CN113694045A - 用于雾化的泰乌托品吸入溶液 - Google Patents

用于雾化的泰乌托品吸入溶液 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于经由雾化由受试者(例如人)吸入的包含泰乌托品或其药学上可接受的盐的无菌药物组合物。本发明还涉及一种用于制备所述药物组合物的方法以及所述药物组合物在治疗受试者的呼吸***疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。

Description

用于雾化的泰乌托品吸入溶液
本申请为分案申请，原申请的申请号为201680037309.5，申请日 为2016年5月17日，优先权日为2015年5月18日，发明名称为“用 于雾化的泰乌托品吸入溶液”。
相关申请
本专利申请要求2015年5月18日提交的印度临时专利申请号 1945/MUM/2015的优先权，所述申请的内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及一种用于经由雾化由受试者(例如人)吸入的包含泰乌 托品或其药学上可接受的盐的无菌药物组合物。本发明还涉及一种用 于制备所述药物组合物的方法以及所述药物组合物在治疗受试者的 呼吸***疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。
发明背景
据信抗胆碱能剂通过阻断胆碱能受体处的乙酰胆碱来抑制迷走 神经介导的反射。还据信抗胆碱能剂抑制鼻粘膜的浆液和血清粘液腺 的分泌物。用于治疗或控制呼吸***病症的抗胆碱能剂包括泰乌托 品、氧托品、异丙阿托品、格隆溴铵、阿地溴铵及其盐。
一种已知的抗胆碱能剂是溴化泰乌托品，其化学名称是(1α,2β, 4β,5α,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮 阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物一水合物。溴化泰乌托品在美国由 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.作为含有乳糖和18μg泰乌 托品(相当于22.5μg溴化泰乌托品一水合物)的
Figure BDA0003177428130000011
胶囊和含有 溴化泰乌托品、注射用水、依地酸二钠、苯扎氯铵和盐酸的吸入溶液
Figure BDA0003177428130000021
RESPIMAT进行商业销售。溴化泰乌托品被指示用于维持 与COPD相关的支气管痉挛的治疗并用于减轻COPD恶化。
US 2004/0019073公开了一种包含泰乌托品和防腐剂苯扎氯铵的 吸入水溶液。
吸入溶液通常含有防腐剂，如苯扎氯铵。经常暴露于低浓度的苯 扎氯铵可导致不良作用。一些研究(Beasley等人,1987,British Medical Journal,第294卷,1197-1198；Beasley等人,1988,Br.J.Clin.Pharmac. 25,283-287；Miszkiel等人,1988,Br.J.Clin.Pharmac.25,157-163) 还表明，重复使用苯扎氯铵的COPD治疗可导致反常支气管收缩，因 为苯扎氯铵的支气管收缩性质比组胺弱7.4倍。此外，暴露于苯扎氯 铵可导致职业性哮喘，并且也可能造成剂量依赖性支气管收缩。
COPD的治疗通常以多个剂量单位进行，并且必须被稀释至适合 用于治疗患者的特定浓度，或者在昂贵且复杂的装置的帮助下直接递 送。在准备用于递送的最终剂量和/或装置时，这带来了若干问题。 例如，需要从多个剂量单位施用单个剂量单位的COPD治疗有时缺乏 适当的混合或稀释说明，或者用于制备和使用COPD治疗的说明可能 难以遵循或可容易丢失。更值得关注的是COPD药物的偶然稀释或混 合，这可能导致施用错误的剂量。这对那些对较高剂量的哮喘药物耐 受性较差的患者尤其有害。不正确的混合也可导致治疗失败，而使得 需要额外的医疗看护，从而增加与治疗相关的时间、花费和人员成本。
因此，需要一种用于缓解与COPD相关的症状的改进的吸入溶 液、***、试剂盒和方法。
发明概述
本发明涉及一种用于经由雾化由患者(例如人)吸入的无菌药物组 合物。所述药物组合物包含泰乌托品或其盐(例如，药学上可接受的 盐)和水。所述药物组合物可以是溶液。所述药物组合物可包含于适 于雾化的容器内。所述药物组合物可以雾化形式施用，以缓解患有 COPD的患者的支气管痉挛或用于减轻COPD恶化。
在一个实施方案中，无菌药物组合物是用于吸入的包含泰乌托品 或其盐的单位剂量可雾化药物溶液。所述药物溶液可以雾化形式施用 以缓解受试者(如患有COPD的受试者)的支气管痉挛。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物或溶液不含或基本上 不含防腐剂，包括但不限于季铵防腐剂，如苄烷铵盐(例如苯扎氯铵)。 例如，所述药物组合物或溶液可含有基于组合物或溶液的100％总重 量，少于约0.1重量％的防腐剂(或季铵防腐剂)(如少于约0.05％、少 于约0.02％或少于约0.008％)。
又一个实施方案是一种用于吸入的无菌单位剂量可雾化药物溶 液，所述药物溶液包含泰乌托品或其盐，其中所述组合物不含或基本 上不含络合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))。例如，所述药物组合物或溶 液可含有基于组合物或溶液的总重量，少于约0.1重量％的络合剂(如 少于约0.05％、少于约0.02％或少于约0.008％)。
一个实施方案是一种药物组合物，其包含
(i)泰乌托品或其药学上可接受的盐
(ii)水
其中所述组合物不含防腐剂和络合剂。
又一个实施方案是一种用于经由雾化吸入的包含泰乌托品或其 盐的无菌可雾化药物溶液，其中所述组合物不含或基本上不含(a) EDTA或其盐和(b)苄烷铵盐，如苯扎氯铵。
在一个优选的实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中 的泰乌托品盐是溴化泰乌托品，如溴化泰乌托品一水合物 ((1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂 -9-氮阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物，一水合物)。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是非晶溴化泰乌托品。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水溴化泰乌托品。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水非晶溴化泰乌托品。
所述药物组合物或溶液可包含约0.001mg至约0.3mg的泰乌托 品或其盐(如溴化泰乌托品)，如约0.010mg至约0.280mg；约0.020mg 至约0.260mg；约0.025mg至约0.240mg；约0.005mg至约0.1mg； 约0.005mg至约0.05mg；约0.01mg至约0.04mg；约0.02至约0.07 mg；约0.04mg至约0.08mg；约0.04mg至约0.10mg；约0.05mg 至约0.15mg；约0.10mg至约0.19mg；约0.15mg至约0.20mg；约 0.20mg至约0.25mg；或约0.26mg至约0.30mg泰乌托品或其盐。 所述药物组合物或溶液可包含每单位剂量的药物组合物或溶液约 0.001mg至约0.3mg的泰乌托品或其盐(如溴化泰乌托品)，如约0.010 mg至约0.280mg；约0.020mg至约0.260mg；约0.025mg至约0.240 mg；约0.005mg至约0.1mg；约0.005mg至约0.05mg；约0.01mg 至约0.04mg；约0.02至约0.07mg；约0.04mg至约0.08mg；约0.04 mg至约0.10mg；约0.05mg至约0.15mg；约0.10mg至约0.19mg； 约0.15mg至约0.20mg；约0.20mg至约0.25mg；或约0.26mg至约0.30mg泰乌托品。
所述药物组合物或溶液可包含基于药物组合物或溶液的100％总 重量，约0.0001重量％至约0.030重量％泰乌托品或其盐(如溴化泰乌 托品)，如约0.0002wt％至约0.02wt％；约0.0003wt％至约0.01wt％； 约0.0005wt％至约0.008wt％；约0.0002wt％至约0.001wt％；约0.001 wt％至约0.005wt％；约0.006wt％至约0.010wt％；约0.011wt％ 至约0.015wt％；约0.016wt％至约0.020wt％；约0.021wt％至约 0.025wt％；或约0.026wt％至约0.030wt％泰乌托品或其盐。
一个实施方案是一种适于用雾化器施用的药物溶液，所述药物溶 液基本上由以下各项组成：
基于所述药物溶液的100重量％，(a)约0.0005％w/w至约 0.008％w/w泰乌托品或其药学上可接受的盐，
(b)约0％至约0.008％EDTA二钠；
(c)约0％至约0.9％氯化钠；以及
(d)水，
其中所述药物组合物的pH是约2至约4(如约2.7)。在一个优选 的实施方案中，所述药物溶液不含或基本上不含季铵防腐剂。在另一 个优选的实施方案中，所述药物溶液不含或基本上不含防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或溶液具有长保质 期，即在长期储存期间是稳定的。所述药物组合物或溶液可在储存于 合适的低密度聚乙烯(LDPE)容器中时在25℃下储存3或6个月或1、 2或3年之后包含药物组合物或溶液中的泰乌托品或其盐的初始量的 大于约80％，如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％。
又一个实施方案是一种含有本发明的药物组合物或溶液的容器， 其中所述组合物或溶液的体积是约0.1ml至约5ml，如约1ml至约3 ml，或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，本发明的泰乌托 品溶液的体积是约0.05ml至约1.0ml；如约0.1ml至约0.9ml；约0.1ml至约0.8ml；约0.1ml至约0.7ml；约0.1ml至约0.6ml；约 0.1ml至约0.5ml；约0.1ml到约0.4ml；约0.1ml至约0.3ml；或 约0.1ml至约0.2ml。
所述药物组合物或溶液可具有介于约2.0与约6.0之间的pH。例 如，所述药物组合物或溶液可具有约2.0至约4.0的pH。溴化泰乌托 品溶液的优选pH范围是约2.0至约4.5，优选约2.5至3.5，最优选 约2.7至约3.2。
在本发明的另一个实施方案中，所述吸入溶液具有约2.2至约2.9 的pH。
所述药物组合物或溶液的渗透压可以是约200至约500 mOsm/kg。在本发明的其他实施方案中，所述溶液的渗透压可介于约 275与约325mOsm/kg之间。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约0.002％w/w 至约0.01％w/w泰乌托品或其任何药学上可接受的盐、约0％w/w至 约0.01％w/w EDTA、约0.9％氯化钠，其中所述组合物不含防腐剂， 并且其中所述组合物具有在约2.0至约4.0范围内的pH。
另一个实施方案是预包装的、无菌、预混合的、预测量的溴化泰 乌托品吸入溶液。优选地，所述溶液是即用型溶液，其在施用之前不 需要由受试者进行的任何混合或稀释。所述溶液可被施用用于缓解患 有COPD的受试者的支气管痉挛。
又一个实施方案是含有本发明的药物组合物或溶液的一个或多 个预填充容器。在一个实施方案中，每个容器包括用于治疗COPD的 单个单位剂量的本发明的药物组合物或溶液，所述药物组合物或溶液 包含治疗有效量的泰乌托品或其盐。在一个实施方案中，每个容器包 括在单个容器中的无菌、预混合的、预测量的基本上无苯扎氯铵的吸 入溶液，所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的泰乌托品或 其盐。
又一个实施方案是一种施用泰乌托品或其盐的方法，所述方法包 括通过吸入向受试者施用本发明的药物组合物或溶液。
又一个实施方案是一种缓解支气管痉挛(如与COPD相关的支气 管痉挛)的方法，所述方法包括通过吸入向有需要的受试者施用本发 明的药物组合物或溶液。
又一个实施方案是一种用于施用支气管扩张剂以缓解支气管痉 挛，例如与COPD相关的支气管痉挛的试剂盒和/或***。所述试剂 盒和/或***可包括本发明的药物组合物或溶液。在一个实施方案中， 所述试剂盒和/或***包括用于治疗COPD的本发明的吸入溶液，所 述吸入溶液包含呈预包装的、预测量的、预混合的和/或单一单位剂 型的治疗有效量的泰乌托品。在另一个实施方案中，预包装的吸入试 剂盒和/或***包括一个或多个预混合的预测量的单个单位剂量小 瓶，所述小瓶包括用于治疗支气管痉挛(如与COPD相关的支气管痉 挛)的含有治疗有效量的泰乌托品的本发明的药物组合物或溶液；以 及有关使用所述试剂盒和/或***的说明书。
又一个实施方案是一种试剂盒，其包括雾化器、有关使用所述雾 化器的说明书和含有本发明的药物组合物的单位剂量小瓶。
又一个实施方案是一种用于治疗、预防或改善与支气管收缩相关 的疾病或病症的一种或多种症状的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)雾化器；
(ii)用于治疗、预防或改善与支气管收缩相关的疾病或病症的一 种或多种症状的可雾化组合物(如本发明的药物组合物或溶液)，所述 可雾化组合物包含：
(a)泰乌托品或其盐；以及
(b)水。
本发明的另一实施方案是提供一种制备用于缓解与COPD相关 的支气管痉挛的包含泰乌托品的吸入溶液的方法。在一个实施方案 中，所述方法包括以下步骤：
(a)将泰乌托品或其盐溶解于水中；
(b)向步骤(a)的溶液中任选地添加药学上可接受的赋形剂，如缓 冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合；
(c)任选地用药学上可接受的酸调节所述溶液(例如，步骤(a)或步 骤(b)的所述溶液)的pH；
(d)任选地过滤所述溶液(例如，用0.2微米过滤器)；以及
(e)用所述溶液填充合适的容器。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(a)将泰乌托品或其盐溶解于水中；
(b)向步骤(a)的溶液中任选地添加药学上可接受的赋形剂，如缓 冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合；
(c)任选地用药学上可接受的酸调节所述溶液(例如，步骤(a)或步 骤(b)的所述溶液)的pH；
(d)过滤所述溶液(例如，用0.2微米过滤器)；以及
(e)用所述溶液填充合适的容器。
本发明的另一个实施方案涉及一种包括例如用于缓解COPD的 症状的泰乌托品或其盐的装置。
又一个实施方案是一种用于与常规COPD治疗相比改善使用者 依从性和/或生活质量的方法。所述方法包括用本发明的药物组合物 或溶液或本发明的容器、试剂盒或***开始治疗。本发明提供了代表 相对于传统COPD治疗的改进的方便、快速且可靠的COPD治疗。
鉴于本发明的以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点对 于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。
发明详述
泰乌托品的盐包括但不限于酸加成盐及其碱盐、其溶剂化物及其 任何混合物。泰乌托品的合适的盐包括但不限于卤化物盐如溴化物、 氯化物和碘化物盐。这些和其他盐例如在美国专利号RE39,820中进 行了描述，所述专利特此以引用的方式整体并入。溴化泰乌托品一水 合物的制备描述于美国专利号6,777,423中，所述专利以引用的方式 整体并入本文。可施用泰乌托品及其盐以提供支气管扩张作用并缓解 与COPD相关的症状。
溴化泰乌托品具有472.416g/mol的分子量和经验式 C19H22BrNO4S2。溴化泰乌托品一水合物微溶于水中并且可溶于甲醇 中。溴化泰乌托品一水合物的确定的化学结构是如下：
Figure BDA0003177428130000091
如本文所用的术语“泰乌托品”包括其酸、盐、酯、水合物、多晶 型物、半水合物、溶剂化物和衍生物。
2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸是本发明中鉴定为杂质A的泰乌托 品的杂质。
在本发明中，泰乌托品可以各种药学上可接受的媒介物提供，所 述媒介物包括但不限于水或水醇溶液或包含药学上可接受量的渗透 剂的任何其他水溶液。
在一个优选的实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中 的泰乌托品盐是溴化泰乌托品，如溴化泰乌托品一水合物 ((1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂 -9-氮阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物，一水合物)。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是非晶溴化泰乌托品。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水溴化泰乌托品。
在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水非晶溴化泰乌托品。
为了用治疗剂治疗适应症，治疗剂的“有效量”将由临床医生和本 领域的普通技术人员认可，并且包括有效治疗、减轻、缓和、改善、 消除或预防待治疗的病状或者可替代地待避免的病状的一种或多种 症状或者以其他方式产生临床上可识别的病状的有利变化或其作用 的量。
在另一个实施方案中，本发明提供用于吸入以治疗与COPD相关 的支气管痉挛的泰乌托品的无菌药物组合物，其中所述组合物基本上 不含防腐剂，优选基本上无苯扎氯铵。
当苯扎氯铵的量不是足以实质上充当药物组合物或溶液的防腐 剂的量时，所述组合物“基本上无苯扎氯铵”或“基本上不含苯扎氯 铵”。此外，在“基本上无苯扎氯铵”或“基本上不含苯扎氯铵”的组合 物中，苯扎氯铵可以基于组合物或溶液的总重量少于0.008％w/w的 浓度存在。术语“基本上不含防腐剂”表示防腐剂可以基于组合物或溶 液的总重量少于0.008％w/w的浓度存在。
一般来说，药物吸入溶液含有防腐剂如苯扎氯铵。这些解决方案 的一个问题是，如果溶液在短时间间隔内反复施用，则苯扎氯铵可引 起反常支气管收缩，并且经常暴露于苯扎氯铵可导致职业性哮喘。另 一个问题是，当患者吸入时，苯扎氯铵可引起剂量依赖性支气管收缩。 本发明的吸入溶液可在无苯扎氯铵的情况下提供，由此使得它们特别 是在短时间段内重复施用吸入溶液的情况下适合。而且，向患者施用 基本上无苯扎氯铵的吸入溶液降低了与单独苯扎氯铵或与其他赋形 剂和/或泰乌托品组合相关的副作用的伴随可能性。它也抵消了与苯 扎氯铵相关的毒性和其他副作用。
本发明的吸入溶液也可以无菌的单位剂量治疗提供。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于经由雾化吸入的 无菌单位剂量药物溶液组合物，所述药物溶液组合物包含泰乌托品或 其盐，其中所述组合物基本上不含络合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)。
一个实施方案是一种药物组合物，其包含
(i)泰乌托品或其药学上可接受的盐
(ii)水
其中所述组合物不含防腐剂和络合剂。
对于泰乌托品盐在制剂中的长期稳定性，低pH水平，特别是低 于3.2是优选的。添加剂EDTA的浓度不存在或降低也有助于减少与 咳嗽相关的反常作用。
在本发明的另一个实施方案中，吸入溶液具有约2.0至约6.0的 pH。在另一个实施方案中，所述溶液具有约2.0至约4.0的pH。溴 化泰乌托品溶液的优选pH范围是约2.0至约4.5，优选约2.5至3.5， 最优选约2.7至约3.2。
在本发明的另一个实施方案中，所述吸入溶液具有约2.2至约2.9 的pH。
可以通过加入一种或多种药学上可接受的酸来调节pH。合适的 药学上可接受的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸 和磷酸、以及其组合。其他合适的药理学上可接受的酸的实例包括有 机酸，如抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、富 马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸。在一个实施方案中，用1N盐酸或1N 硫酸调节pH。在另一个实施方案中，用选自抗坏血酸、富马酸和柠 檬酸的一种或多种有机酸调节pH。优选的有机酸是柠檬酸。如果需 要，还可使用上述酸的混合物，特别是在除其酸化性质外还具有其他性质的酸的情况下，例如充当调味剂或抗氧化剂的那些酸，例如像柠 檬酸或抗坏血酸。
本发明的吸入溶液可含有浓度为约0.1％(w/w)至约1.0％(w/w) 的柠檬酸钠和浓度为约0.1％(w/w)至1.0％(w/w)的柠檬酸以控制pH。
吸入溶液可任选地包含缓冲剂。在约2.0至约8.0的pH范围内 的通用和生物缓冲剂包括但不限于乙酸盐、巴比妥、硼酸盐、 Britton-Robinson、二甲胂酸盐、柠檬酸盐、可力丁、甲酸盐、马来酸 盐、McIlvaine、磷酸盐、Prideaux-Ward、琥珀酸盐、柠檬酸盐-磷酸 盐-硼酸盐(Teorell-Stanhagen)、乙酸凡罗纳、MES、BIS-TRIS、ADA、 ACES、PIPES、MOPSO、BIS-TRIS丙烷、BES、MOPS、TES、HEPES、 DIPSO、MOBS、TAPSO、TRIZMA、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、TRICINE、GLY-GLY、BICINE、HEPBS、TAPS和AMPD缓冲剂。
在本发明的另一个实施方案中，治疗有效量的泰乌托品可包括约 0.001mg至约0.3mg的溴化泰乌托品。治疗有效量还可包括溴化泰 乌托品的以下中间范围：约0.010mg至约0.280mg；约0.020mg至 约0.260mg；约0.025mg至约0.240mg；约0.005mg至约0.1mg； 约0.005mg至约0.05mg；约0.01mg至约0.04mg；约0.02至约0.07 mg；约0.04mg至约0.08mg；约0.04mg至约0.10mg；约0.05mg 至约0.15mg；约0.10mg至约0.19mg；约0.15mg至约0.20mg；0.20 mg至约0.25mg；以及约0.26mg至约0.30mg。所述药物组合物或 溶液可包含每单位剂量的药物组合物或溶液约0.001mg至约0.3mg 的泰乌托品或其盐(如溴化泰乌托品)，如约0.010mg至约0.280mg； 约0.020mg至约0.260mg；约0.025mg至约0.240mg；约0.005mg 至约0.1mg；约0.005mg至约0.05mg；约0.01mg至约0.04mg；约 0.02至约0.07mg；约0.04mg至约0.08mg；约0.04mg至约0.10mg； 约0.05mg至约0.15mg；约0.10mg至约0.19mg；约0.15mg至约0.20mg；约0.20mg至约0.25mg；或约0.26mg至约0.30mg泰乌托 品。
在本发明的另一个实施方案中，治疗有效量的泰乌托品可包括约 0.0001重量％至约0.030重量％溴化泰乌托品，包括溴化泰乌托品的 以下中间范围：约0.0002wt％至约0.02wt％；约0.0003wt％至约0.01 wt％；月0.0005wt％至约0.008wt％；约0.0002wt％至约0.001wt％； 约0.001wt％至约0.005wt％；约0.006wt％至约0.010wt％；约0.011 wt％至约0.015wt％；约0.016wt％至约0.020wt％；约0.021wt％至约 0.025wt％；或约0.026wt％至约0.030wt％。
一个实施方案是一种适于用雾化器施用的药物溶液，所述药物溶 液基本上由以下各项组成：
基于药物溶液的100％总重量，(a)约0.0005％w/w至约0.008％ w/w泰乌托品或其药学上可接受的盐，
(b)约0％至约0.008％EDTA二钠；
(c)约0％至约0.9％氯化钠；以及
(d)水，
其中所述药物组合物的pH是约2至约4(如约2.7)。在一个优选 的实施方案中，所述药物溶液不含或基本上不含季铵防腐剂。在另一 个优选的实施方案中，所述药物溶液不含或基本上不含防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或溶液具有长保质 期，即在长期储存期间是稳定的。所述药物组合物或溶液可在储存于 合适的LDPE容器、环烯烃聚合物容器、环烯烃共聚物容器或玻璃容 器中时在25℃下储存3或6个月或1、2或3年之后包含药物组合物 或溶液中的泰乌托品或其盐的初始量的大于约80％，如大于约85％、 大于约90％、大于约95％或大于约98％。稳定性可使用阿列纽斯动 力学来测定。
另一个实施方案是一种含有本发明的药物组合物或溶液的容器， 其中所述组合物或溶液的体积是约0.1ml至约5ml，如约1ml至约3 ml，或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，本发明的泰乌托 品溶液的体积是约0.05ml至约1.0ml；如约0.1ml至约0.9ml；约0.1ml至约0.8ml；约0.1ml至约0.7ml；约0.1ml至约0.6ml；约 0.1ml至约0.5ml；约0.1ml到约0.4ml；约0.1ml至约0.3ml；或 约0.1ml至约0.2ml。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约0.002％w/w 至约0.01％w/w泰乌托品或其任何药学上可接受的盐、约0％w/w至 约0.01％w/w EDTA、约0.9％氯化钠，其中所述组合物不含防腐剂， 并且其中所述组合物具有在约2.0至约4.0范围内的pH。
另一个实施方案是一种用于缓解患有COPD的患者的支气管痉 挛的预包装、无菌、预混合、预测量的泰乌托品吸入溶液。
本发明的另一个实施方案是提供基本上无苯扎氯铵的泰乌托品 吸入溶液以治疗与COPD相关的支气管痉挛。在另一个实施方案中， 本发明包括一个或多个预填充容器。每个容器包括单个单位剂量的用 于治疗COPD的包含治疗有效量的泰乌托品的水溶液。在另一个实施 方案中，本发明涉及一种在单个容器中的无菌、预混合的、预测量的 基本上无苯扎氯铵的吸入溶液，所述吸入溶液包含单个单位剂量的治 疗有效量的泰乌托品。
本发明的另一实施方案是提供一种用于治疗或缓解与COPD相 关的支气管痉挛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据本文 所述的任何实施方案的泰乌托品吸入制剂。
本发明的另一实施方案是提供一种用于施用支气管扩张剂以缓 解与COPD相关的支气管痉挛的试剂盒和/或***。在一个替代实施 方案中，本发明的试剂盒和/或***包括用于治疗COPD的吸入溶液， 所述吸入溶液包含治疗有效量的处于预包装、预测量、预混合和/或 单位剂型的泰乌托品。在另一个替代实施方案中，本发明的预包装吸 入试剂盒和/或***提供一个或多个预混合、预测量的单个单位剂量 小瓶，所述小瓶包括用于治疗与COPD相关的支气管痉挛的治疗有效 量的泰乌托品；以及有关使用所述试剂盒和/或***的说明书。
更具体地说，本发明提供一种用于治疗、预防或改善与支气管收 缩相关的疾病或病症的一种或多种症状的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)雾化器；
(ii)用于治疗、预防或改善与支气管收缩相关的疾病或病症的一 种或多种症状的可雾化组合物，所述组合物包含：
(a)泰乌托品或其盐；以及
(b)水。
又一个实施方案是一种试剂盒，其包括雾化器、有关使用所述雾 化器的说明书和含有本发明的药物组合物的单位剂量小瓶。
在本发明的另一个实施方案中，所述吸入溶液的渗透压可以是约200至约500mOsm/kg。在另一个实施方案中，所述溶液的渗透压可 以是约275至约325mOsm/kg。在另一实施方案中，本发明的组合物 可包含约0.4重量％至约1.0重量％的离子盐。
合适的张力调节剂可包括但不限于碳酸铵、氯化铵、乳酸铵、硝 酸铵、磷酸铵、硫酸铵、抗坏血酸、酒石酸铋钠、硼酸、氯化钙、依 地酸二钠钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸、右旋糖、二乙醇胺、二 甲亚砜、依地酸二钠、依地酸三钠一水合物、荧光素钠、果糖、半乳糖、甘油、乳酸、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘露醇、聚乙二醇、乙酸 钾、氯酸钾、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、磷酸钾、硫酸钾、丙二醇、 硝酸银、乙酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、溴 化钠、二甲胂酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、碘化钠、乳酸钠、 焦亚硫酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸钠、硫酸 钠、亚硫酸钠、酒石酸钠、硫代硫酸钠、山梨糖醇、蔗糖、酒石酸、 三乙醇胺、尿素、尿烷、尿苷、硫酸锌以及其混合物。
可使用的合适的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯 化锌、氯化钙及其混合物。其他渗透压调节剂还可包括但不限于甘露 醇、甘油、右旋糖及其混合物。
可使用任何适合于吸入并能够使泰乌托品溶解或增溶于共溶剂 与水的混合物中的共溶剂。合适的共溶剂的实例包括例如醇类、醚类、 烃类和全氟碳化物。优选地，共溶剂是短链极性醇。更优选地，共溶 剂是具有一至六个碳原子的脂族醇，如乙醇或异丙醇。最优选的共溶 剂是乙醇。合适的烃的实例包括正丁烷、异丁烷、戊烷、新戊烷和异 戊烷。合适的醚的实例包括二甲醚和二***。合适的全氟碳化物的实 例包括全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷和全氟戊烷。
当使用乙醇作为共溶剂时，所述共溶剂通常以基于制剂的总重量 约1重量％至约40重量％的量存在。乙醇应以使泰乌托品完全溶解或 增溶于乙醇与水的混合物中的量存在。优选地，乙醇以足以在诸如0℃ 的冷冻温度下使泰乌托品完全维持在溶液中的量存在。一般来说，随 着温度降低，活性成分在乙醇中的溶解度被降低。因此，优选相对于 在环境温度或室温下使活性成分完全溶解或增溶所需的量过量的乙 醇。在此方面，乙醇优选以至少10重量％、更优选至少15重量％、 甚至更优选至少20重量％并且最优选至少25重量％的量存在。基于 本文提供的公开内容，本领域的技术人员将认识到，较低浓度的活性 成分通常需要较低浓度的共溶剂(反之亦然)以形成稳定的溶液。
可使用的合适的表面活性剂包括但不限于C5-20脂肪醇、C5-20 脂肪酸、C5-20脂肪酸酯、卵磷脂、甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烯、 聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯和/或碳水化合物。C5-20脂肪酸、C5-20 脂肪酸的丙二醇二酯和/或甘油三酯和/或脱水山梨糖醇是优选的，而 油酸和脱水山梨糖醇单-、二-或三油酸酯是特别优选的。
可使用的合适的抗氧化剂包括但不限于例如抗坏血酸(条件是其 尚未被用于调节pH)、维生素A、维生素E、生育酚以及人体中存在 的类似维生素或维生素原。
吸入溶液可包含在单位剂量的低密度聚乙烯(LDPE)容器、聚丙烯 容器或环状聚烯烃容器中。每个单位剂量容器可被安置在箔袋中，并 且每个箔袋可含有2个或更多个单位剂量容器。含有单位剂量容器的 每个箔袋可被安置在货架纸箱中。吸入溶液包含单个单位剂量的治疗 有效量的泰乌托品。这种***和/或试剂盒可以预包装的形式提供此 类容器。优选具有TWIST-FLEXTM顶部的容器，这种顶部包括易于抓 握的拉片状手柄，以使得容器可例如通过用手扭开拉片来打开。 TWIST-FLEXTM顶部的优点在于其允许容易地分配溶液、防止溢出并 消除了打开容器或通过切割或撕下顶部撕开等的需要，从而减少了交 叉污染。一个或多个半渗透性单个单位剂量容器可预包装在铝箔袋 中，以使得所述箔提供针对环境污染物和光的保护性屏障，因为它有 助于改进吸入溶液的保质期和稳定性。分配小瓶可包括但不限于包括 玻璃、低密度聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃或任何其他能够防止溶液从容器渗漏的材料的任何容器。可通过任何常规手段封闭小瓶，所述 手段包括但不限于螺帽、热密封、卡扣式顶盖、拉盖、旋开式塞、剥 离式顶盖等。
本发明的吸入溶液可通过雾化器施用。合适的雾化器包括但不限 于喷射雾化器、超声雾化器、振动网孔雾化器和呼吸致动的雾化器。 优选地，雾化器是连接到具有足够气流的空气压缩机的喷射雾化器。 雾化器被配备有接口管或合适的面罩。吸入溶液可通过由Omron制 造、设计或销售的雾化器(诸如Omron MICRO AIRTM超声雾化器)来施 用。其他雾化器也可包括由Aerogen制造、设计或销售的那些雾化器。 另外，本文描述的制剂也可使用除上述那些之外的吸入器雾化，例如 射流吸入器。
以下非限制性实施例适当地说明了本发明的药物组合物。
实施例1
本发明的药物组合物可包含如在下表中提供的量的以下成分：
序号 成分 范围(％w/w)
1 溴化泰乌托品 0.0005至0.1
2 苯扎氯铵 0至0.008
3 EDTA二钠 0.001至0.008
4 氯化钠 0至0.9
5 1N HCl 0至1.4
6 注射用水 足量
实施例2
本发明的药物组合物可包含以下成分和量：
Figure BDA0003177428130000181
Figure BDA0003177428130000191
来自实施例1和实施例2的药物组合物可通过过滤(通过0.2微米 过滤器)进行灭菌并填充到合适的容器中。可将溶液组合物***合适 的雾化器中，并且患者呼吸至雾化器中以将剂量递送至肺中。
实施例3
本发明的药物组合物可包含以下：
Figure BDA0003177428130000192
制造方法：
1.将95％的批量注射用水收集在生产容器中。将注射用水冷却 至15℃-25℃。
2.在搅拌下向其添加并溶解批量氯化钠。检查溶液的清澈度。
3.在搅拌下向其添加并溶解批量依地酸二钠。检查溶液的清澈 度。
4.检查pH并使用1N HCl溶液将pH调节至2.7。
5.在搅拌下向其添加并溶解批量无水溴化泰乌托品。检查溶液 的清澈度。
6.补充散装体积。
7.通过0.22μPVDF过滤器过滤散装物。
8.填充在合适的容器中。
实施例4
以下实施例说明不同浓度的EDTA对组合物的稳定性的影响
Figure BDA0003177428130000201
Figure BDA0003177428130000202
Figure BDA0003177428130000211
制造方法：
1.将90％批量的注射用水收集在容器中。
2.在搅拌下添加并溶解批量氯化钠。
3.在搅拌下添加并溶解批量依地酸二钠。
4.检查pH并使用1N HCL溶液调节至pH 2.7。
5.在搅拌下添加并溶解批量溴化泰乌托品。
6.补充散装体积。
实施例5
以下实施例说明具有不同pH调节剂如柠檬酸盐缓冲剂和1N HCl 的组合物
Figure BDA0003177428130000212
Figure BDA0003177428130000221
Figure BDA0003177428130000222
制造方法(5A)
1.将90％批量的注射用水收集在容器中。
2.在搅拌下添加并溶解批量氯化钠。
3.在搅拌下添加并溶解批量依地酸二钠。
4.在搅拌下添加并溶解批量柠檬酸一水合物。
5.在搅拌下添加并溶解批量柠檬酸钠二水合物。
6.在搅拌下添加并溶解批量溴化泰乌托品。
7.补充散装体积。
制造方法(5B)
1.将90％批量的注射用水收集在容器中。
2.在搅拌下添加并溶解批量氯化钠。
3.在搅拌下添加并溶解批量依地酸二钠。
4.检查pH并使用1N HCL溶液调节至pH 2.7。
5.在搅拌下添加并溶解批量溴化泰乌托品。
6.补充散装体积。
实施例6
以下实施例说明不同pH范围下的组合物。
Figure BDA0003177428130000231
Figure BDA0003177428130000241
Figure BDA0003177428130000242
制造方法：
1.将90％批量的注射用水收集在容器中
2.在搅拌下添加并溶解批量氯化钠。
3.在搅拌下添加并溶解批量依地酸二钠。
4.检查pH并根据需要使用1N HCL溶液调节。
5.在搅拌下添加并溶解批量溴化泰乌托品。
5.补充散装体积。
实施例7
以下实施例说明每单位剂型具有不同填充体积的组合物。
Figure BDA0003177428130000251
Figure BDA0003177428130000252
Figure BDA0003177428130000261
制造方法：
1.将90％批量的注射用水收集在容器中。
2.在搅拌下添加并溶解批量氯化钠。
3.在搅拌下添加并溶解批量依地酸二钠。
4.检查pH并使用1N HCL溶液调节至pH 2.7。
5.在搅拌下添加并溶解批量溴化泰乌托品。
6.补充散装体积。
尽管在本文中已参照特定实施方案来描述本发明，但应了解，这 些实施方案仅说明本发明的原理和应用。因此应了解可对说明性实施 方案进行众多修改并且可在不脱离如所描述的本发明的精神和范围 的情况下设计其他配置。
本发明还涉及以下实施方案：
1.一种药物组合物，其包含：
(i)泰乌托品或其药学上可接受的盐；
(ii)水；以及
(iii)任选的络合剂，
其中所述组合物不含防腐剂。
2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述组合物基本上不含 络合剂。
3.一种药物组合物，其包含：
(i)泰乌托品或其药学上可接受的盐；
(ii)水，
其中所述组合物不含防腐剂和络合剂。
4.根据实施方案1-3所述的组合物，其中所述组合物以雾化形式 施用。
5.根据实施方案1-4所述的组合物，其中所述组合物是溶液。
6.根据实施方案1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物还 含有共溶剂。
7.根据实施方案6所述的组合物，其中所述共溶剂选自醇类、 醚类、烃类和全氟碳化物。
8.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中泰乌托品以 约0.001mg至约0.3mg的量存在。
9.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中泰乌托品的 浓度介于约0.0001重量％至约0.030重量％之间。
10.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 的体积介于每单位剂型约0.1ml至约5ml之间。
11.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 的pH介于约2.0至约6.0之间。
12.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 的pH介于约2.0至约4.0之间。
13.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 的pH介于约2.2至约2.9之间。
14.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 还包含药学上可接受的酸来用于调节pH。
15.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 还包含缓冲剂。
16.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 的渗透压介于约200mOsm/kg至约500mOsm/kg之间。
17.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 还包含张力调节剂。
18.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述络合剂 是乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐。
19.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述络合剂 的浓度小于约0.1重量％。
20.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 还包含表面活性剂。
21.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述表面活 性剂选自C5-20脂肪醇、C5-20脂肪酸、C5-20脂肪酸酯、卵磷脂、 甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯和/或 碳水化合物。
22.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 还包含抗氧化剂。
23.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 在施用之前不需要任何混合或稀释。
24.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物 可以预包装的、预测量的单个单位剂量小瓶形式获得。
25.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述单位剂 量小瓶被安置在箔袋中。
26.根据实施方案25所述的组合物，其中每个箔袋含有两个或 更多个单位剂量小瓶。
27.一种试剂盒，其包括雾化器、有关使用所述雾化器的说明书 和根据前述实施方案中任一项所述的单位剂量小瓶。
28.根据实施方案27所述的试剂盒，其中所述雾化器选自喷射 雾化器、超声雾化器、振动网孔雾化器和呼吸致动的雾化器。
29.根据实施方案27或28所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括 一个或多个含有根据前述实施方案所述的组合物的单位剂量小瓶。
30.根据实施方案1-26中任一项所述的组合物，其中所述组合物 被包含于预填充容器中。
31.根据实施方案30所述的组合物，其中所述容器是低密度聚 乙烯容器。
32.根据实施方案30所述的组合物，其中所述容器是玻璃容器。
33.一种通过施用根据实施方案1-26和30-32中任一项所述的组 合物来缓解与慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛的方法。
34.一种制备根据实施方案1-26和30-32中任一项所述的组合物 的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将泰乌托品或其盐溶解于水中；
(b)向步骤(a)的溶液中任选地添加药学上可接受的赋形剂，如缓 冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合；
(c)任选地用药学上可接受的酸调节所述溶液(例如，步骤(a)或步 骤(b)的所述溶液)的pH；
(d)过滤所述溶液(例如，用0.2微米过滤器)；以及
(e)用所述溶液填充合适的容器。
35.一种药物组合物，其包含约0.002％w/w至约0.01％w/w泰 乌托品或其药学上可接受的盐、约0％w/w至约0.01％w/w EDTA或 其药学上可接受的盐、约0.9％氯化钠，其中所述组合物不含防腐剂， 并且所述组合物具有在约2.0至约4.0范围内的pH。
36.一种适于用雾化器施用的药物溶液，所述药物溶液基本上由 以下各项组成：
(a)约0.0005％w/w至约0.008％w/w泰乌托品或其药学上可接 受的盐；
(b)约0％至约0.008％EDTA二钠；
(c)约0％至约0.9％氯化钠；以及
(d)水，
其中所述药物组合物的pH是约2.7。
37.根据实施方案36所述的药物溶液，其中所述药物溶液不含 季铵防腐剂。

Claims (28)

1.一种药物组合物，其包含：
(i)以重量计0.0005％至0.008％泰乌托品或其药学上可接受的盐；
(ii)水；
(iii)络合剂，所述络合剂是EDTA二钠且以以重量计0.01％的浓度存在，以及
(iv)以重量计约0.9％氯化钠，
其中所述组合物的pH范围为2.7至2.9，所述组合物不含防腐剂，且所述组合物被包含于预填充容器中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以雾化形式施用。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是溶液。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中泰乌托品以0.01mg至0.08mg的量存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中预填充容器中所述组合物的体积介于0.1ml至5ml之间。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为2.9。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的渗透压介于275mOsm/kg至325mOsm/kg之间。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在施用之前不需要任何混合或稀释。
9.根据权利要求1的组合物，其中预填充容器中所述组合物的体积是2ml。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述容器是低密度聚乙烯容器。
11.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物在容器中在25℃下储存3个月之后包含的泰乌托品或其药学上可接受的盐大于95％的泰乌托品或其药学上可接受的盐的初始量。
12.药物组合物，其基本上由以下各项组成
(i)以重量计0.0005％至0.008％泰乌托品或其药学上可接受的盐；
(ii)水；
(iii)络合剂，所述络合剂是EDTA二钠，以及
(iv)以重量计约0.9％氯化钠，
其中所述组合物的pH范围为2.7至2.9，所述组合物不含防腐剂，且所述络合剂的浓度以以重量计0.01％的浓度存在。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物以雾化形式施用。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物是溶液。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中泰乌托品以0.01mg至0.08mg的量存在。
16.根据权利要求12的组合物，其中所述组合物的体积是2ml。
17.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物的pH为2.9。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物的渗透压介于275mOsm/kg至325mOsm/kg之间。
19.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物在施用之前不需要任何混合或稀释。
20.一种试剂盒，其包括雾化器、有关使用所述雾化器的说明书和根据权利要求1-19任意一项所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述雾化器选自喷射雾化器、超声雾化器、振动网孔雾化器和呼吸致动的雾化器。
22.根据权利要求1-19任一项所述的组合物在制备用于缓解所述患者与慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物以雾化形式施用。
24.一种制备根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将泰乌托品或其盐溶解于水中；
(b)向步骤(a)的溶液中任选地添加药学上可接受的赋形剂；
(c)任选地用药学上可接受的酸调节所述溶液的pH；
(d)过滤所述溶液；以及
(e)用所述溶液填充合适的容器。
25.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(a)包括将溴化泰乌托品溶解于氯化钠和依地酸二钠的水溶液中。
26.根据权利要求24所述的方法，其中药学上可接受的赋形剂是缓冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合。
27.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(c)中的所述溶液是步骤(a)或步骤(b)的所述溶液。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述过滤使用0.2微米过滤器进行。
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