CN113702514A - 一种阿托伐他汀钙有关杂质ⅰ的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，属于药物杂质的检测领域，其技术方案要点是包括如下步骤：（a）供试品溶液的配制：称取阿托伐他汀钙，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含0.8‑1.2mg的溶液，作为供试品溶液；（b）混合对照品溶液的配制：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质B 54‑66μg，杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各5‑15μg、阿托伐他汀钙45‑55μg的溶液，作为混合对照品溶液；（C）采用高效液相色谱，对供试品溶液、混合对照品溶液进行分析。达到能够检测出阿托伐他汀钙中其他杂质的效果。

Description

一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法
技术领域
本发明涉及药物杂质的检测领域，特别涉及一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法。
背景技术
阿托伐他丁钙通常以三水合物形式存在，其化学名称为：[R-(R*,R*,)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。
阿托伐他丁钙中在合成的过程中一定会有杂质出现，杂质的存在会影响药物的纯度，同时也会影响药物的药性，阿托伐他汀钙作为全球畅销的降血脂药物，必须严格控制杂质的含量，进而确保用药安全，其制备过程中产生的杂质、有害物质等均可引起不良反应，因此，有必要对其杂质进行研究，以期望获得更高品质的阿托伐他汀钙。
现有的可参考公布号为CN104931599A的中国专利，其公开了一种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法，其中检测出了杂质A：去氟阿托伐他汀钙、杂质B：阿托伐他汀非对映异构体钙、杂质C：二氟阿托伐他汀钙、杂质D：阿托伐他汀内酯、杂质E：阿托伐他汀缩合物。
但是阿托伐他汀钙中还含有其他的杂质，并且阿托伐他汀钙有关杂质检测标准中也未提到其他杂质的检出，因此需要对其他杂质进行继续研究，从而提高阿托伐他汀钙的品质。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，达到能够检测出阿托伐他汀钙中该杂质的效果。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，包括如下步骤：
(a)供试品溶液的配制：
称取阿托伐他汀钙，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含0.8-1.2mg的溶液，作为供试品溶液；
(b)混合对照品溶液的配制：
称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质B 54-66μg，杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各5-15μg、阿托伐他汀钙45-55μg的溶液，作为混合对照品溶液；
(c)采用高效液相色谱，对供试品溶液、混合对照品溶液进行分析，根据色谱图的峰面积计算杂质的含量；
其中流动相：流动相A为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，乙腈：四氢呋喃：醋酸盐缓冲液的体积比为35:3:62～45:7:48；流动相B为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，乙腈：四氢呋喃：醋酸盐缓冲液的体积比为82:3:15～87：7:6。
通过采用上述技术方案，对杂质I进行检测时，发现其最大吸收在244nm，与杂质A、B、C、D、E检测波长一样，故将此波长作为杂质I的检测波长，然后将杂质A、B、C、D、E、I、阿托伐他汀钙对照品同时检测时，能够有效看出杂质I与其他杂质的分离度，从而能够有效计算出阿托伐他汀钙中杂质I的含量，从而能够有效确定阿托伐他汀钙中杂质I的含量，从而方便后期将杂质I从阿托伐他汀钙中去除，提高阿托伐他汀钙的纯度。
本发明进一步设置为，所述溶剂为乙腈-四氢呋喃-水，其中乙腈：四氢呋喃：水的体积比为1:1:2。
通过采用上述技术方案，乙腈-四氢呋喃-水能够与阿托伐他汀钙进行很好的相容，从而有助于阿托伐他汀钙中杂质与溶剂的溶解，提高洗脱的效率，从而有助于杂质I的检测。
本发明进一步设置为，所述杂质I名称为3-(4-氟苯甲酰)-2-异丁酰-N,3-二苯基环氧乙烷-2-酰胺。
本发明进一步设置为，所述醋酸缓冲液的制备方法为，取1.50-1.58g醋酸铵，加入700mL-900mL的水进行溶解，溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL。
本发明进一步设置为，所述杂质I对照品的制备如下：称取杂质I对照品5mg，加溶剂溶解然后置于20mL容量瓶中并稀释至刻度，摇匀，再量取5-7mL，至100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取0.5mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、5.0mL，分别置与20mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取20μL，注入液相色谱仪进行线性检测。
通过采用上述技术方案，杂质检测中浓度的选择对最后的线性检测至关重要，当杂质I对照品的浓度在0.375μg/mL-3.75μg/mL时，最后的线性关系比较集中，从而使得杂质I的检测也更加准确，有效提高杂质I检测的准确性。
本发明进一步设置为，流动相梯度洗脱程序中：流动相A为60％-85％；流动相B为15％-40％。
通过采用上述技术方案，流动相梯度洗脱程序，能够使得杂质A、B、C、D、E、I具有良好的峰面积，同时对杂质的出峰顺序起到一定的助推作用，从而更加有助于快速检测出阿托伐他汀钙中含有的杂质I的量，从而为后期除去杂质I起到一定的辅助作用。
综上所述，本发明具有以下有益效果：对杂质I进行检测时，发现其最大吸收在244nm，和杂质A、B、C、D、E检测波长一样，故将此波长作为杂质I的检测波长，然后将杂质A、B、C、D、E作为对照品与阿托伐他汀钙检测时，能够有效看出杂质I与其他杂质的分离度，从而能够有效计算出阿托伐他汀钙中杂质I的含量，从而能够有效确定阿托伐他汀钙中杂质I的含量，从而方便后期将杂质I从阿托伐他汀钙中去除，提高阿托伐他汀钙的纯度。
附图说明
图1是实施例1中的色谱图；
图2是实施例2中的色谱图；
图3是实施例3中的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
本实施例中杂质I名称为3-(4-氟苯甲酰)-2-异丁酰-N,3-二苯基环氧乙烷-2-酰胺。
实施例1
1、高效液相色谱仪色谱条件色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：流动相A为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为35:3:62；
流动相B为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为82:3:15；
醋酸缓冲液的制备方法为：取1.50g醋酸铵，加入700mL水进行溶解，溶解后，用冰醋酸调节pH至4.0，再加水至1000mL；
流速：1.0ml/min；
检测波长：244nm，柱温30℃；
进样量：20μL；
流动相梯度洗脱条件见表1.1。
表1.1流动相梯度洗脱条件
时间/min 流动相A/％ 流动相B/％
0 60 40
25 60 40
40 40 60
50 40 60
51 60 40
60 60 40
2、高效液相色谱测定杂质I的方法，包括如下步骤：
2.1供试样品溶液配制：称取阿托伐他汀钙适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂进行溶解，其中乙腈：四氢呋喃：水的体积比为1:1:2，溶解后定量稀释成每1mL中含阿托伐他汀钙0.8mg的溶液，作为供试品溶液；
2.2混合对照品溶液的配制：精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品各适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并定量稀释成每1mL中含杂质B 54μg、杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各5μg、阿托伐他汀钙45μg的溶液，作为混合对照品溶液；
2.3高效液相色谱HPLC分析，精密量取供试样品溶液与混合对照品溶液各20μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。
3、专属性实验
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含阿托伐他汀钙45μg，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各5μg的溶液。色谱图见图1，混合对照品溶液的积分结果见表1.2；
表1.2混合对照品积分结果
Figure BDA0002499787250000041
出峰顺序依次为二胺物未出峰、杂质A未出峰、杂质B(5.283min)、阿托伐他汀(5.560min)、杂质C未出峰、杂质D(8.420min)、杂质I未出峰、杂质E(11.198min)。
结果表明，该条件下不能很好的检出各种杂质，故不选择该试验条件作为检测条件。
实施例2
1、高效液相色谱仪色谱条件色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：流动相A为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为40:5:55；
流动相B为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为85:5:10；
醋酸缓冲液的制备方法为：取1.55g醋酸铵，加入800mL水进行溶解，溶解后，用冰醋酸调节pH至4.0，再加水至1000mL；
流速：1.0ml/min；
检测波长：244nm，柱温30℃；
进样量：20μL；
流动相梯度洗脱条件见表2.1。
表2.1流动相梯度洗脱条件
时间/min 流动相A/％ 流动相B/％
0 85 15
25 85 15
40 15 85
50 15 85
51 85 15
60 85 15
2、高效液相色谱测定杂质I的方法，包括如下步骤：
2.1供试样品溶液配制：称取阿托伐他汀钙适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂进行溶解，其中乙腈：四氢呋喃：水的体积比为1:1:2，溶解后定量稀释成每1mL中含阿托伐他汀钙1.0mg的溶液，作为供试品溶液；
2.2混合对照品溶液的配制：精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品各适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并定量稀释成每1mL中含杂质B 60μg、杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各10μg、阿托伐他汀钙50μg的溶液，作为混合对照品溶液；
2.3高效液相色谱HPLC分析，精密量取供试样品溶液与混合对照品溶液各20μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。
3.专属性试验
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含阿托伐他汀钙50μg，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各10μg的溶液。色谱图见图2，混合对照品溶液的积分结果见表2.2；
表2.2混合对照品溶液的积分结果
Figure BDA0002499787250000061
出峰顺序依次为二胺物(10.205min)、杂质A(18.420min)、杂质B(20.123min)、阿托伐他汀(21.183min)、杂质C(23.068min)、杂质D(32.607min)、杂质I(37.548min)、杂质E(43.593min)；阿托伐他汀与相邻杂质B和C的分离度分别为1.53和2.51，杂质A与杂质B的分离度为2.59，杂质C与杂质D的分离度为17.41，杂质I与其前面相邻峰的分离度为7.40，杂质I与杂质E的分离度为32.78。
实施例2中的色谱条件能有效分离各个杂质。
3.1检出限和定量限
精密称取杂质I对照品适量，用乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并逐级稀释，当浓度为0.143ug/mL，进样量为20μL时，杂质的S/N为10，故定量限位2.86μg；当浓度为0.098ug/mL时，进样量为20μL时，杂质的S/N为3，故检出限位1.96μg。
4、阿托伐他汀钙中杂质I的测定方法验证
4.1线性关系
4.11精密称取杂质I对照品5mg，置20mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取6mL，至100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取0.5mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、5.0mL，分别置与20mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，制成浓度为0.375μg/mL、0.75μg/mL、1.5μg/mL、2.25μg/mL、3.75μg/mL，精密量取20μL，注入液相色谱仪进行线性检测，以浓度为X，峰面积为Y进行线性回归，杂质I的回归方程为：Y＝0.6399X-0.0058r＝0.9999。
4.12供试品测试
将配置好的供试品溶液按照上述色谱条件测定，通过标准曲线计算得出供试品中杂质I的含量。
4.2已知杂质加样回收率试验
试验方法：精密称取杂质I对照片5mg，置20mL容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取6mL，置100mL量瓶中，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为储备液；精密称取阿托伐他汀钙原料药20mg(共9份)，分别置于20mL量瓶中，分别精密加入储备液1.0mL、2.0mL、3.0mL各3份，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品本底溶液；精密量取储备液2mL，置20mL容量瓶中，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液；精密量取对照品溶液、供试品溶液和供试品本底溶液各20μL，分别加入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各杂质的回收率，结果见表2.3；
计算公式为：回收率(％)＝(C-A)/B×100％，式中：A为供试品所含被测成分量；B为加入对照品量；C为实测值。
表2.3已知杂质回收率试验结果
Figure BDA0002499787250000071
杂质的回收率在95％-100.2％之间，RSD小于3％。
4.3精密度(重复性和中间精密度)
试验方法：
重复性：取本品加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液平行测定6份样品。精密量取20μL，注入液相色谱仪，进行测定。
中间精密度：不同时间，不同人员、不同仪器取本品加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液平行测定6份样品，精密量取20μL，注入液相色谱仪，进行测定。
结果表明，样品溶液重复性为7.8％，RSD小于9％；中间精密度为8.7％，RSD小于9％，结果说明，该方法精密度良好。
4.4溶液稳定性试验
4.4.1试验方法
取本品，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液，分别在0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24h进行测定。
4.4.2结果
样品溶液中杂质I结果偏差在±0.02％内，因此可以说明其在24h内稳定。
实施例3
1、高效液相色谱仪色谱条件色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：流动相A为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为45:7:48；
流动相B为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，其中乙腈：四氢呋喃：醋酸缓冲液的体积比为87:7:6；醋酸缓冲液的制备方法为：取1.58g醋酸铵，加入900mL水进行溶解，溶解后，用冰醋酸调节pH至4.0，再加水至1000mL；
流速：1.0ml/min；
检测波长：244nm，柱温30℃；
进样量：20μL；
流动相梯度洗脱条件见表3.1。
表3.1流动相梯度洗脱条件
时间/min 流动相A/％ 流动相B/％
0 70 30
25 70 30
40 30 70
50 30 70
51 70 30
60 70 30
2、高效液相色谱测定杂质I的方法，包括如下步骤：
2.1供试样品溶液配制：称取阿托伐他汀钙适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂进行溶解，其中乙腈：四氢呋喃：水的体积比为1:1:2，溶解后定量稀释成每1mL中含阿托伐他汀钙1.2mg的溶液，作为供试品溶液；
2.2混合对照品溶液的配制：精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品各适量，加入乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并定量稀释成每1mL中含杂质B 66μg、杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各15μg、阿托伐他汀钙55μg的溶液，作为混合对照品溶液；
2.3高效液相色谱HPLC分析，精密量取供试样品溶液与混合对照品溶液各20μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。
3、专属性试验
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加乙腈-四氢呋喃-水溶剂溶解并稀释制成每1mL中含阿托伐他汀钙50μg，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各10μg的溶液。色谱图见图3，混合对照品溶液的积分结果如表3.2；
表3.2混合对照品溶液的积分结果
Figure BDA0002499787250000091
出峰顺序依次为二胺物(3.088min)、杂质A未出峰、杂质B(6.237min)、阿托伐他汀(6.697min)、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质I(10.92min)、杂质E未出峰。
由此可见，该条件下不能很好的检出各种杂质。
比较实施例2与实施例3，实施例2色谱条件更能有效分离各个杂质，满足数据有效性与准确性的要求。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (6)

1.一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）供试品溶液的配制：
称取阿托伐他汀钙，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含0.8-1.2mg的溶液，作为供试品溶液；
（b）混合对照品溶液的配制：
称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品、杂质I对照品、阿托伐他汀钙对照品，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质B 54-66μg，杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I各5-15μg、阿托伐他汀钙45-55μg的溶液，作为混合对照品溶液；
（C）采用高效液相色谱，对供试品溶液、混合对照品溶液进行分析，根据色谱图的峰面积计算杂质的含量；
其中流动相：流动相A为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，乙腈：四氢呋喃：醋酸盐缓冲液的体积比为35:3:62～45:7:48；流动相B为乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液，乙腈：四氢呋喃：醋酸盐缓冲液的体积比为82:3:15～87：7:6。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈-四氢呋喃-水，其中乙腈：四氢呋喃：水的体积比为1:1:2。
3.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于：所述杂质I名称为3-(4-氟苯甲酰)-2-异丁酰-N,3-二苯基环氧乙烷-2-酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于：所述醋酸缓冲液的制备方法为，取1.50-1.58g醋酸铵，加入700mL-900mL的水进行溶解，溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL。
5.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于：所述杂质I对照品的制备如下：称取杂质I对照品5mg，加溶剂溶解然后置于20mL容量瓶中并稀释至刻度，摇匀，再量取6mL，至100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取0.5mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、5.0mL，分别置与20mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取20μL，注入液相色谱仪进行线性检测。
6.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙有关杂质I的测定方法，其特征在于：流动相梯度洗脱程序中：流动相A为60%-85%；流动相B为15%-40%。
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