CN113651832B - 一种合成光学纯光甘草定的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种合成光学纯光甘草定的方法。该方法通过生物酶催化构建光学纯光甘草定的手性碳，结合有机合成方法制备了光学纯光甘草定，其关键步骤在于利用脂肪酶催化化合物Ⅱ生成手性中间体化合物Ⅲ，再经过溴代反应得到重要中间体化合物Ⅳ。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光学纯光甘草定的方法。

Description

一种合成光学纯光甘草定的方法
技术领域
本发明属于有机合成、精细化学品领域，具体涉及一种光学纯光甘草定的合成方法。
背景技术
光甘草定(Glabridin)是一种黄酮类物质，具有美白、抗菌、抗敏、抗癌、抗氧化、抗痉挛、消炎、保肝、清除自由基以及降血脂和降血压的作用，因此越来越受国际美容、化妆、医药和保健等研究和应用领域的高度重视，显示出良好的开发前景(***等.精细化工中间体，2021,51(3)，6-9.)。目前，我国光甘草定的获取途径主要是从光果甘草这一珍贵植物中提取，无法大量获取，而在我国境内光果甘草主要生长在天山南面，随着我国防沙固沙政策的执行，光果甘草的采收受到限制，使得开发一条有效的制备光甘草定的化学合成方法变得尤为重要。
2013年纪文华等人(Synthetic Communications,2014,44,540-546)报道了以间苯二酚为原料经10步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率仅为14％；2018年，专利文献CN109232603A公开了一种以7-羟基香豆素为起始原料经过8步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率只有20％，其关键步骤为Suzuki偶联反应，所需硼酸试剂与金属钯催化剂价格昂贵；2018年，专利文献CN 108440553A公开了一种利用金属钌催化异黄酮中间体制备光学纯光甘草定的方法，但是，专利未给出该异黄酮中间体的详细合成方法；2020年，专利文献CN111362961A公开了一种以7-羟基色满-4-酮为起始原料，经7步反应制备R-构型光甘草定的方法，总收率30％，其关键步骤需要用到贵金属钯催化剂和手性膦配体，并且起始原料7-羟基色满-4-酮不是大宗化工产品，价格昂贵(>20万元/公斤)。如何以更廉价的原料，更短的路线，高效率制备光甘草定仍是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对当前技术中存在的不足，提供一种合成光学纯光甘草定的方法。该方法通过生物酶催化构建光学纯光甘草定的手性碳，结合有机合成方法制备了光学纯光甘草定，其关键步骤在于利用脂肪酶催化化合物Ⅱ生成手性中间体化合物Ⅲ，再经过溴代反应得到重要中间体化合物Ⅳ。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光甘草定的方法。
本发明的技术方案为：
一种合成光学纯光甘草定的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在氩气氛围中，将第一溶剂、2,4-二甲氧基溴苯、丙二酸二乙酯、第一催化剂、2-吡啶甲酸、第一碱在20～120℃下反应3～20小时，得化合物Ⅰ；
其中，所述的溶剂的质量为2,4-二甲氧基溴苯的2～8倍；所述的丙二酸二乙酯与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～2:1；第一催化剂与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:50～1:10；所述的2-吡啶甲酸与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:25～1:5；所述的第一碱与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～5:1；
所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；
所述的第一催化剂为碘化亚铜；
所述的第一碱具体为碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾；
(2)将氢化铝锂加入到化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中，室温搅拌即可得化合物Ⅱ；
其中，所述的氢化铝锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1～4:1；所述的四氢呋喃的质量为化合物Ⅰ的2～8倍；
(3)将第二溶剂、化合物Ⅱ、乙酰化试剂、脂肪酶在20～90℃下反应0.5～3小时，得化合物化合物Ⅲ；
其中，水与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种的比例为0:1～1:1；第二溶剂用量为5～75毫升每克化合物Ⅱ；，乙酰化试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1:5，脂肪酶与化合物Ⅱ的质量比为1:50～1:500
所述的乙酰化试剂为乙酸乙烯酯或乙酸酐；
第二溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
(4)在0℃下，将化合物Ⅲ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅳ；
其中，N-溴代丁二酰亚胺与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～10:1；三苯基膦与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～10:1；二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；
(5)将第三溶剂、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾在20～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅵ；
其中，第三溶剂质量为化合物Ⅲ的2～8倍；
所述的化合物Ⅴ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚，化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～2:1；
第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；
(6)将第四溶剂、化合物Ⅵ、第二碱、在0～90℃下反应3-16小时，得化合物Ⅶ；
其中，第四溶剂的质量为化合物Ⅵ的2～8倍；所述的第二碱与化合物Ⅵ的摩尔比为1:50～1:5；
所述的第二碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
第四溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈中的一种，或者其中一种与水的混合溶液；
(7)在0℃下，将化合物Ⅶ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅷ；
其中，N-溴代丁二酰亚胺与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1～10:1；所述的三苯基膦与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1～10:1；所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；
(8)将第五溶剂、化合物Ⅷ与催化剂在25～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅸ；
其中，第五溶剂的质量为化合物Ⅷ的2～8倍；催化剂与化合物Ⅷ的摩尔比为1:100～1:5；
第二催化剂为三氯化铝或三氯化铁；
第五溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或硝基乙烷；
(9)在氮气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，化合物Ⅸ与三溴化硼在-5～5℃下反应0.5～3小时，得化合物Ⅹ，即(R)-光甘草定。
其中，二氯甲烷的质量为化合物Ⅸ的2～8倍；三溴化硼与化合物Ⅸ的摩尔比为3:1～10:1。
本发明的实质性特点为：
本发明提供了一种不同于文献报道的合成光学纯光甘草定的方法，以2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，经九步反应，以42％的总收率制得光学纯光甘草定，其关键步骤为脂肪酶催化非手性的化合物Ⅱ制得手性的化合物Ⅲ。
本发明有益效果：
1.本发明提供了一种利用脂肪酶催化和化学反应相结合制备光学纯光甘草定的方法；
2.本发明所用的起始原料为2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯，廉价易得；
3.该方法生产的(R)-光甘草定成本约2.2万元/公斤，成本大大降低，具有潜在的商用价值。
具体实施方式
本发明的反应方程式如下：
Figure BDA0003244680690000031
实施例1
1、化合物Ⅰ的合成：
在氩气氛围中，将2,4-二甲氧基溴苯(200克，0.92摩尔)溶于1,4-二氧六环(1升)，依次加入碳酸铯(330克，1.01摩尔)、碘化亚铜(3.8克，0.02摩尔)、2-吡啶甲酸(4.9克，0.04摩尔)和丙二酸二乙酯(162克，1.01摩尔)，在100℃下搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应液倒入冰水(1升)中，搅拌0.5小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升×1)洗涤，浓缩有机相得至析出大量固体，过滤得化合物Ⅰ(254克，收率93％，白色固体，熔点53-55℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.25(1H,br s,Ar-H),6.50(1H,dd,J＝6.6,1.6Hz,Ar-H),6.46(1H,dd,J＝1.6Hz,Ar-H),5.02(1H,s,Ar-CH),4.27-4.17(4H,m,-CH2CH3),3.80(3H,s,-OMe),3.79(3H,s,-OMe),1.26(6H,t,J＝5.6Hz,-CH2CH3).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.for C15H21O6 +,297.1340.Found,297.1333.
2、化合物Ⅱ的合成：
将氢化铝锂(95克，2.52摩尔)平均分成5份，分批(每批次间隔1小时)加到化合物Ⅰ(250克，0.84摩尔)的四氢呋喃(1.25升)溶液中，室温搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应冷却至-5℃，向反应液中依次滴加冰水(95毫升)、15％的氢氧化钠水溶液(95毫升)、冰水(285毫升)，升至室温，继续搅拌1小时，过滤，浓缩得化合物Ⅱ(178克，收率100％，白色固体，熔点84-86℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.07(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.50-6.43(m,2H,Ar-H),4.05-3.85(m,4H,CH(CH2OH)2),3.81(s,3H,-OMe),3.79(s,3H,-OMe),3.50-3.39(m,1H,CH(CH2OH)2),2.01(t,2H,J＝6.0Hz,-OH).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.for C11H17O4 +,213.1115.Found,213.1121.
3、化合物Ⅲ的合成：
将化合物Ⅱ(50克，0.24摩尔)溶于乙腈(1升)和水(0.1升)的混合溶剂，加入乙酸乙烯酯(26克，0.30摩尔)和脂肪酶((Novozyme 435，1克)，在70℃下反应0.5小时，过滤，浓缩，得粗产物(粘稠油状物)，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到纯的化合物Ⅲ(53克，收率87％，98.5％ee，无色油状物)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.10(dd,1H,J＝5.5,1.9Hz,Ar-H),6.49-6.43(m,2H,Ar-H),4.38(dd,1H,J＝8.9,4.6Hz,AcOCH2-),4.34(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,AcOCH2-),3.83(d,2H,J＝4.7,OHCH2-),3.80(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.50(penta,1H,J＝4.7Hz,Ar-CH),2.04(s,3H,C(O)CH3),1.90(br,1H,CH2OH).HRMS:m/z:[M+Na]+calcd.for C13H18NaO5 +,277.1050.Found,277.1046.
4、化合物Ⅳ的合成：
将化合物Ⅲ(52克，0.2摩尔)溶于二氯甲烷(260毫升)，依次加入三苯基膦(58克，0.22摩尔)、N-溴代丁二酰亚胺(39克，0.22摩尔)，室温搅拌4.5小时，过滤，浓缩得化合物Ⅳ(52克，收率82％，98.2％ee，黄色油状物)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.32(dd,1H,J＝5.5,1.9Hz,Ar-H),6.58-6.53(m,2H,Ar-H),4.47(dd,1H,J＝8.9,4.6Hz,AcOCH2-),4.22(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,AcOCH2-),3.80(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.70(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,BrCH2-),3.67(penta,1H,J＝4.7Hz,Ar-CH),3.44(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,BrCH2-),2.05(s,3H,C(O)CH3).HRMS:m/z:[M+Na]+calcd.for C13H17BrNaO4 +,339.0196.Found,339.0202.
5、化合物Ⅵ的合成：
将化合物Ⅳ(51克，0.16摩尔)和化合物Ⅴ(29克，0.16摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(260毫升)，加入碳酸钾(22克，0.16摩尔)，室温搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全，将反应液倒入冰水(1.5升)中，用甲基叔丁基醚萃取(100毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50毫升×1)，浓缩得化合物Ⅵ(66克，收率100％，98.0％ee，白色固体，熔点87-89℃)。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ7.13(m,1H,Ar-H),7.08(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.60-6.44(m,3H,Ar-H),6.31(d,1H,J＝8.9Hz),5.91(d,1H,J＝9.1Hz),4.47(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,AcOCH2-),4.34(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,ArOCH2-),4.22(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,AcOCH2-),4.09(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,ArOCH2-),3.84(s,3H,OMe),3.72(s,3H,OMe),3.70(dd,J＝10.3,6.3Hz,2H,OCH2),3.39(m,1H,Ar-CH),2.04(s,3H,C(O)CH3),1.59(s,6H,CH3).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.For C24H29O6 +,413.1955.Found,413.1959.
所述的化合物Ⅴ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚，cas:6537-43-5，其制备根据文方法合成(Molecules 2013,18,11485-11495)得到；
6、化合物Ⅶ的合成：
将化合物Ⅵ(65克，0.16摩尔)溶于甲醇(320毫升)，加入氢氧化钾(1.1克，0.02摩尔)在70℃下反应16小时，TLC检测原料消耗完全，浓缩后用二氯甲烷溶解(300毫升)，依次用水(50毫升×3)和饱和氯化铵(50毫升×1)洗涤，浓缩二氯甲烷相得化合物Ⅶ(58克，收率98％，97.8％ee，白色固体，熔点85-88℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.13(m,1H,Ar-H),7.08(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.60-6.44(m,3H,Ar-H),6.31(d,1H,J＝8.9Hz),5.91(d,1H,J＝9.1Hz),4.33(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,ArOCH2-),4.08(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz,ArOCH2-),3.83(s,3H,OMe),3.75(s,3H,OMe),3.71-3.58(m,2H,HOCH2-),3.39(m,1H,Ar-CH),2.01(t,1H,J＝6.0Hz,-OH),1.59(s,6H,CH3).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.ForC22H27O5 +,371.1863.Found,371.1853.
7、化合物Ⅷ的合成：
将化合物Ⅶ(56克，0.15摩尔)溶于二氯甲烷(280毫升)，依次加入三苯基膦(45克，0.17摩尔)、N-溴代丁二酰亚胺(30克，0.17摩尔)，室温搅拌4.5小时，过滤，浓缩得化合物Ⅷ(60克，收率92％，97.9％ee，白色固体，熔点88-90℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.03(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.82(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.65(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),6.45-6.48(m,2H,Ar-H),6.36(d,1H,J＝5.2Hz,Ar-H),5.55(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),4.35(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz,-OCH2),3.97(t,1H,J＝7.2Hz,-OCH2),3.80(s,3H,-OCH3),3.79(s,3H,-OCH3),3.53-3.57(m,1H,Ar-CH),2.96(dd,1H,J＝10.4,7.6Hz,Ar-CH2-),2.83(dd,1H,J＝10.4,2.0Hz,Ar-CH2-),1.42(s,3H,CH3),1.40(s,3H,CH3).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.forC22H25O4 +,353.1755.Found,353.1747.
8、化合物Ⅸ的合成：
将化合物Ⅷ(60克，0.14摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(300毫升)，加入三氯化铁(0.5克，0.003摩尔)，在50℃下搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应液缓慢倒入冷的1M稀盐酸(300毫升)中，搅拌0.5小时，分液，水相用1,2-二氯乙烷萃取(60毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(60毫升×1)，浓缩有机相至析出固体，过滤得化合物Ⅸ(35克，收率71％，97.8％ee，白色固体，熔点98-100℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.03(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.82(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.65(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),6.45-6.48(m,2H,Ar-H),6.36(d,1H,J＝5.2Hz,Ar-H),5.55(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),4.35(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz,-OCH2),3.97(t,1H,J＝7.2Hz,-OCH2),3.80(s,3H,-OCH3),3.79(s,3H,-OCH3),3.53-3.57(m,1H,Ar-CH),2.96(dd,1H,J＝10.4,7.6Hz,Ar-CH2-),2.83(dd,1H,J＝10.4,2.0Hz,Ar-CH2-),1.42(s,3H,CH3),1.40(s,3H,CH3).HRMS:m/z:[M+H]+calcd.for C22H25O4 +,353.1755.Found,353.1747.
9、化合物Ⅹ的合成：
在氮气氛围中，将化合物Ⅸ(35克，0.10摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)，冷却至0℃，滴加三溴化硼(150克，0.6摩尔)，搅拌1小时，TLC检测原料消耗完全，向反应体系中滴加甲醇(58克，1.8摩尔)，搅拌0.5小时，浓缩得化合物Ⅸ，即(R)-光草甘定(32克，收率100％，97.5％ee，白色固体，熔点155-157℃)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ9.39(s,1H，Ar-OH),9.11(s,1H,Ar-OH),6.86(d,1H,J＝5.2Hz,Ar-H),6.83(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.54(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),6.33(s,1H,Ar-H),6.29(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.19(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),5.64(d,1H,J＝6.8Hz,Ar-CH＝CH-),4.23(d,1H,J＝6.8Hz,-OCH2),3.93(t,1H,J＝6.8Hz,-OCH2),3.29(t,1H,J＝6.8Hz,Ar-CH),2.89(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-CH2-),2.69(dd,1H,J＝10.8,2.8Hz,Ar-CH2-),1.76(s,6H,CH3).HRMS:m/z:[M+Na]+calcd.forC20H20NaO4 +,347.1259.Found,347.1254.
实施例2
其他步骤同实施例1，不同之处为，步骤1中，由1,4-二氧六环替换为甲基叔丁基醚；
步骤3中，由乙腈替换为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤5中，由N,N-二甲基甲酰胺替换为二甲亚砜；
步骤6中，由甲醇替换为N,N-二甲基甲酰胺:水＝0.2:1的混合溶剂，由氢氧化钾替换为碳酸钾；
实施例3
其他步骤同实施例1，不同之处为，
步骤1中，由1,4-二氧六环替换为四氢呋喃；由碳酸铯替换为磷酸钾；
步骤3中，由乙腈替换为二甲亚砜，由乙酸乙烯酯替换为乙酸酐；
步骤6中，由甲醇替换为乙醇，由氢氧化钾替换为氢氧化锂。
实施例4
其他步骤同实施例1，不同之处为，
步骤8中，由三氯化铁替换为三氯化铝，且三氯化铝与化合物Ⅷ的比例为1:5。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (5)

1.一种合成光学纯光甘草定的方法，其特征为该方法包括以下步骤：
(1)在氩气氛围中，将第一溶剂、2,4-二甲氧基溴苯、丙二酸二乙酯、第一催化剂、2-吡啶甲酸、第一碱在20～120℃下反应3～20小时，得化合物Ⅰ；
化合物Ⅰ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000011
其中，所述的溶剂的质量为2,4-二甲氧基溴苯的2～8倍；所述的丙二酸二乙酯与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～2:1；第一催化剂与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:50～1:10；所述的2-吡啶甲酸与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:25～1:5；所述的第一碱与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～5:1；
(2)将氢化铝锂加入到化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中，室温搅拌即可得化合物Ⅱ；
化合物Ⅱ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000012
其中，所述的氢化铝锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1～4:1；所述的四氢呋喃的质量为化合物Ⅰ的2～8倍；
(3)将第二溶剂、化合物Ⅱ、乙酰化试剂、脂肪酶在20～90℃下反应0.5～3小时，得化合物Ⅲ；
化合物Ⅲ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000013
其中，第二溶剂为水与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种的混合物，水与乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种的比例为0:1～1:1；第二溶剂用量为5～75毫升每克化合物Ⅱ；乙酰化试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1:5，脂肪酶与化合物Ⅱ的质量比为1:50～1:500；
(4)在0℃下，将化合物Ⅲ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅳ；
化合物Ⅳ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000014
其中，N-溴代丁二酰亚胺与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～10:1；三苯基膦与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～10:1；二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；
(5)将第三溶剂、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾在20～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅵ；
化合物Ⅵ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000021
其中，第三溶剂质量为化合物Ⅲ的2～8倍；
所述的化合物Ⅴ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚；化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～2:1；
(6)将第四溶剂、化合物Ⅵ、第二碱、在0～90℃下反应3-16小时，得化合物Ⅶ；
化合物Ⅶ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000022
其中，第四溶剂的质量为化合物Ⅵ的2～8倍；所述的第二碱与化合物Ⅵ的摩尔比为1:50～1:5；
(7)在0℃下，将化合物Ⅶ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅷ；
化合物Ⅷ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000023
其中，N-溴代丁二酰亚胺与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1～10:1；所述的三苯基膦与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1～10:1；所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；
(8)将第五溶剂、化合物Ⅷ与催化剂在25～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅸ；
化合物Ⅸ的结构式为：
Figure FDA0003720455570000024
其中，第五溶剂的质量为化合物Ⅷ的2～8倍；催化剂与化合物Ⅷ的摩尔比为1:100～1:5；
(9)在氮气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，化合物Ⅸ与三溴化硼在-5～5℃下反应0.5～3小时，得化合物Ⅹ，即(R)-光草甘定；
其中，二氯甲烷的质量为化合物Ⅸ的2～8倍；三溴化硼与化合物Ⅸ的摩尔比为3:1～10:1；
所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；
第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜；
第四溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈中的一种，或者其中一种与水的混合溶液；
第五溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或硝基乙烷。
2.如权利要求1所述的合成光学纯光甘草定的方法，其特征为所述的第一催化剂为碘化亚铜；第二催化剂为三氯化铝或三氯化铁。
3.如权利要求1所述的合成光学纯光甘草定的方法，其特征为所述的第一碱具体为碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾；
所述的第二碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
4.如权利要求1所述的合成光学纯光甘草定的方法，其特征为所述的乙酰化试剂为乙酸乙烯酯或乙酸酐。
5.如权利要求1所述的合成光学纯光甘草定的方法，其特征为所述的脂肪酶为真菌脂肪酶或细菌脂肪酶。
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