CN113666909A - 一种托匹司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。本发明制备方法是以2‑氰基吡啶与甲酰胺为原料反应制得2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶，2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶继续与异烟肼反应得关键中间体4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)，4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)关环即得托匹司他。本发明提供了一种合成托匹司他的新方法，该方法避免使用剧毒化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。
背景技术
托匹司他(Topiroxostat)由是日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2013年6月在日本获得批准上市，相对于目前临床应用的抗痛风症药物相比有两个优势：大多数只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；其他嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。本品具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。其化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***，结构式如下：
目前对托匹司他合成工艺主要是先经过多步反应得到异烟肼类化合物，再与4-氰基吡啶成环得到托匹司他，如原研中国专利申请CN1561340，欧洲专利EP1471065都公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他，具体制备工艺为路线如下：
该合成方法的缺点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。
为了进一步解决三甲基硅氰使用问题，中国专利申请CN104151297公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，合成路线如下：
此方法中采用氰化物：***、***、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大。
为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，中国专利申请CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，具体反应路线为：
但酰胺化反应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本。
中国专利申请CN108101840以4-氰基吡啶为原料与水合肼反应得4-吡啶甲亚胺酸肼，接着进行酰胺化反应得到化合物IV；化合物IV在催化剂的作用下闭环得到托匹司他，反应路线如下：
虽然该反应路线较短，但化合物III和化合物IIB的酰胺化反应需要缩合试剂参与，增加了反应成本，且反应收率及纯度都不高(对比实施例)。
因此对目前托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，探究一条更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，本发明提供了一种新的托匹司他的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：步骤1化合物II、在催化剂的作用下与甲酰胺反应得化合物IV；步骤2化合物IV与化合物V脱水缩合得化合物VI；步骤3化合物VI发生闭环反应得托匹司他I，合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
步骤1化合物IV的制备
化合物IV的制备：将化合物II、催化剂、化合物III即甲酰胺加入有机溶剂中控温搅拌溶解，加入自由基引发剂，TLC监控反应结束后经析晶得目标产品化合物IV。
优选方案，所述催化剂可以选自无机酸如硫酸、盐酸、硝酸中的一种或其组合；或者有机酸，如甲酸、乙酸中的一种或其组合，其中特别优选硫酸。
优选方案，所述自由基引发剂为过硫酸铵、硝酸铈铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或其组合，其中特别优选过硫酸铵。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、催化剂、自由基引发剂的投料摩尔比为1:4.0～6.0:0.2～0.6:1.2～2.0，其中特别优选1:5.0:0.4:1.5。
优选方案，所述的有机溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选甲苯。
优选方案，所述的反应温度为60℃～80℃，其中特别优选70℃～75℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后，向反应液中加入纯化水，降温至室温析晶，过滤，滤饼用纯化水洗，再用乙醇洗涤，真空干燥制得到中间体化合物IV。
步骤2化合物VI的制备：
将化合物IV、化合物V、催化剂加入有机溶剂中，控温加入脱水剂，加入完毕后升温搅拌反应，TLC监控反应结束后经析晶到化合物VI。
优选方案，所述催化剂包括路易斯酸或路易斯碱，所述路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、三溴化铁中的一种或其组合；所述路易斯碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，所述脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜中的一种或其组合，其中特别优选三氟乙酸酐。
优选方案，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、1.2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选方案，所述化合物IV、化合物Ⅴ、催化剂、脱水剂的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:1.1～2.0:1.0～1.5，特别优选1:1.2:1.5:1.2。
优选方案，所述的加入脱水剂温度为0℃～20℃。
优选方案，所述的反应温度为50℃～70℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液降温至室温，加入纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空干燥得中间体化合物VI。
步骤3托匹司他的制备
将化合物VI加入有机溶剂中，加入催化剂，在惰性气体保护下控温搅拌反应得到托匹司他I。
优选方案，所述催化剂为碱或有机酸，碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或其组合；有机酸可以选自对甲苯磺酸，甲酸，乙酸中的一种或其组合，其中特别优选碳酸钠。
优选方案，所述化合物VI与催化剂的投料摩尔比为1:1.1～2.0，其中特别优选1:1.2。
优选方案，所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中优选乙腈。
优选方案，所述反应温度为60～90℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后将反应液降温至室温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥得托匹司他。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种简便高效制备托匹司他的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明以2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶与异烟肼反应制得托匹司他关键中间体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)，代替了传统复杂的氰基的缩合反应。
综上所述，本发明提供了一种托匹司他的新方法，该方法避免使用剧毒化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
化合物IV的制备
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(39.23g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率98.7％，HPLC纯度99.88％。
实施例2
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(39.23g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(180.16g，4.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率94.2％，HPLC纯度99.79％。
实施例3
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1,2-二氯乙烷，搅拌溶解后滴加盐酸(14.60g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(270.24g，6.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率93.6％，HPLC纯度99.75％。
实施例4
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1,4-二氧六环，搅拌溶解后滴加甲酸(18.41g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(157.64g，3.5mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率88.7％，HPLC纯度99.71％。
实施例5
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1.2-二氯乙烷，搅拌溶解后滴加乙酸(24.02g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(292.76g，6.5mol)，滴毕，开始加入过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率86.6％，HPLC纯度99.65％。
实施例6
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(19.62g，0.2mol)，滴毕，升温至60℃～65℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入硝酸铈铵(822.33g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，60℃～65℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率94.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例7
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(58.85g，0.6mol)，滴毕，升温至75℃～80℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过硫酸钠(170.45g，1.2mol)饱和水溶液，滴毕，75℃～80℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率95.2％，HPLC纯度99.77％。
实施例8
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(9.81g，0.1mol)，滴毕，升温至80℃～85℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过过硫酸钾(540.64g，2.0mol)饱和水溶液，滴毕，80～85℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率87.2％，HPLC纯度99.71％。
实施例9
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(78.46g，0.8mol)，滴毕，升温至55℃～60℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过硫酸铵(502.04g，2.2mol)饱和水溶液，滴毕，55℃～60℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率85.5％，HPLC纯度99.67％。
化合物VI的制备
实施例10
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入三乙胺(15.18g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率98.5％，HPLC纯度99.89％。
实施例11
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL甲醇，加入三氟化硼(10.17g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(13.71g，0.1mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至50～55℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率95.6％，HPLC纯度99.82％。
实施例12
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙醇，加入三溴化铁(44.33g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(27.42g，0.2mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至55～60℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率93.4％，HPLC纯度99.75％。
实施例13
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL正丁醇，加入碳酸氢钠(12.60g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(30.17g，0.22mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至70～75℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率88.4％，HPLC纯度99.70％。
实施例14
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL二氧六环，加入三乙胺(11.13g，0.11mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氯氧磷(18.40g，0.12)，滴毕，升温至70～75℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率94.2％，HPLC纯度99.82％。
实施例15
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(20.24g，0.2mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂二氯亚砜(14.28g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率95.5％，HPLC纯度99.83％。
实施例16
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(10.12g，0.1mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率92.2％，HPLC纯度99.78％。
实施例17
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(22.26g，0.22mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温0℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率87.6％，HPLC纯度99.68％。
实施例18
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入三氯化铝(20.0g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温0℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(21.0g，0.1mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率94.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例19
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入四氯化钛(28.45g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温20℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(31.50g，0.15mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率92.3％，HPLC纯度99.78％。
实施例20
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钾(20.73g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温20℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(35.71g，0.17mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率87.3％，HPLC纯度99.67％。
托匹司他制备
实施例21
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(12.72g，0.12mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率98.6％，HPLC纯度99.96％。
实施例22
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(11.66g，0.11mol)，氮气体保护下控温60℃～65℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率96.6％，HPLC纯度99.88％。
实施例23
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL二氧六环，加入碳酸钠(21.20g，0.2mol)，氮气体保护下控温85℃～90℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率94.5％，HPLC纯度99.79％。
实施例24
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(10.60g，0.1mol)，氮气体保护下控温55℃～60℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率89.6％，HPLC纯度99.70％。
实施例25
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(23.32g，0.1mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率87.9％，HPLC纯度99.67％。
实施例26
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL N,N-二甲基甲酰胺，加入甲醇钠(6.48g，0.12mol)，氮气体保护下控温90℃～95℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率96.2％，HPLC纯度99.81％。
实施例27
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL1,2-二氯乙烷，加入对甲苯磺酸(20.66g，0.12mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率95.6％，HPLC纯度99.78％。
实施例28
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙醇，加入乙酸(7.21g，0.12mol)，氮气体保护下控温55℃～60℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率94.2％，HPLC纯度99.75％。
对比实施例
将2.08kg 4-氰基吡啶加到20L的反应釜中，加入10L乙醇和8.8g甲醇钠，升温至40℃搅拌9h，TLC检测原料基本反应完全；另取一个20L反应釜，加入5L乙醇、1.41kg 85％的水合肼和12ml浓盐酸，将上一步的反应液缓慢倒入，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全；35℃旋蒸除去大部分溶剂至半油状固体，加入15L甲基叔丁基醚室温搅拌，过滤、30℃真空干燥得2.31kg淡黄色的中间体4-吡啶甲亚胺酸肼，收率78.8％，HPLC纯度97.60％。
将847g化合物4-吡啶甲亚胺酸肼加到20L的反应釜中，加入4.5L DMF，再将1.64KgEDC·HCl和1.14Kg HOBT加入，室温搅拌溶清后再将934g中间体III加入，室温搅拌12h，TLC检测原料反应完全；加入4.5L溶解了719g碳酸氢钠水溶液和9L乙酸乙酯，室温搅拌12h，有大量黄色固体析出，过滤，50℃鼓风干燥得1.38kg淡黄色固体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)，收率84.8％，HPLC纯度98.70％。
将1.20kg中间体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)加到1L的单口烧瓶中，加入14L乙醇和280mL醋酸，升温回流温度搅拌12h。将反应液降温至室温，过滤，少量乙醇淋洗，将得到的固体80℃真空干燥得1.01Kg托匹司他，收率83.2％，HPLC纯度98.80％。
Claims (10)
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，化合物II、在催化剂的作用下与甲酰胺反应得化合物IV；化合物IV与化合物V脱水缩合得化合物VI；化合物VI发生闭环反应得托匹司他I，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)化合物IV的制备：将化合物II、催化剂、化合物III即甲酰胺加入有机溶剂中控温搅拌溶解，加入自由基引发剂，反应结束后经析晶得目标产品化合物IV；
(2)将化合物IV、化合物V、催化剂加入有机溶剂中，控温加入脱水剂后升温搅拌反应，反应结束后经析晶到化合物VI；
(3)将化合物VI加入有机溶剂中，加入催化剂，在惰性气体保护下控温反应得到托匹司他I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂可以选自无机酸，如盐酸、硝酸、硫酸中的一种或其组合；或者有机酸，如甲酸、乙酸中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述自由基引发剂为过硫酸铵、硝酸铈铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物II、化合物III、催化剂、自由基引发剂的投料摩尔比为1:4.0～6.0:0.2～0.6:1.2～2.0。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂可以是路易斯酸或路易斯碱，所述路易斯酸可以是三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、三溴化铁中的一种或其组合；所述路易斯碱可以是三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或其组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜中的一种或其组合。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述化合物IV、化合物Ⅴ、催化剂、脱水剂的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:1.1～2.0:1.0～1.5。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述催化剂为碱或有机酸，碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或其组合；有机酸可以选自对甲苯磺酸，甲酸，乙酸中的一种或其组合。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述化合物VI与催化剂的投料摩尔比为1:1.1～2.0。
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