CN113651856B - 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用 - Google Patents

膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113651856B
CN113651856B CN202110984926.9A CN202110984926A CN113651856B CN 113651856 B CN113651856 B CN 113651856B CN 202110984926 A CN202110984926 A CN 202110984926A CN 113651856 B CN113651856 B CN 113651856B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
diethyl ether
iii
phosphinimine
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110984926.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113651856A (zh
Inventor
郭丽华
刘哲
胡雪岩
张秋雅
孙梦茹
刘梦琦
刘钦
刘易茗
杨心怡
于凯健
周***
张晓彤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qufu Normal University
Original Assignee
Qufu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qufu Normal University filed Critical Qufu Normal University
Priority to CN202110984926.9A priority Critical patent/CN113651856B/zh
Publication of CN113651856A publication Critical patent/CN113651856A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113651856B publication Critical patent/CN113651856B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Abstract

本发明公开了膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用。所述配合物及配体的结构式如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）所示。本发明通过引入新型含膦配体，设计合成了一系列膦亚胺两性离子型铱、铑和钌配合物，所述配合物的抗癌活性均显著提高且优于临床用顺铂，从而为进一步开发一系列新的过渡金属抗癌复合物提供一种新策略。

Description

膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及金属配合物，具体为膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用，属于化学制药领域。
背景技术
癌症是人类头号杀手之一。尽管一系列铂类抗癌药物已经应用于临床，然而，铂类药物在使用过程中带来的严重副作用使得科学家们致力于寻找更加高效低毒的抗肿瘤药物。近年来，膦元素成为过渡金属配合物调整化合物化学和生物性质的新途径。中国专利CN109265488B合成了一系列含有膦亚胺两齿螯合配体的阳离子型金属铱配合物，这些配合物展现出非常好的体外抗癌活性。另一方面，在药物中战略性引入氟原子取代基可以提高两性离子配合物的抗癌活性。然而这些仍然不能有效地改变两性离子型配合物抗癌活性相对商品化顺铂活性较低的现状(Inorg.Chem.2020,59,748-758)。因此，将膦元素引入两性离子型金属配合物有可能获得相较于氟取代基修饰的两性离子型配合物更加优越的抗癌活性。因此，本发明合成了新型含磺酸钠的[P,N]螯合配体，以此将膦元素引入两性离子过渡金属配合物来改变两性离子配合物对癌细胞不活跃的现状。需要说明的是，在结构特征上，与中国专利CN109265488B报道的阳离子配合物(X-作为游离的抗衡离子)相比，在本发明中的两性离子配合物中，[P,N]配体不仅起到两齿配位的作用，其上面取代的磺酸根(SO3 -)还起到了抗衡离子的作用(如下所示)。
发明内容
本申请中引入新型含膦配体，设计合成了一系列膦亚胺两性离子型配合物及其配体。此膦亚胺两性离子型配合物表现出优异的抗肿瘤效果。
膦亚胺两性离子型配合物及其配体，分子结构式为：
式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)中，所述的R1选自氢、芳基、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代环烷基或卤代芳基中的一种；R2、R3彼此独立地为环烷基、芳基或C7～C30的取代芳基；R4、R5可同时或分别为C1～C15的烷基、卤素或卤代C1～C15的烷基；R6、R7、R8可同时或分别为C1～C15的烷基或取代烷基；M为金属Ir、Rh中的一种。
本发明式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所有化学结构式如下：
本发明所述的膦亚胺磺酸钠配体的制备方法，包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入体积比为1:1二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，然后加入1当量式Ⅳ所示苯胺磺酸钠、1当量式Ⅴ所示膦苯甲醛、2当量无水硫酸钠，以及1.6当量甲酸，室温搅拌24h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用***超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到式(Ⅲ)所示膦亚胺磺酸钠配体；具体的合成路线为：
优选地，所述配体为8时，通过以下方法制备而成：
在250mL圆底烧瓶中加入60mL二氯甲烷和甲醇(体积比1:1)的混合溶剂，然后加入1220.0mg 2,6-二异丙基苯胺磺酸钠，此时式Ⅳ中R4、R5同时为异丙基；1170.0mg 2-二苯基膦苯甲醛，此时式Ⅴ中R2、R3同时为苯基；1100.0mg无水硫酸钠，以及300mg甲酸，室温搅拌24h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用***超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到黄色固体8。
本发明所述的膦亚胺两性离子型配合物的制备方法，包括以下步骤：带搅拌子的圆底烧瓶中放入式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示二聚体和式(Ⅲ)所示配体，在溶剂为甲醇的条件下，反应体系在室温下搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示膦亚胺两性离子型配合物；具体的合成路线为：
所述七个配合物1-7的合成方法采用以下步骤：
所述配合物为1时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入51.3mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝甲基，M＝铱)、66.2mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体1；
所述配合物为2时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入108.5mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝环己基，M＝铱)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体2；
所述配合物为3时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入109.7mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝2-甲基苯基，M＝铱)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠。滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体3；
所述配合物为4时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入39.9mg铑二聚体(式(Ⅵ)R1＝甲基，M＝铑)、65.9mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠。滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙红色固体4；
所述配合物为5时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入62.8mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6、R7、R8＝氢)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到棕色固体5；
所述配合物为6时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入76.4mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6、R8＝氢、R7＝丁基羟基)、65.4mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体6；
所述配合物为7时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入38.8mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6＝异丙基，R7＝氢，R8＝甲基)、65.4mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体7。
有益效果
本发明提供一种膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用，与文献报道的两性离子型铱配合物(Inorg.Chem.2020,59,748-758)相比(IC50范围：32.6-193.4μM)，引入含膦配体显著提高两性离子配合物的抗癌活性(IC50范围：1.9-9.7μM)，其性能优于商品化的顺铂，为进一步开发一系列新的过渡金属抗癌配合物提供一种新策略。
附图内容
图1为本发明配合物1的单晶结构。
图2为本发明配合物1的核磁氢谱。
图3为本发明配合物1的核磁磷谱。
图4为本发明配合物1的质谱。
图5为本发明配合物2的核磁氢谱。
图6为本发明配合物2的核磁磷谱。
图7为本发明配合物2的质谱。
图8为本发明配合物3的核磁氢谱。
图9为本发明配合物3的核磁磷谱。
图10为本发明配合物3的质谱。
图11为本发明配合物4的核磁氢谱。
图12为本发明配合物4的核磁磷谱。
图13为本发明配合物4的质谱。
图14为本发明配合物5的核磁氢谱。
图15为本发明配合物5的核磁磷谱。
图16为本发明配合物5的质谱。
图17为本发明配合物6的核磁氢谱。
图18为本发明配合物6的核磁磷谱。
图19为本发明配合物6的质谱。
图20为本发明配合物7的核磁氢谱。
图21为本发明配合物7的核磁磷谱。
图22为本发明配合物7的质谱。
图23为本发明配体8的核磁氢谱。
图24为本发明配体8的核磁磷谱。
图25为本发明配体8的质谱。
具体实施方式
本发明由下述一些代表性化合物的实施例得到进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入51.3mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝甲基，M＝铱)、66.2mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体1，产率69.0mg(60.9％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H,CH＝N),8.00(s,1H,芳基-H),7.82–7.69(m,6H,芳基-H),7.64(s,2H,芳基-H),7.59(s,1H,芳基-H),7.41(s,3H,芳基-H),7.20(s,2H,芳基-H),6.99–6.95(m,1H,芳基-H),3.39–3.35(m,1H,CH(CH3)2),2.08–1.97(m,1H,CH(CH3)2),1.33(d,J＝6.4Hz,3H,CH(CH3)2),1.15(s,15H,Cpx-H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H,CH(CH3)2),1.00(d,J＝6.3Hz,3H,CH(CH3)2),0.16(d,J＝6.3Hz,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ6.58(s).ESI-MS(m/z):C41H47ClIrNO3PS:理论值：892.2332,实际测得892.2515,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C41H46ClIrNNaO3PS:理论值：914.2151,实际测得914.2290,[M+Na]+.
实施例2
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入108.5mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝环己基，M＝铱)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体2，产率140.3mg(58.3％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.6Hz,1H,CH＝N),8.00–7.98(m,1H,芳基-H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H,芳基-H),7.75–7.72(m,5H,芳基-H),7.65–7.63(m,2H,芳基-H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H,芳基-H),7.58–7.44(m,2H,芳基-H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H,芳基-H),7.29–7.23(m,2H,芳基-H),7.06–7.03(m,1H,芳基-H),3.49–3.41(m,2H,CH(CH3)2),2.10–2.05(m,2H,Cy-CH2),1.71–1.68(m,2H,Cy-CH2),1.64–1.56(m,2H,Cy-CH2),1.46(s,3H,Cpx-H),1.41–1.39(m,1H,Cy-CH2),1.37–1.34(m,6H,Cpx-H),1.30(d,J＝3.7Hz,3H,Cpx-H),1.25–1.23(d,1H,Cy-CH2),1.09(m,2H,Cy-CH2),1.04(d,J＝6.5Hz,6H,CH(CH3)2),0.99–0.96(m,1H,Cy-CH2),0.81(d,J＝2.6Hz,3H,CH(CH3)2),0.18(d,J＝6.5Hz,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ7.09(s).ESI-MS(m/z):C46H55ClIrNO3PS:理论值：982.2777,实际测得892.2943,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C46H54ClIrNNaO3PS:理论值：960.2958,实际测得960.3144,[M+Na]+.
实施例3
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入109.7mg铱二聚体(式(Ⅵ)R1＝2-甲基苯基，M＝铱)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体3，产率149.8mg(61.7％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.5Hz,1H,CH＝N),8.09–8.07(m,1H,芳基-H),7.85–7.74(m,6H,芳基-H),7.65–7.63(m,1H,芳基-H),7.57(t,J＝5.7Hz,4H,芳基-H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H,芳基-H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H,芳基-H),7.31–7.21(m,4H,芳基-H),7.19–7.16(t,1H,芳基-H),7.03(m,1H,芳基-H),3.52(m,1H,CH(CH3)2),2.08–2.00(m,1H,CH(CH3)2),1.90(s,3H,芳基-CH3),1.54(d,3H,Cpx-H),1.22(s,3H,Cpx-H,1.10(s,1H,Cpx-H),1.09–1.07(m,4H,Cpx-H),1.02(d,3H,CH(CH3)2),0.97(d,3H,CH(CH3)2),0.95(s,1H,Cpx-H),0.65(d,3H,CH(CH3)2),0.29(d,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ6.21(s).ESI-MS(m/z):C47H51ClIrNO3PS:理论值：968.2645,实际测得968.2819,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C47H50ClIrNNaO3PS:理论值：990.2464,实际测得990.2629,[M+Na]+.
实施例4
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入39.9mg铑二聚体(式(Ⅵ)R1＝甲基，M＝铑)、65.9mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙红色固体4，产率70.4mg(69.3％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,CH＝N),7.97–7.95(m,1H,芳基-H),7.78–7.66(m,10H,芳基-H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H,芳基-H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H,芳基-H),7.23–7.19(m,2H,芳基-H),6.99–6.95(m,1H,芳基-H),3.54–3.47(m,1H,CH(CH3)2),1.91–1.82(m,1H,CH(CH3)2),1.36(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),1.15(d,J＝3.8Hz,15H,Cpx-H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2),0.97(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2),0.16(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ37.61(s),36.91(s).ESI-MS(m/z):C41H47ClNO3PRhS:理论值：802.1758,实际测得802.1865,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C41H46ClNNaO3PRhS:理论值：824.1577,实际测得824.1677,[M+Na]+.
实施例5
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入62.8mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6、R7、R8＝氢)、130.7mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及30mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到棕色固体5，产率122.6mg(65.7％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.1Hz,1H,CH＝N),7.94–7.92(m,1H,芳基-H),7.81–7.62(m,11H,芳基-H),7.42–7.38(t,3H,芳基-H),6.85–6.81(m,1H,芳基-H),5.62(s,6H,arene-H),3.93–3.86(m,1H,CH(CH3)2),1.76–1.68(m,1H,CH(CH3)2),1.46(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),1.11(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),0.71(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),0.60(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ39.40(s).ESI-MS(m/z):C37H38ClNO3PRuS:理论值：744.1042,实际测得744.1140,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C37H37ClNNaO3PRuS:理论值：766.0861,实际测得766.0952,[M+Na]+.
实施例6
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入76.4mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6、R8＝氢、R7＝丁基羟基)、65.4mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体6，产率68.0mg(66.4％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H,CH＝N),7.94–7.91(m,1H,芳基-H),7.82–7.56(m,11H,芳基-H),7.45–7.31(m,3H,芳基-H),6.83–6.79(m,1H,芳基-H),6.22–6.19(m,1H,arene-H),5.43(d,J＝6.0Hz,1H,arene-H),5.32(d,J＝6.1Hz,1H,arene-H),5.11(t,J＝5.5Hz,1H,arene-H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H,arene-H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H,(CH2)3OH),3.89–3.77(m,1H,CH(CH3)2),3.41–3.38(m,2H,(CH2)3OH),2.55–2.53(m,1H,CH(CH3)2),2.39–2.31(m,1H,(CH2)3OH),1.74–1.69(m,1H,(CH2)3OH),1.67–1.57(m,2H,(CH2)3OH),1.46(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),1.45–1.36(m,2H,(CH2)3OH),1.08(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2),0.67(d,J＝6.8Hz,3H,CH(CH3)2),0.59(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2).31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ39.21(s).ESI-MS(m/z):C41H46ClNO4PRuS:理论值：816.1617,实际测得816.1742,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C41H45ClNNaO4PRuS:理论值：838.1437,实际测得838.1549,[M+Na]+.
实施例7
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入38.8mg钌二聚体(式(Ⅶ)R6＝异丙基，R7＝氢，R8＝甲基)、65.4mg膦亚胺磺酸钠配体(式(Ⅲ)R2、R3＝苯基，R4、R5＝异丙基)以及20mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体7，产率65.8mg(65.5％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H,CH＝N),8.00–7.97(m,1H,芳基-H),7.94–7.86(m,2H,芳基-H),7.78–7.74(m,1H,芳基-H),7.74–7.63(m,7H,芳基-H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H,芳基-H),7.48–7.38(m,3H,芳基-H),7.02–6.98(m,1H,芳基-H),6.36–6.29(m,1H,arene-H),5.71(d,J＝6.2Hz,1H,arene-H),5.11(d,J＝6.0Hz,1H,arene-H),4.65(d,J＝6.4Hz,1H,arene-H),4.04–3.97(m,1H,CH(CH3)2),2.57–2.52(m,1H,CH(CH3)2),1.91–1.83(m,1H,CH(CH3)2),1.49(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),1.39(s,3H,arene-CH3),1.22(d,J＝7.0Hz,3H,CH(CH3)2),1.15(d,J＝6.9Hz,3H,CH(CH3)2),1.05(d,J＝6.6Hz,3H,CH(CH3)2),0.87(d,J＝6.7Hz,3H,CH(CH3)2),0.78(d,J＝6.5Hz,3H,CH(CH3)2).31PNMR(202MHz,DMSO-d6)δ39.03(s).ESI-MS(m/z):C41H46ClNO3PRuS:理论值：800.1688,实际测得800.1791,[M+H]+；ESI-MS(m/z):C41H45ClNNaO3PRuS:理论值：822.1487,实际测得822.1604,[M+Na]+.
实施例8
在250mL圆底烧瓶中加入60mL二氯甲烷和甲醇(体积比1:1)的混合溶剂，然后加入1220.0mg 2,6-二异丙基苯胺磺酸钠，此时式Ⅳ中R4、R5同时为异丙基；1170.0mg 2-二苯基膦苯甲醛，此时式Ⅴ中R2、R3同时为苯基；1100.0mg无水硫酸钠，以及300mg甲酸，室温搅拌24h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用***超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到黄色固体8，产率1296.1mg(58.3％)。
核磁表征为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝5.1Hz,1H,CH＝N),8.21–8.19(m,1H,芳基-H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H,芳基-H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H,芳基-H),7.41(s,6H,芳基-H),7.31(s,2H,芳基-H),7.24–7.14(m,4H,芳基-H),6.88–6.86(m,1H,芳基-H),2.62–2.54(m,2H,CH(CH3)2),0.92(d,J＝6.8Hz,12H,CH(CH3)2).31PNMR(202MHz,DMSO-d6)δ14.84(s).ESI-MS(m/z):C31H32NO3PS:理论值：530.1874,实际测得530.0800,[M-Na+H]+.
实施例9
具抗癌活性的配合物1-7的肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)待测化合物的配制：将固体配合物溶解在DMSO中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，培养24h；
(2)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)分别取5000个人***细胞(HeLa)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(HepG2)，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；
2)用无药培养基预培养细胞，5％CO2，310K孵育48小时，加入配制好的待测化合物，培养48h；
3)每孔加入15μL 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时，形成紫色结晶物质甲瓒；
4)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，酶标仪用波长为570nm测定各孔的光密度值；
5)每个实验重复三次，IC50＝平均值±SEM。
配合物1-7和商品化的顺铂对癌细胞HeLa、A549和HepG2的生长的抑制率见表1。
表1
通过实施例9可以看出，配合物1-7均表现出非常好的抗癌活性，优于已经商品化的顺铂的活性。配合物4的抗癌活性在七个配合物中最高，配合物5、6、7的抗癌活性相对则较低，证明金属对抗癌活性有一定影响。对于同一金属来说，配合物的抗癌活性也会随着取代基的改变而变化。以上结论为制备新型抗肿瘤的药物提供了理论基础。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (7)

1.膦亚胺磺酸钠配体，其特征在于，结构式如式（Ⅲ）所示：
；
（Ⅲ）
式（Ⅲ）中，R2、R3同时为苯基，R4、R5同时为异丙基，具体结构式如8所示：
。
2.一种权利要求1所述的膦亚胺磺酸钠配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入体积比为1:1二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，然后加入1当量式Ⅳ所示苯胺磺酸钠、1当量式Ⅴ所示膦苯甲醛、2当量无水硫酸钠，以及1.6当量甲酸，室温搅拌24h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用***超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到式(Ⅲ)所示膦亚胺磺酸钠配体；具体的合成路线为：
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述配合物为8时，通过以下方法制备而成：
在250 mL圆底烧瓶中加入60 mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二氯甲烷和甲醇的体积比1:1，然后加入1220.0 mg 2,6-二异丙基苯胺磺酸钠，此时式Ⅳ中R4、R5同时为异丙基；1170.0 mg 2-二苯基膦苯甲醛，此时式Ⅴ中R2、R3同时为苯基；1100.0 mg无水硫酸钠，以及300 mg甲酸，室温搅拌24 h以上；溶液用旋转蒸发仪旋干，用甲醇溶解残余物后放入冰箱冷冻，得到的晶体用***超声洗涤并过滤，滤饼真空干燥后得到黄色固体8。
4.膦亚胺两性离子型配合物，其特征在于，结构式如式（Ⅰ）、（Ⅱ）所示：
；
其中，所述式（Ⅰ）中，M为Ir时，R1为甲基，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基，具体结构式如1所示；所述式（Ⅰ）中，M为Ir时，R1为环己基，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基，具体结构式如2所示；所述式（Ⅰ）中，M为Ir时，R1为2-甲基苯基，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基，具体结构式如3所示；所述式（Ⅰ）中，M为Rh时，R1为甲基，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基，具体结构式如4所示；所述式（Ⅱ）中，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基时，R6、R7、R8为氢，具体结构式如5所示；所述式（Ⅱ）中，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基时，R6、R8为氢，R7为丁基羟基，具体结构式如6所示；所述式（Ⅱ）中，R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基时，R6为异丙基，R7为氢，R8为甲基，具体结构式如7所示；
。
5.一种权利要求4所述膦亚胺两性离子型配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：带搅拌子的圆底烧瓶中放入式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示二聚体和式(Ⅲ)所示配体，在溶剂为甲醇的条件下，反应体系在室温下搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示膦亚胺两性离子型配合物；具体的合成路线为：
。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述配合物为1时，通过以下方法制备而成：
在250mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入51.3 mg铱二聚体式（Ⅵ）、66.2 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及20 mL无水甲醇，室温搅拌72h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体1；其中式（Ⅵ）中R1为甲基，M为铱；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为2时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入108.5 mg铱二聚体式（Ⅵ）、130.7 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及30mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体2；其中式（Ⅵ）中R1为环己基，M为铱；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为3时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入109.7 mg铱二聚体式（Ⅵ）、130.7 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及30 mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体3；其中式（Ⅵ）中R1为2-甲基苯基，M为铱；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为4时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入39.9 mg铑二聚体式（Ⅵ）、65.9 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及20 mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙红色固体4；其中式（Ⅵ）中R1为甲基，M为铑；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为5时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入62.8 mg钌二聚体式（Ⅶ）、130.7 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及30 mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到棕色固体5；其中式（Ⅶ）中R6、R7、R8为氢；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为6时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入76.4 mg钌二聚体式（Ⅶ）、65.4 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及20 mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体6；其中式（Ⅶ）中R6、R8为氢、R7为丁基羟基；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基；
所述配合物为7时，通过以下方法制备而成：
在250 mL带搅拌子的圆底烧瓶中加入38.8 mg钌二聚体式（Ⅶ）、65.4 mg膦亚胺磺酸钠配体式（Ⅲ）以及20 mL无水甲醇，室温搅拌72 h以上；然后将反应液旋干，加入二氯甲烷溶解残余物，砂芯过滤去除氯化钠；滤液旋至少量，加大量无水***沉淀，沉淀用砂芯过滤并用无水***洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体7；其中式（Ⅶ）中R6为异丙基，R7为氢，R8为甲基；式（Ⅲ）中R2、R3为苯基，R4、R5为异丙基。
7.一种权利要求1所述的膦亚胺磺酸钠配体、权利要求4所述的膦亚胺两性离子型配合物在制备抗癌药物中的应用，所述的癌症为肝癌、肺癌或***。
CN202110984926.9A 2021-08-25 2021-08-25 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用 Active CN113651856B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110984926.9A CN113651856B (zh) 2021-08-25 2021-08-25 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110984926.9A CN113651856B (zh) 2021-08-25 2021-08-25 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113651856A CN113651856A (zh) 2021-11-16
CN113651856B true CN113651856B (zh) 2023-08-25

Family

ID=78482045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110984926.9A Active CN113651856B (zh) 2021-08-25 2021-08-25 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113651856B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5601800A (en) * 1991-11-08 1997-02-11 Curators Of The University Of Missouri New multifunctional ligands for potential use in the design therapeutic or diagnostic radiopharmaceutical imaging agents
WO2007071320A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Dsm Ip Assets B.V. Zwitterionic phosphinimine catalyst
CN109265488A (zh) * 2018-11-13 2019-01-25 曲阜师范大学 含有膦亚胺两齿螯合配体的铱抗癌配合物及其制备方法和应用
CN110467637A (zh) * 2018-05-09 2019-11-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有氧化膦类取代苯胺的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5601800A (en) * 1991-11-08 1997-02-11 Curators Of The University Of Missouri New multifunctional ligands for potential use in the design therapeutic or diagnostic radiopharmaceutical imaging agents
WO2007071320A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Dsm Ip Assets B.V. Zwitterionic phosphinimine catalyst
CN110467637A (zh) * 2018-05-09 2019-11-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有氧化膦类取代苯胺的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN109265488A (zh) * 2018-11-13 2019-01-25 曲阜师范大学 含有膦亚胺两齿螯合配体的铱抗癌配合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mustafa Kemal Yilmaz.Iminophosphine palladium(II) complexes: synthesis, characterization, and application in Heck cross-coupling reaction of aryl bromides.2014,第28卷第529-530页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113651856A (zh) 2021-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Karlin et al. Models for methemocyanin derivatives: structural and spectroscopic comparisons of related azido-coordinated (N3-) mono-and dinuclear copper (II) complexes
CN108250250B (zh) 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用
Dubé et al. Reversible Fixation of Ethylene on a SmII Calix‐Pyrrole Complex
Pandey et al. Catechol and 1, 2, 4, 5-tetrahydroxybenzene functionalized cyclodiphosphazane ligands: synthesis, structural studies, and transition metal complexes
Bachert et al. Synthesis, structure and electrochemical studies of the first mixed-metal clusters with the P–N–P assembling ligands (Ph2P) 2NH (dppa),(Ph2P) 2N (CH3)(dppam) and (Ph2P) 2N (CH2) 3Si (OEt) 3 (dppaSi)
CN113651856B (zh) 膦亚胺两性离子型配合物及其配体、制备方法和应用
Liu et al. Self-discriminating and counteranion-controlled self-assembly: Two heterochiral Cd (II) coordination polymers based on a racemic bis (pyridyl) ligand
CN107652330B (zh) 一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物及其制备方法、应用
CN113943313B (zh) 具有抗癌活性的二吡啶胺铜配合物及其合成方法与应用
CN113480577B (zh) 含[n,n]阴离子配体的半三明治型配合物、中间体及其制备方法和应用
CN109503671B (zh) 一种两性离子型半三明治铱配合物及其制备方法和应用
Moos et al. Rhodium (I) Complexes of N‐Aryl‐Substituted Mono‐and Bis (amidinates) Derived from Their Alkali Metal Salts
CN109265488B (zh) 含有膦亚胺两齿螯合配体的铱抗癌配合物及其制备方法和应用
CN111349121A (zh) 羰基合钴配合物及其制备方法
CN111217732B (zh) 一种溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用
Buffin et al. Synthesis, characterization, and crystal structure of platinum (II) and palladium (II) chlorides with an acidic α-diimine ligand
CN104725431B (zh) 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
Karakus et al. Synthesis and characterization of Ni (II), Zn (II), and Cd (II) complexes with dithiophosphonate derivatives
Bröring et al. Preparation, Structural Characterization and Ligand Exchange Reactivity of Sterically Hindered 1, 3‐Bis‐(4‐methyl‐2‐thiazolylimino) isoindolinatopalladium (II) Complexes
Osypiuk et al. New heteronuclear complexes of PdII–LnIII–PdII with Schiff base ligand: Synthesis, crystal structures and chemical properties
Ghosh et al. Exchange of pyridine and bipyridine ligands in trimethylplatinum (iv) iodide complexes: substituent and solvent effects
CN113072593A (zh) 一种具有抗癌活性的金属有机铱配合物及其制备方法、应用
Rüffer et al. Transition metal induced derivatisations resulting in novel coordination behaviour of bis (oxamato) ligands
Attwood et al. Organotransition-metal metallacarboranes. 16. Directed synthesis of arene-linked metal sandwich complexes via controlled substitution on boron
Mosteiro et al. Cyclopalladation of Schiff base ligands: crystal and molecular structures of [Pd‐{2, 4‐(OCH3) 2C6H2C (H) N (C6H11)‐C 6, N}(µ‐O2CCH3)] 2 and [Pd‐{3, 4‐(OCH3) 2C6H2C (H) N (C6H11)‐C 6, N}(µ‐O2CCH3] 2

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Guo Lihua

Inventor after: Yu Kaijian

Inventor after: Zhou Jintao

Inventor after: Zhang Xiaotong

Inventor after: Liu Zhe

Inventor after: Hu Xueyan

Inventor after: Zhang Qiuya

Inventor after: Sun Mengru

Inventor after: Liu Mengqi

Inventor after: Liu Qin

Inventor after: Liu Yiming

Inventor after: Yang Xinyi

Inventor before: Guo Lihua

Inventor before: Yu Kaijian

Inventor before: Zhou Jintao

Inventor before: Zhang Xiaotong

Inventor before: Hu Xueyan

Inventor before: Liu Zhe

Inventor before: Zhang Qiuya

Inventor before: Sun Mengru

Inventor before: Liu Mengqi

Inventor before: Liu Qin

Inventor before: Liu Yiming

Inventor before: Yang Xinyi

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant