CN113680338A - 一种新型层析材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型层析材料及其制备方法，该材料由核壳结构组成，且外层由多孔壳层杂化硅胶组成，且杂化硅胶层有相应的化学或物理的表面修饰。该新型层析材料的制备方法为：先制备实心核，对实心核进行SiO2硅溶胶的多层涂敷和表面杂化或对一步整体杂化，最后对杂化硅胶进行化学或物理的表面修饰。本发明将耐高盐、耐碱的杂化壳层硅胶和天然多糖涂敷工艺相结合，合成出一种新型层析分离纯化材料，既克服了天然多糖类分离介质的软基质、易碎的缺点，又克服了硅胶基质不耐高盐和高pH的缺陷，首次实现了天然多糖改性的核壳硅胶的优良纯化特性与杂化硅胶稳定性的结合，实现了“软胶”与“硬胶”的优势结合。

Description

一种新型层析材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及复合材料技术领域，特别是在蛋白质、多肽、抗体核苷酸等生物大分子纯化的生物纯化领域，具体涉及一种新型层析材料及其制备方法。
背景技术
生物创新药物是医药行业的新兴产业，抗体药物、多肽药物、核苷酸药物具有因适应症广、安全性高且疗效显著等特点，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。而用于蛋白质、抗体、多肽、核苷酸等生物大分子纯化的生物分离技术，需要适应生物大分子多样性和复杂性的特点，特别是在分子结构、理化性质和生物活性等方面，才能得以发展和完善。色谱技术是生物大分子分离纯化的关键技术，它具有多样性和广泛性，同时适应了生物大分子的特殊性质，该技术发展的核心是分离纯化材料，无论采用何种色谱方法，影响液相色谱分离效果的主要因素是分离介质的性能。近年来，为了满足抗体、多肽、核苷酸药物的纯化需求，市场中出现了多种生化分离介质。
生物大分子纯化采用的纯化材料主要是琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶、聚丙烯酰胺凝胶基质，此基质的优点是亲水性强，可在较宽的pH范围内进行分离纯化、耐高盐，耐碱、弱酸、耐有机溶剂并且有极低的非特异性吸附。缺点是基质较软、强度差、物理机械温定性相对较差，且不耐压，容易碎，不易实验快速而高效的分离。
近年来，用生物技术来制备产品的需求不断扩大，对介质提出了更高的要求。分离介质要有刚性或半刚性的骨架，良好的亲水性。天然多糖类虽有较高的亲水性和良好的生物大分子相容性，但它们的骨架结构多为软基质、易变形，不能承受高流速，使分辨率低，易结块。而分离材料要有一定的机械强度，在层析过程中才不会变形，增加机械强度也可使层析在较高压力的环境进行，缩短分离时间。目前如何增加琼脂糖/葡聚糖为基质的凝胶层析材料的强度已成为凝胶分离材料前进的一个技术痛点。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，一种新型层析材料，其中，
(1)核壳结构，所述核壳结构内部为实心球，外层为多孔壳层硅胶；
(2)壳层由杂化硅胶组成，所述杂化硅胶层可通过表面杂化修饰或整体有机杂化实现；
(3)壳层有相应的化学或物理的表面修饰。
优选的是，层析材料粒径范围2-100um，优选5-50um；孔径：50-1000A，优选300-800A；核壳结构至少包括1个或多个无孔实心核和纳米级孔径的壳层，实心核粒径大小为1-90um，壳层厚度为0.1-50um；杂化硅胶层同时含有硅碳键和硅氧键；壳层表面的化学修饰包括可和硅胶杂化层形成化学键的单体，包括但不限于十八烷基三氯硅烷辛烷三氯硅烷、三甲基氯硅烷、甲基三甲氧基硅烷、三氯硅乙基苯磺酰氯硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、极性苯基硅烷、氰基丙基二甲基氯硅烷、脲丙基三甲氧基硅烷、手性酰胺硅烷等本领域可以使用的所有硅烷及其他单体；壳层表面的化学修饰后再进一步或多步偶联修饰其他可结合的单体，包括但不限于羧基类天然多糖；氨基类天然多糖、ProteinA、DEAE、CM、 SP、苯基、烷基、羧基等单体。
在上述任一方案中优选的是，壳层表面的物理修饰包括涂敷于硅胶杂化层的涂敷材料，包括但不限于天然多糖、纤维素、聚乙二醇等可用于涂敷的材料。
本发明还提供了一种新型层析材料的制备方法，该新型层析材料的制备方法为：先制备实心核，对实心核进行SiO2硅溶胶的多层涂敷和表面杂化或一步整体杂化，最后对杂化硅胶进行化学或物理的表面修饰。
优选的是，所述层析介质包含至少1个或多个无孔实心核，且无孔实心核包含但不限于实心二氧化硅、实心二氧化锆、实心二氧化肽、四氧化三铁等。所用于壳层涂敷的硅溶胶中SiO2含量为5％-30％，直径为5-100nm，壳层涂敷次数5-30次。
在上述任一方案中优选的是，表面杂化修饰是通过核壳硅胶表面的硅羟基与双官能团/三官能团有机硅烷在表面进行多层无机/有机缩聚，在硅氧烷网状构造中引入烷基链实现的。杂化硅胶层的整体有机修饰层是通过将预先合成的聚有机硅烷分散包覆于实心核外层实现的；杂化表面修饰所用单体为单、双官能团/三官能团有机硅烷结构式包括但不限于：R1R2SiX、R1R2SiX2、R1R2SiX3， R1和R2包含1或2个碳原子，X可以是Cl，OCH3，OC2H5，(CH3)2N，(CH3CH2) 2N，I，Br，CN，OOCH3，O(CO)CH3，核壳硅胶表面的硅羟基与双官能团/ 三官能团有机硅烷在表面进行多层无机/有机缩聚，在硅氧烷网状构造中引入烷基链。无机/有机缩聚层数为1-15次，即重复上述步骤1-15次。
在上述任一方案中优选的是，杂化核壳硅胶、氨基或羧基硅烷加入甲苯溶液中回流反应，过滤，甲苯、甲醇清洗，真空干燥，羧基化或氨基化天然多糖加入乙醇中，EDC/NHS催化羧基和杂化核壳硅胶表面的氨基进行反应，避光室温搅拌，过滤，清洗，获得天然多糖修饰的杂化核壳硅胶。
在上述任一方案中优选的是，氨基硅烷包括但不限于：γ-氨丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基甲基二乙氧基硅烷、氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-苯基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-N二乙基氨丙基三甲氧基硅烷、N-N 二甲基氨丙基三甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-氨丙基三甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-二乙烯三氨基丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷等含氨基类硅烷。
在上述任一方案中优选的是，羧基化多糖包括但不限于：羧基葡聚糖、羧基-β-环糊精、羧基化壳聚糖、羧基琼脂糖等羧基类天然多糖；氨基化多糖为：氨基葡聚糖、氨基-β-环糊精、氨基化壳聚糖、氨基琼脂糖等氨基类天然多糖。
在上述任一方案中优选的是，所述新型层析介质适用于生物原料药、临床、环境、食品等相关行业中液体或溶液有机物质地提取和分离。
本专利将耐高盐、耐碱的杂化壳层硅胶和天然多糖涂敷工艺相结合，合成出一种新型层析纯化分离材料，既克服了天然多糖类分离介质的软基质、易碎的缺点，又克服了硅胶基质不耐高盐和高pH的缺陷，首次实现了琼脂糖改性的核壳硅胶的优良的纯化特性与杂化硅胶稳定性的结合，实现了“软胶”与“硬胶”的优势结合。新型核壳分离介质具有刚性骨架，良好的水力渗透性，可承受高流速且具备高负载量，形成的表面修饰层也很薄，传质速率快，峰形窄。本专利完美实现两个技术的融合，开发出大孔径的核壳式杂化硅胶材料；其次是对杂化硅胶表面实现但不限于亲水材料、y、反相键合相的涂敷和交联，并进一步官能化成为所需的离子交换官能团或偶联抗体。开发出一种新型层析材料。
具体实施方式
为了更进一步了解本发明的发明内容，下面将结合具体实施例详细阐述本发明。
本发明提供了一种新型层析材料，该材料由核壳结构组成，外层为多孔壳层杂化硅胶组成，且杂化硅胶层有相应的化学或物理的表面修饰。
优选地是，该新型层析材料的制备方法为：先制备实心核，对实心核进行 SiO2硅溶胶的多层涂敷和表面杂化或一步整体杂化，最后对杂化硅胶进行化学或物理的表面修饰。其中，所述层析介质粒径范围2-100um，优选5-50um；孔径：50-1000A，优选300-800A。
在上述任一方案中优选的是，所述新型层析介质适用于生物原料药、临床、环境、食品等相关行业中液体或溶液有机物质地提取和分离。
在上述任一方案中优选的是，所述层析介质包含至少1个或多个无孔实心核，且无孔实心核可以为实心二氧化硅、实心二氧化锆、实心二氧化肽等可提供羟基的实心材料。所用的硅溶胶中SiO2含量为5％-30％，直径为5-100nm，壳层涂敷次数5-30次。
实施例一
壳层硅胶的制备
(1)3um的实心硅胶球50g，在1000ml0.2M HF水溶液中加热至90℃8小时；过滤，1000ml纯水洗剂2次，500ml丙酮3次，真空干燥12小时。
(2)将上述干燥后实心硅胶、500ml PH为3.0的硝酸水溶液和250g 1.0％的聚二甲基二烯丙基氯化铵水溶液混合20分钟，离心机分离，弃去上层液，加 300ml去离子水洗3次，弃去上液。再加入500g PH为3.5的硅溶胶(SiO2含量为15％、粒径20nm)混合20分钟，离心机分离，弃去上层液，加300ml去离子水洗3次，弃去上液。
(3)重复步骤(2)10次，在显微镜下镜检为5.0um，球形，均匀。
(4)高温烧制，900℃，10h。
(5)烧完后的白色固体73g，在1000ml0.2M HF水溶液中加热至90℃8小时；过滤，1000ml纯水洗剂2次，500ml丙酮3次，真空干燥12小时。镜检，呈5.0um球形，孔径300A。
实施例2
杂化核壳硅胶的制备
上步骤中得到的5um核壳硅胶10克，三(二甲胺基)乙基硅烷4克，甲苯 50毫升，约110℃回流8小时。所得固体过滤，用甲苯洗涤3次，每次50毫升；甲醇洗涤6次，每次50毫升；真空干燥100℃,8小时。C含量3.14％
再重复上述步骤2次，键合覆盖C含量4.77％。
实施例3
反相C18杂化核壳硅胶的制备
杂化核壳硅胶的制备步骤中得到的杂化硅胶10克，十八烷基二甲基氯硅烷 10克，三乙胺4克，甲苯50毫升，约110℃回流6小时。所得固体过滤，用甲苯洗涤3次，每次50毫升；甲醇洗涤6次，每次50毫升；真空干燥100℃,8小时。上述键合后硅胶，三甲基氯硅烷5克，三乙胺2克，甲苯50毫升，约110℃回流2小时。所得固体过滤，用甲苯洗涤3次，每次50毫升；甲醇洗涤6次，每次50毫升；真空干燥100℃,8小时。得固体11克。
实施例4
葡聚糖杂化核壳硅胶的制备
上步骤中得到的5um杂化核壳硅胶10克，氨丙基三乙氧基硅烷4克，甲苯 50毫升，约110℃回流16小时。反应后砂芯漏斗过滤，用甲苯洗涤3次，每次 50毫升；甲醇洗涤6次，每次50毫升；真空干燥100℃,8小时。
羧基化葡聚糖20g，乙醇100ml，加入10mg/ml的EDC10ml，避光搅拌5h，再加入10mg/ml NHS 20ml，避光搅拌16h。再加入氨基杂化核壳硅胶，室温搅拌24h，过滤，乙醇洗三次，每次50ml，水洗三次，每次50ml。最终获得葡聚糖杂化核壳硅胶。
此新型层析材料可利用天然多糖的偶联技术，实现多肽、抗体、核酸的纯化制备。
实施例5
DEAE-葡聚糖杂化核壳硅胶的制备和白果半乳糖结合蛋白的纯化
取10ml葡聚糖杂化核壳硅胶，移入250ml锥形瓶中，加入20ml一定浓度的DEAE-HCl，另取20ml，一定浓度的NaOH溶液置于另一锥形瓶中。密封后放入恒温摇床中预热，10min后将NaOH倒入瓶1中。封口，开动摇床。到制定的反应时间后，取瓶1，用水冷却，介质在砂芯漏斗中用蒸馏水清洗，可获得 DEAE带二乙胺基乙基的DEAE-葡聚糖杂化核壳硅胶。
取上述DEAE-葡聚糖杂化核壳微球，先用蒸馏水冲洗数次后，最后用磷酸缓冲液(0.01mol/L,PH7.2)冲洗2次后，装柱。预先以5个柱体积的PBS充分平衡层析柱，用制备的蛋白粗提液对相同的PBS充分透析，离心收集上清，使用自动恒流泵进行上柱，继续用磷酸盐缓冲液平衡柱，直至穿透峰降至基线，改用洗脱液(0.01mol/LPBS,PH 7.2,含0.25mol/LNaCl)继续洗脱；收集洗脱峰液，取部分样品冷冻干燥电泳检测。
实施例6
羧基葡聚糖杂化材料共价偶联ProteinA蛋白并纯化IgG抗体
取EDC 20mg、NHS 2mg，各溶于MES(PH＝5.0)中，加入到用PBS清洗 3次的羧基葡聚糖杂化材料中，室温震荡1.5小时，离心，弃去上层液。生物蛋白分子ProteinA 1mg，溶于2mlPBS中，加入到上述离心后的羧基葡聚糖杂化材料中，室温震荡4h，再加入1M甘氨酸反应1小时，反应后应PBS清洗3次，储存于储存液中。即为制备好的ProteinA偶联葡聚糖杂化材料。
取1mg ProteinA上述材料加入到新的离心管中，用500mg PBS清洗3次，离心，弃去上清液，加入500uLPBS和50uL血浆，涡旋，室温放置30min，离心，弃去上层，再加入PBST，涡旋，弃去上层，重复两次，加入50-100uL 0.1M 柠檬酸钠，涡旋震荡，室温解离2-3min，离心，转移上清液至准备好的1M Tris-HcL的新离心管中。
本领域技术人员不难理解，本发明的一种新型层析材料及其制备方法包括上述本发明说明书的发明内容和具体实施方式部分的各部分的任意组合，限于篇幅并为使说明书简明而没有将这些组合构成的各方案一一描述。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型层析材料，其特征在于，
1)核壳结构，所述核壳结构内部为实心球，外层为多孔壳层硅胶；
2)壳层由杂化硅胶组成，所述杂化硅胶层可通过表面杂化修饰或整体有机杂化实现；
3)壳层有相应的化学或物理的表面修饰。
2.根据权利要求1所述的一种新型层析材料，其特征在于，层析材料粒径范围2-100um，优选5-50um；孔径：50-1000A，优选300-800A；核壳结构至少包括1个或多个无孔实心核和纳米级孔径的壳层，实心核粒径大小为1-90um，壳层厚度为0.1-50um；杂化硅胶层同时含有硅碳键和硅氧键；壳层表面的化学修饰包括可和硅胶杂化层形成化学键的单体，包括但不限于十八烷基三氯硅烷辛烷三氯硅烷、三甲基氯硅烷、甲基三甲氧基硅烷、三氯硅乙基苯磺酰氯硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、极性苯基硅烷、氰基丙基二甲基氯硅烷、脲丙基三甲氧基硅烷、手性酰胺硅烷等本领域可以使用的所有硅烷及其他单体；壳层表面的化学修饰后再进一步或多步偶联修饰其他可结合的单体，包括但不限于羧基类天然多糖；氨基类天然多糖、ProteinA、DEAE、CM、SP、苯基、烷基、羧基等单体。
3.根据权利要求1所述的一种新型层析材料，其特征在于，壳层表面的物理修饰包括涂敷于硅胶杂化层的涂敷材料，包括但不限于天然多糖、纤维素、聚乙二醇等可用于涂敷的材料。
4.一种新型层析材料的制备方法，该新型层析材料的制备方法为：先制备实心核，对实心核进行SiO2硅溶胶的多层涂敷和表面杂化或一步整体杂化，最后对杂化硅胶进行化学或物理的表面修饰。
5.根据权利要求4所述的一种新型层析材料的制备方法，其特征在于，所述层析介质包含至少1个或多个无孔实心核，且无孔实心核包含但不限于实心二氧化硅、实心二氧化锆、实心二氧化肽、四氧化三铁，所用于壳层涂敷的硅溶胶中SiO2含量为5％-30％，直径为5-100nm，壳层涂敷次数5-30次。
6.根据权利要求4所述的一种新型层析材料的制备方法，其特征在于，表面杂化修饰是通过核壳硅胶表面的硅羟基与双官能团/三官能团有机硅烷在表面进行多层无机/有机缩聚，在硅氧烷网状构造中引入烷基链实现的。杂化硅胶层的整体有机修饰层是通过将预先合成的聚有机硅烷分散包覆于实心核外层实现的；杂化表面修饰所用单体为单、双官能团/三官能团有机硅烷结构式包括但不限于：R1R2SiX、R1R2SiX2、R1R2SiX3，R1和R2包含1或2个碳原子，X可以是Cl，OCH3，OC2H5，(CH3)2N，(CH3CH2)2N，I，Br，CN，OOCH3，O(CO)CH3，核壳硅胶表面的硅羟基与双官能团/三官能团有机硅烷在表面进行多层无机/有机缩聚，在硅氧烷网状构造中引入烷基链。无机/有机缩聚层数为1-15次，即重复上述步骤1-15次。
7.根据权利要求4所述的一种新型层析材料的制备方法，其特征在于，杂化核壳硅胶、氨基或羧基硅烷加入甲苯溶液中回流反应，过滤，甲苯、甲醇清洗，真空干燥，羧基化或氨基化天然多糖加入乙醇中，EDC/NHS催化羧基和杂化核壳硅胶表面的氨基进行反应，避光室温搅拌，过滤，清洗，获得天然多糖修饰的杂化核壳硅胶。
8.根据权利要求4所述的一种新型层析材料的制备方法，其特征在于，氨基硅烷包括但不限于：γ-氨丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、氨丙基甲基二乙氧基硅烷、氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-苯基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-N二乙基氨丙基三甲氧基硅烷、N-N二甲基氨丙基三甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-氨丙基三甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-二乙烯三氨基丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷等含氨基类硅烷。
9.根据权利要求4所述的一种新型层析材料的制备方法，其特征在于，羧基化多糖包括但不限于：羧基葡聚糖、羧基-β-环糊精、羧基化壳聚糖、羧基琼脂糖等羧基类天然多糖；氨基化多糖为：氨基葡聚糖、氨基-β-环糊精、氨基化壳聚糖、氨基琼脂糖等氨基类天然多糖。
10.根据权利要求1所述的一种新型层析材料，其特征在于，所述新型层析介质适用于生物原料药、临床、环境、食品等相关行业中液体或溶液有机物质地提取和分离。
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