，对多种抗生素种类，包括氨基糖苷、碳青霉烯、及第三代头孢菌素，的敏感性。根据EUCAST在2018年5月16日定义的临床断点(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zonediameters,Version 8.1,2018.http://www.eucast.org)，所测试的临床分离株是多重耐药的，并且对大多数氨基糖苷、碳青霉烯和第三代头孢菌素不敏感。特别值得注意的是(见表10)九种临床分离株的整个组具有高水平的氨基糖苷耐药性。表10中的结果展示，本发明的所有三种化合物ABX5006、ABX5026和ABX5039，与其它氨基糖苷类抗生素(阿米卡星和庆大霉素)以及其它类抗生素的代表即第三代头孢菌素(头孢他啶)和碳青霉烯(美罗培南)相比，具有优越的性能。

表5本发明化合物和阿米卡星对ESKAPE组的选定耐药性菌株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；*根据EUCAST定义的临床断点(The European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables for interpretation ofMICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.)，对阿米卡星有耐药性；OXA-48是碳青霉烯酶；KPC指肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶；MDR指多重耐药；MRSA指耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

表6本发明化合物和临床比较例对多重耐药铜绿假单胞菌临床分离株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²ATCC27853菌株；*根据EUCAST定义的临床断点(The EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables forinterpretation of MICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.：对阿米卡星(MIC>16)、对庆大霉素(MIC>4)、对头孢他啶(MIC>8)、对美罗培南(MIC>8)，对比较例有耐药性)；OXA-2是碳青霉烯酶；MDR指多重耐药。

表7本发明的化合物和临床比较例对多重耐药鲍曼不动杆菌临床分离株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²ATCC17978菌株；*根据EUCAST定义的临床断点(The EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables forinterpretation of MICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.：对阿米卡星(MIC>16)、对庆大霉素(MIC>4)、对美罗培南(MIC>8)，对比较例有耐药性)；CRAB指耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。

表8本发明化合物和临床比较例对多重耐药肺炎克雷伯氏菌的临床分离株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²ATCC 43816菌株；*根据EUCAST定义的临床断点(The EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables forinterpretation of MICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org.：对阿米卡星(MIC>16)、对庆大霉素(MIC>4)、对头孢他啶(MIC>4)、对美罗培南(MIC>8)，对比较例有耐药性)；VIM、NDM、OXA-48是碳青霉烯酶，ESBL指超广谱β-内酰胺酶；ColR指抗粘菌素。

表9本发明的化合物和临床比较例对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的临床分离株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；根据EUCAST定义的临床断点(The European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing.Breakpoint tables for interpretation ofMICs and zone diameters.Version 8.1,2018.http://www.eucast.org)，对比较例有耐药性。

表10本发明的化合物和临床比较例对耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的临床分离株的抗菌活性。

为了展示本发明化合物用于临床应用的潜力，进一步针对来自荷兰格罗宁根大学医学中心(UMCG)的临床分离株测试ABX5006。选择八个大肠杆菌AG耐药性菌株(如EUCAST所定义(Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.Version8.1,2018.http://www.eucast.org；2018年5月16日)，MIC>阿米卡星、妥布霉素和庆大霉素的断裂点)、一个泛耐药铜绿假单胞菌菌株、六个对氨基糖苷敏感的铜绿假单胞菌菌株、九个泛耐药产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)的细菌分离物、及四个对氨基糖苷敏感的鲍曼不动杆菌菌株，并如上文材料和方法部分中所概述的进行测试。泛耐药细菌是一组新兴的高耐药性革兰氏阴性杆菌，其引起与显著发病率和死亡率相关的感染。从具有对所有可用抗生素耐受或不敏感的感染的患者分离选择的泛耐药病原体。在本实验中，使用相应细菌菌种的相应非耐药性ATCC菌株进行质量控制。表11中ABX5006所示的MIC值显著展示，所有的分离菌，包括测试的高度氨基糖苷耐药性和泛耐药细菌，对本发明的化合物都敏感。

表11 ABX5006和ABX5020对多重耐药临床分离株的抗菌活性。

¹用于抗微生物测试的方法是如上文材料和方法部分所概述，根据CLSI指南进行的肉汤微稀释法；²ATCC25922，³ATCC27853菌株；⁴ATCC43816菌株；⁵ATCC17978菌株。

体内功效测试

进一步体内测试本发明的化合物ABX5006、ABX5020、ABX5026和ABX5039。使用如上文在材料和方法部分中概述的嗜中性白细胞减少的小鼠大腿感染模型评价化合物的体内效力。使用无病原体的雄性CD-1(远交)小鼠(每组6只动物)和肺炎克雷伯氏菌的非耐药性ATCC菌株(ATCC 43816)。ABX5006对该ATCC菌株的MIC 90(μg/mL)值为0.25，而ABX5020、ABX5026和ABX5039中的每一个的MIC 90(μg/mL)值为1。使用美罗培南(广谱抗生素)作为参比化合物(用于质量控制)进行体内功效研究，并且每种药物一天两次(BID)皮下(SC)给药，在感染后一小时和九小时。

在该研究期间，测试了一个剂量的美罗培南，即100mg/kg，及每种新的氨基糖苷的三个不同剂量。化合物ABX5006和ABX5020首先使用4、16或64mg/kg的剂量进行测试(表12)。感染两条大腿，得到总共12个样品，用于测定每克大腿的菌落形成单位(CFU)。然而，对照组(载体)具有50％的死亡率，导致仅6个样品读出。用美罗培南和本发明的两种化合物处理的组的存活率为100％。所有小鼠在感染后24小时用***+甲苯噻嗪过量给药。使用IKA的Ultraturax将每条大腿在无菌PBS中匀浆。匀浆后，将匀浆液的系列稀释液用于CFU测定。每个大腿的CFU计数将作为单个结果。

体内功效研究的结果总结于表12中。ABX5006和ABX5020显示了优异的体内活性，分别在最低总剂量4mg/kg下，与载体对照组相比，已经达到7log₁₀和>7log₁₀的显著CFU计数减少。在最高测试剂量，即64mg/kg下，与载体对照组相比，两种化合物均达到>7log₁₀的CFU计数减少。事实上，用ABX5006和ABX5020处理的组的多个样品导致CFU计数低于检测限(LOD＝1.0×10²CFU/mL)，证明两种化合物的高体内活性。同样令人惊奇的是，当应用相同剂量的每一种时，化合物ABX5020具有与ABX5006相似的体内活性。如上所述，ABX5020具有比ABX5006低4倍的对肺炎克雷伯氏菌菌株的体外抗菌活性，其也用于体内研究(表12)。不受任何理论的约束，似乎ABX5020中的3″-胍基上的R⁵残基对体内性能有影响，补偿了与ABX5006相比降低的体外活性。

表12用肺炎克雷伯氏菌(ATCC43816)感染的体内嗜中性白细胞减少的小鼠大腿模型的结果。

由于ABX5006和ABX5020的高体内功效，在随后的研究中，施用化合物ABX5026和ABX5039的低4倍的剂量，即0.25、1或4mg/kg(表13)。如上对ABX5006和ABX5020所述，将完全相同的方案用于本研究。体内功效研究的结果总结于表13中。显著地，ABX5026和ABX5039显示了优异的体内活性，分别在1mg/kg的剂量下，与载体对照组相比，达到>6log₁₀和>4log₁₀的显著CFU计数减少。在最高测试剂量，即4mg/kg下，与载体对照组相比，两种化合物均达到>7log₁₀的CFU计数减少。

表13用肺炎克雷伯氏菌(ATCC43816)感染的体内嗜中性白细胞减少的小鼠大腿模型的结果。

进一步测试本发明的化合物ABX5006和ABX020抗耐药肺炎克雷伯氏菌菌株ATCCBAA-1705。这是一种携带KPC的肺炎克雷伯氏菌菌株，该菌株对氨基糖苷类抗生素妥布霉素和阿米卡星也有耐药性或不敏感。对该菌株的MIC值示于表5。详细的实验步骤描述于上面的实验和方法部分。在本研究中使用无病原体的雄性CD-1(远交)小鼠(每组6只动物)和作为参比化合物的阿米卡星。阿米卡星(临床比较例，也用于质量控制)和本发明的每种化合物一天两次(BID)皮下(SC)给药，在感染后一小时和九小时。研究了每种化合物的两种不同剂量(16或64mg/kg)(表10)。感染两条大腿，得到总共12个样品，用于测定每克大腿的CFU。由于临床状况不佳，用ABX5020处理的组的两只动物在第二次给药前安乐死，产生用于CFU测定的八个样品。所有其它动物组的存活率为100％。所有小鼠在感染后24小时用***+甲苯噻嗪过量给药。使用IKA的Ultraturax将每条大腿在无菌PBS中匀浆。匀浆后，将匀浆液的系列稀释液用于CFU测定。每个大腿的CFU计数将作为单个结果。

体内功效研究的结果总结于表14中。此外，ABX5006和ABX5020与阿米卡星相比，显示了对抗耐药性感染的优异的体内活性。与载体对照组相比，用16和64mg/kg(SC，BID)剂量的ABX5006处理导致大腿中CFU数量统计学上显著减少(～2.8–3.2log₁₀减少)。此外，与载体对照组相比，用16和64mg/kg(SC，BID)剂量的ABX5020处理导致大腿中CFU数量统计学上显著减少(～2.7–3.6log₁₀减少)。相反，当与施用任一剂量的载体对照组相比时，阿米卡星处理没有显著降低大腿中的CFU计数。

当比较本发明的每种化合物的体外和体内活性时，在本研究中也观察到与以上在肺炎克雷伯氏菌的情况中所观察到的相同的效果。同样，当应用相同剂量时，化合物ABX5020令人惊讶地显示出与ABX5006类似的体内活性。如表5所示，ABX5020具有比ABX5006低4倍的对在这个体内研究中测试的肺炎克雷伯氏菌菌株的体外抗菌活性(表14)。不受任何理论的约束，似乎ABX5020中的3″-胍基上的R⁵残基对体内性能有影响，补偿了与ABX5006相比降低的体外活性。

表14用阿米卡星耐药性肺炎克雷伯氏菌(ATCC BAA-1705)感染的体内嗜中性白细胞减少的小鼠大腿模型的结果。

为了进一步评价本发明化合物的体内功效，还使用***的鼠模型在体内测试了ABX5006和ABX5026。***(UTI)是人类中最常见的细菌感染之一。每年，仅由革兰氏阴性病原体就引起了大约全世界7百万医院治疗的UTI感染。因此，大肠杆菌感染模型已经用于评价本发明化合物与庆大霉素(一种广谱抗生素)相比的功效。在所有氨基糖苷中，庆大霉素是针对革兰氏阴性的医院治疗感染最常用的氨基糖苷。该研究的详细方案在以上材料和方法部分中概述。使用无病原体雌性C3H/HeNRj(近交)小鼠(每组8只动物)和大肠杆菌的非耐药性ATCC菌株(ATCC 700336)。ABX5006和ABX5026对该ATCC菌株的MIC(μg/mL)值分别为0.25和1。庆大霉素对相同大肠杆菌的MIC(μg/mL)值为1。

比较例庆大霉素和本发明的化合物ABX5006和ABX5020的每种以15和30mg/kg的剂量进行测试(表15)。每种药物在感染后24小时每天一次(QD)皮下(SC)递送。在轻度***+甲苯噻嗪麻醉下，通过经尿道给予100μL/小鼠的细菌悬液来感染每只小鼠。在感染前90分钟和感染后一小时，使小鼠缺水。在处理后24小时，在肾脏中测定菌落形成单位(CFU)。在载体组和处理组中的存活率为100％。所有小鼠在感染后24小时用***+甲苯噻嗪过量给药。使用Ultraturax，IKA将肾在无菌PBS中匀浆。匀浆后，将匀浆液的系列稀释液用于CFU测定。每个肾对的CFU计数将作为单个结果。

体内功效研究的结果总结于表15中。与载体对照组相比，在用两种剂量，即30和15mg/kg，的ABX5006和ABX5026皮下处理后，观察到肾中CFU计数的有效和显著降低。ABX5006和ABX5026显示了优异的体内活性，与载体对照组相比，在30mg/kg的剂量下分别达到1.53log₁₀和1.72log₁₀的显著CFU计数减少，并且在15mg/kg的剂量下分别达到1.38log₁₀和1.58log₁₀的CFU计数减少。与相同剂量的庆大霉素处理组相比，在30mg/kg剂量的ABX5006中观察到肾中CFU计数的显著降低。值得注意的是，与相同剂量的庆大霉素处理组相比，在两种剂量的ABX5026观察到肾中CFU计数的显著降低。事实上，用ABX5026处理的组的八个样品中的五个导致CFU计数低于检测限(LOD＝2.0×10²CFU/mL)，证明高的体内功效。特别注意的是ABX5026的体内功效显著高于庆大霉素的，尽管针对用于本研究的大肠杆菌菌株，ABX5026具有与该参比抗生素相同的MIC值。同样令人惊奇的是，当应用相同剂量的每一种时，化合物ABX5026具有比ABX5006稍高的体内活性。如上所述，ABX5026具有比ABX5006(即1相对于0.25)低4倍的抗大肠杆菌菌株的体外抗菌活性，其也用于体内研究(表15)。不受任何理论的约束，似乎ABX5026中的3″-胍基上的R⁵残基对体内性能有影响，其补偿了与ABX5006相比降低的体外活性。这个结果也证实了ABX5006和ABX5026采用小鼠大腿感染模型的体内研究中的观察结果(表12)。

表15大肠杆菌(ATCC700336)***的体内小鼠模型的结果。

体内毒性测试

进一步测试本发明的化合物ABX5006、ABX5026和ABX5039在大鼠中的体内急性毒性。在该研究期间，通过采用静脉内(IV)途径测定雄性CD(Spraque Dawley)大鼠中所有化合物的最大耐受剂量(MTD)和中等致死剂量(LD₅₀)。每组使用三只动物，并且以50、75、100、150或200mg/kg/天的剂量每天处理各组一次。每种化合物通过15分钟的缓慢注射进行静脉内递送，剂量体积为5mL/kg。在研究期间(4天)，每天两次记录死亡率，即在早晨和工作日结束时。在给药前、给药后30分钟、再来一小时、四小时和八小时、然后在研究期间每天两次，对动物进行临床检查。在第1天给药后的30与90分钟之间和在第4天，在饲养笼外对动物进行全面的临床检查，包括完全的外部检查、姿势和运动观察以及行为检查。在第4天结束时对所有存活的动物安乐死。对所有动物进行大体尸检，记录每组所有动物的器官重量(肾上腺、脑、心脏、肾、肝、脾、附睾、胸腺、睾丸)，并与载体组的那些进行比较。表16显示了体内急性毒性研究的结果。值得注意的是，在处理组中病理学没有导致肉眼可见的发现。此外，绝对和相对器官重量与载体组中在相同范围内(数据未显示)。ABX5026和ABX5049具有相同的MTD75，它们的LD₅₀值已经确定为高于75mg/kg(没有死亡发生)，但是低于100mg/kg(所有动物死亡)。相反，ABX5006突出地显示出具有比ABX5026和ABX5039显著(至少2倍)更高的MTD和LD₅₀值(表16)。然而，本发明的所有化合物，与庆大霉素相比，具有显著更低的急性毒性。以前的研究(Robbins et al.,1971)报道了庆大霉素在大鼠中的LD₅₀值为67mg/kg。相反，ABX5006具有>200mg/kg的LD₅₀值(三只大鼠中仅有一只死亡)，比庆大霉素报道的大约高3倍。此外，本发明的化合物ABX5026和ABX5039具有>75mg/kg的LD₅₀，即与参比抗生素相比，具有显著更低的急性毒性。

表16大鼠体内急性毒性研究结果。

¹Robbins et al.,1971

序列表

<110> 爱及雷比奥提克斯私人有限公司（AGILeBiotics B.V.）

<120> 新的抗菌的4,6-二取代的2,5-二脱氧曲霉素氨基糖苷类抗生素的3″-衍生物

<130> 192143wo

<150> EP18210470.3

<151> 2018-12-05

<160> 6

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 816

<212> DNA

<213> 大肠杆菌密码子优化的 AAC(3)-III 基因来自铜绿假单胞菌

<400> 1

atgaccgatc tgaacattcc gcatacccat gcgcatctgg tggatgcgtt tcaggcgctg 60

ggcattcgtg cgggccaggc gctgatgctg catgcgagcg tgaaagcggt gggcgcggtg 120

atgggcggcc cgaacgtgat tctgcaagcg ctgatggatg cgctgacccc ggatggcacc 180

ctgatgatgt atgcgggctg gcaggatatt ccggatttta ttgatagcct gccggatgcg 240

ctgaaagcgg tgtatctgga acagcatccg ccgtttgatc cggcgaccgc gcgtgcggtg 300

cgtgaaaaca gcgtgctggc ggaatttctg cgtacctggc cgtgcgtgca tcgtagcgcg 360

aacccggaag cgagcatggt ggcggtgggc cgtcaggcgg cgctgctgac cgcgaaccat 420

gcgctggatt atggctatgg cgtggaaagc ccgctggcga aactggtggc gattgaaggc 480

tatgtgctga tgctgggcgc gccgctggat accattaccc tgctgcatca tgcggaatat 540

ctggcgaaaa tgcgtcataa aaacgtggtg cgttatccgt gcccgattct gcgtgatggc 600

cgtaaagtgt gggtgaccgt ggaagattat gataccggcg atccgcatga tgattatagc 660

tttgaacaga ttgcgcgtga ttatgtggcg cagggcggcg gcacccgtgg caaagtgggc 720

gatgcggatg cgtatctgtt tgcggcgcag gatctgaccc gttttgcggt gcagtggctg 780

gaaagccgct ttggcgatag cgcgagctat ggctga 816

<210> 2

<211> 816

<212> DNA

<213> 合成的 APH(3')-Ia 基因

<400> 2

atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc tcgaggccgc gattaaattc caacatggat 60

gctgatttat atgggtataa atgggctcgc gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc 120

tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc 180

gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc agactaaact ggctgacgga atttatgcct 240

cttccgacca tcaagcattt tatccgtact cctgatgatg catggttact caccactgcg 300

atccccggga aaacagcatt ccaggtatta gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt 360

gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct 420

tttaacagcg atcgcgtatt tcgtctcgct caggcgcaat cacgaatgaa taacggtttg 480

gttgatgcga gtgattttga tgacgagcgt aatggctggc ctgttgaaca agtctggaaa 540

gaaatgcata agcttttgcc attctcaccg gattcagtcg tcactcatgg tgatttctca 600

cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc 660

ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc atcctatgga actgcctcgg tgagttttct 720

ccttcattac agaaacggct ttttcaaaaa tatggtattg ataatcctga tatgaataaa 780

ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt ttctaa 816

<210> 3

<211> 795

<212> DNA

<213> APH(3')-IIIa 基因来自粪链球菌

<400> 3

atggctaaaa tgagaatatc accggaattg aaaaaactga tcgaaaaata ccgctgcgta 60

aaagatacgg aaggaatgtc tcctgctaag gtatataagc tggtgggaga aaatgaaaac 120

ctatatttaa aaatgacgga cagccggtat aaagggacca cctatgatgt ggaacgggaa 180

aaggacatga tgctatggct ggaaggaaag ctgcctgttc caaaggtcct gcactttgaa 240

cggcatgatg gctggagcaa tctgctcatg agtgaggccg atggcgtcct ttgctcggaa 300

gagtatgaag atgaacaaag ccctgaaaag attatcgagc tgtatgcgga gtgcatcagg 360

ctctttcact ccatcgacat atcggattgt ccctatacga atagcttaga cagccgctta 420

gccgaattgg attacttact gaataacgat ctggccgatg tggattgcga aaactgggaa 480

gaagacactc catttaaaga tccgcgcgag ctgtatgatt ttttaaagac ggaaaagccc 540

gaagaggaac ttgtcttttc ccacggcgac ctgggagaca gcaacatctt tgtgaaagat 600

ggcaaagtaa gtggctttat tgatcttggg agaagcggca gggcggacaa gtggtatgac 660

attgccttct gcgtccggtc gatcagggag gatatcgggg aagaacagta tgtcgagcta 720

ttttttgact tactggggat caagcctgat tgggagaaaa taaaatatta tattttactg 780

gatgaattgt tttag 795

<210> 4

<211> 1440

<212> DNA

<213> 合成的 AAC(6')Ie-APH(2'')Ia 基因来自金黄色葡萄球菌

<400> 4

atgaatatag ttgaaaatga aatatgtata agaactttaa tagatgatga ttttcctttg 60

atgttaaaat ggttaactga tgaaagagta ttagaatttt atggtggtag agataaaaaa 120

tatacattag aatcattaaa aaaacattat acagagcctt gggaagatga agtttttaga 180

gtaattattg aatataacaa tgttcctatt ggatatggac aaatatataa aatgtatgat 240

gagttatata ctgattatca ttatccaaaa actgatgaga tagtctatgg tatggatcaa 300

tttataggag agccaaatta ttggagtaaa ggaattggta caagatatat taaattgatt 360

tttgaatttt tgaaaaaaga aagaaatgct aatgcagtta ttttagaccc tcataaaaat 420

aatccaagag caataagggc ataccaaaaa tctggtttta gaattattga agatttgcca 480

gaacatgaat tacacgaggg caaaaaagaa gattgttatt taatggaata tagatatgat 540

gataatgcca caaatgttaa ggcaatgaaa tatttaattg agcattactt tgataatttc 600

aaagtagata gtattgaaat aatcggtagt ggttatgata gtgtggcata tttagttaat 660

aatgaataca tttttaaaac aaaatttagt actaataaga aaaaaggtta tgcaaaagaa 720

aaagcaatat ataatttttt aaatacaaat ttagaaacta atgtaaaaat tcctaatatt 780

gaatattcgt atattagtga tgaattatct atactaggtt ataaagaaat taaaggaact 840

tttttaacac cagaaattta ttctactatg tcagaagaag aacaaaattt gttaaaacga 900

gatattgcca gttttttaag acaaatgcac ggtttagatt atacagatat tagtgaatgt 960

actattgata ataaacaaaa tgtattagaa gagtatatat tgttgcgtga aactatttat 1020

aatgatttaa ctgatataga aaaagattat atagaaagtt ttatggaaag actaaatgca 1080

acaacagttt ttgagggtaa aaagtgttta tgccataatg attttagttg taatcatcta 1140

ttgttagatg gcaataatag attaactgga ataattgatt ttggagattc tggaattata 1200

gatgaatatt gtgattttat atacttactt gaagatagtg aagaagaaat aggaacaaat 1260

tttggagaag atatattaag aatgtatgga aatatagata ttgagaaagc aaaagaatat 1320

caagatatag ttgaagaata ttatcctatt gaaactattg tttatggaat taaaaatatt 1380

aaacaggaat ttatcgaaaa tggtagaaaa gaaatttata aaaggactta taaagattga 1440

<210> 5

<211> 777

<212> DNA

<213> 合成的 AAC(3)-IV 基因

<400> 5

gtgcaatacg aatggcgaaa agccgagctc atcggtcagc ttctcaacct tggggttacc 60

cccggcggtg tgctgctggt ccacagctcc ttccgtagcg tccggcccct cgaagatggg 120

ccacttggac tgatcgaggc cctgcgtgct gcgctgggtc cgggagggac gctcgtcatg 180

ccctcgtggt caggtctgga cgacgagccg ttcgatcctg ccacgtcgcc cgttacaccg 240

gaccttggag ttgtctctga cacattctgg cgcctgccaa atgtaaagcg cagcgcccat 300

ccatttgcct ttgcggcagc ggggccacag gcagagcaga tcatctctga tccattgccc 360

ctgccacctc actcgcctgc aagcccggtc gcccgtgtcc atgaactcga tgggcaggta 420

cttctcctcg gcgtgggaca cgatgccaac acgacgctgc atcttgccga gttgatggca 480

aaggttccct atggggtgcc gagacactgc accattcttc aggatggcaa gttggtacgc 540

gtcgattatc tcgagaatga ccactgctgt gagcgctttg ccttggcgga caggtggctc 600

aaggagaaga gccttcagaa ggaaggtcca gtcggtcatg cctttgctcg gttgatccgc 660

tcccgcgaca ttgtggcgac agccctgggt caactgggcc gagatccgtt gatcttcctg 720

catccgccag aggcgggatg cgaagaatgc gatgccgctc gccagtcgat tggctga 777

<210> 6

<211> 633

<212> DNA

<213> 合成的 AAC(6')Ib 基因

<400> 6

atgttacgca gcagcaacga tgttacgcag cagggcagtc gccctaaaac aaagttaggc 60

atcacaaagt acagcatcgt gaccaacagc accgattccg tcacactgcg cctcatgact 120

gagcatgacc ttgcgatgct ctatgagtgg ctaaatcgat ctcatatcgt cgagtggtgg 180

ggcggagaag aagcacgccc gacacttgct gacgtacagg aacagtactt gccaagcgtt 240

ttagcgcaag agtccgtcac tccatacatt gcaatgctga atggagagcc gattgggtat 300

gcccagtcgt acgttgctct tggaagcggg gacggatggt gggaagaaga aaccgatcca 360

ggagtacgcg gaatagacca gttactggcg aatgcatcac aactgggcaa aggcttggga 420

accaagctgg ttcgagctct ggttgagttg ctgttcaatg atcccgaggt caccaagatc 480

caaacggacc cgtcgccgag caacttgcga gcgatccgat gctacgagaa agcggggttt 540

gagaggcaag gtaccgtaac caccccagat ggtccagccg tgtacatggt tcaaacacgc 600

caggcattcg agcgaacacg cagtgatgcc taa 633

Claims

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中

-X-Z，所组成的群组，其中

X选***甲基、亚乙基、直链、或支链C_3-8亚烷基，所组成的群组；其各自除了与Z连接外，还可任选被一个或多个独立选自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直链或支链C_3-6烷基、卤素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹²、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所组成的群组的取代基取代；条件是将其连接到式(1)结构中R⁵所连接的N原子上的所述x基团的原子不能直接连接到另外的O或N原子上；

且

(vi)R⁶为OH或NH₂；

(vii)条件是对于所有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，当在式(I)结构中，将其连接到它与R³都连接到的四氢吡喃环的R²的原子是O或N原子时，将其连接到所述四氢吡喃环的R³的原子不能是O或N原子；条件是当在式(I)的结构中，将其连接到它与R²都连接到的四氢吡喃环上的R³的原子是O或N原子时，将其连接到所述四氢吡喃环上的R²的原子不能是O或N原子；且

(viii)其中对于所公开的每一组

m＝0、1、2、3、4、或5；

n＝1或2；

p＝0、1、或2；

q＝1、2、3、4、或5；

r＝1、2、3、或4；且

(ix)其中关于所有上述取代基和含有Q部分的基团，Q是

其中，*是与Q所连接的N原子的连接点。

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、卤素、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所组成的群组。

3.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自由H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-F、羟基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F及-OCF₃，所组成的群组。

4.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、及-OCH₂C_3-6环烷基，所组成的群组，

5.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自由H、卤素、羟基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和S的杂原子的4元非芳族杂环烷基)、-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)、及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

6.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(Ia)至(If)化合物

其中，独立地，对式(Ia)至(If)化合物中的每一个，R¹、R⁴、R⁵和R⁶如前述权利要求中任一所定义，且其中对式(Ie)至(If)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和s的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

7.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(Ig)至(Ip)化合物

其中，独立地，对式(Ig)至(Ip)化合物中的每一个，R¹、R⁴和R⁵如前述权利要求中任一所定义，并且其中对式(In)至(Ip)化合物中的每一个，W独立选自由-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6环烷基、-OCH₂C_3-6环烷基、-OCH₂(任选取代的苯基)、-OCH₂(任选取代的5元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的6元杂芳基)、-OCH₂(任选取代的含有1个选自O、N和s的杂原子的4元非芳族杂环烷基)；-OCH₂(任选取代的含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5元非芳族杂环烷基)；及-OCH₂(任选取代的含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的6元非芳族杂环烷基)，所组成的群组。

8.根据前述权利要求中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自由H、甲基、乙基、直链或支链C_3-6烷基、C_3-6环烷基、