CN113646313B - 一种a2a受体拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种a2a受体拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

提供腺苷A2A受体拮抗剂的盐型、其晶型及其制备方法，还提供包括所述盐型或晶型在制备与A2A受体相关疾病的药物中的应用，所述盐型中马来酸盐具有式(I)结构。

Description

一种A2A受体拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
CN201910244468.8，申请日2019.03.28。
技术领域
本发明涉及腺苷A2A受体拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备与A2A受体相关疾病的药物中的应用。
背景技术
腺苷A2A受体在人体组织中有广泛的分布，这个受体在脾脏，胸腺，白血球，血小板，GABA型神经元和嗅球等组织器官中有高表达。同时在心脏，肺部，血管，和脑等其他部位中也有表达。腺苷A2A受体一般和其他GPCR共同存在并结合在一起成为异质二聚体，比如A2A受体可以和多巴胺D2，***素CB1，谷氨酸mGluR5等形成异质二聚体。腺苷A2A受体在调节血管舒张，支持新血管的形成，保护身体组织免受由炎症引起的伤害等生命活动中有着重要的作用；腺苷A2A受体也影响基底神经节间接通路的活性程度。
在实体瘤中，细胞组织的分解和缺氧的环境造成了ATP大量分解，因此导致细胞外腺苷富集，浓度异常地高，为正常值的10-上百倍。高浓度的腺苷和A2A受体的结合会激活腺苷信号通路。这个信号通路是一种在机体组织损伤时通过免疫抑制来保护了机体组织的机制。腺苷信号通路的激活导致了对先天性免疫应答的长期抑制，这种长期抑制会产生免疫耐受性，进而导致恶性肿瘤失去控制的生长腺苷和A2A受体在白血球里(譬如淋巴细胞，T淋巴细胞，自然杀手细胞，树突状细胞等)的结合抑制了这些白血球在免疫***中应有的效应子功能。腺苷与A2A受体的结合使CD39，CD73和CTLA4(T细胞检查点)的表达增加，从而产生更多的具有更强免疫抑制性的Treg细胞。阻断A2A受体的腺苷信号通路可以减少对免疫***的抑制作用，增强T细胞的免疫功能，因而被认为是很有希望的能抑制肿瘤生长的负面反馈机制。
单抗CS1003是一种针对PD-1的全长、全人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体。
发明内容
本发明提供式(I)化合物。
Figure GPA0000311187830000021
本发明还提供式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，19.66±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，13.59±0.2°，14.30±0.2°，15.87±0.2°，17.73±0.2°，19.66±0.2°，20.88±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，13.59±0.2°，14.30±0.2°，15.87±0.2°，17.73±0.2°，19.66±0.2°，20.88±0.2°，26.01±0.2°，26.76±0.2°，27.21±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1.A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000311187830000031
/>
Figure GPA0000311187830000041
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在205.67±3℃处具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.1846％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.1846％±0.2％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中；
(b)30～50℃下搅拌40～55小时；
(c)离心分离出固体为式(I)化合物的A晶型；
其中所述的溶剂为醇类、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、水、四氢呋喃、醇类与水的混合溶剂和乙腈与水的混合溶剂。
在本发明的一些方案中，上述述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述醇类与水的混合溶剂，醇类与水的体积比为1∶1，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述乙腈与水的混合溶剂，乙腈与水的体积比为1∶1，其他变量如本发明所定义。
本发明还提供上述化合物或A晶型或根据上述方法制备得到的A晶型在制备治疗与A2A受体相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了式(II)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.84±0.2°，15.84±0.2°，23.55±0.2°。
Figure GPA0000311187830000042
其中，n选自0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0。在本发明的一些方案中，所述n选自0.7和1，优选1。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，11.22±0.2°，12.84±0.2°，15.84±0.2°，19.78±0.2°，21.61±0.2°，23.55±0.2°，27.02±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，11.22±0.2°，12.41±0.2°，12.84±0.2°，15.84±0.2°，16.36±0.2°，19.27±0.2°，19.78±0.2°，21.61±0.2°，23.55±0.2°，27.02±0.2°，28.62±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2.B晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000311187830000051
在本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在256.37±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在159.53℃±3℃时失重达0.8860％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了式(III)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.56±0.2°，20.23±0.2°，24.51±0.2°。
Figure GPA0000311187830000052
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.89±0.2°，15.56±0.2°，15.99±0.2°，20.23±0.2°，21.63±0.2°，23.47±0.2°，24.51±0.2°，28.18±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.89±0.2°，14.10±0.2°，15.56±0.2°，15.99±0.2°，16.48±0.2°，17.49±0.2°，20.23±0.2°，21.63±0.2°，23.47±0.2°，24.51±0.2°，26.33±0.2°，28.18±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱如图7所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3.C晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000311187830000061
在本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在269.72±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的热重分析曲线在144.33℃±3℃时失重达0.3017％，在200.08℃±3℃失重达0.6266％。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图9所示。
本发明还提供了式(IV)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.08±0.2°，17.75±0.2°，26.80±0.2°。
Figure GPA0000311187830000071
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.31±0.2°，16.66±0.2°，17.08±0.2°，17.75±0.2°，22.58±0.2°，23.63±0.2°，24.95±0.2°，26.80±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°，13.31±0.2°，16.66±0.2°，17.08±0.2°，17.75±0.2°，18.65±0.2°，22.58±0.2°，23.63±0.2°，24.95±0.2°，25.40±0.2°，26.80±0.2°，27.65±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.433±0.2°，12.38±0.2°，13.31±0.2°，16.66±0.2°，17.08±0.2°，17.75±0.2°，18.65±0.2°，22.58±0.2°，23.63±0.2°，24.95±0.2°，25.40±0.2°，26.80±0.2°，27.65±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱如图10所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4D晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000311187830000072
Figure GPA0000311187830000081
在本发明的一些方案中，上述D晶型的差示扫描量热曲线在238.96±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的DSC图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的热重分析曲线在109.87℃±3℃时失重达0.07607％，在223.14℃±3℃失重达0.59157％。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了式(II)化合物的B晶型、式(III)化合物的C晶型和式(IV)化合物的D晶型在制备治疗与A2A受体相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了式(V)化合物的E晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.74±0.2°，16.82±0.2°，24.67±0.2°。
Figure GPA0000311187830000082
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°，13.76±0.2°，15.74±0.2°，16.82±0.2°，20.15±0.2°，22.03±0.2°，24.67±0.2°，25.52±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°，13.76±0.2°，15.74±0.2°，16.25±0.2°，16.82±0.2°，18.28±0.2°，20.15±0.2°，22.03±0.2°，24.67±0.2°，25.52±0.2°，26.19±0.2°，29.94±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱如图13所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5.E晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000311187830000083
Figure GPA0000311187830000091
在本发明的一些方案中，上述E晶型的差示扫描量热曲线在257.96±3℃处具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的DSC图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的热重分析曲线在63.75℃±3℃时失重达0.7061％，在155.23℃±3℃失重达1.2632％。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的TGA图谱如图15所示。
本发明还提供了式(V)化合物的E晶型在制备治疗与A2A受体相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明合成了式(I)化合物，获得一类新的腺苷A2A拮抗剂，单药或与抗体联合用于肿瘤免疫治疗。本发明化合物具有较好的溶解性，同时显著改善了药代动力学性质。
本发明化合物与CS1003联合用药获得了较好的抑瘤效果，本发明化合物与CS1003联用具有协同作用。
本发明化合物在血浆和肿瘤组织中有充足的暴露量。
本发明化合物的晶型在高温、高湿条件下具有良好的稳定性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure GPA0000311187830000101
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeSO3H代表甲烷磺酸；DME代表乙二醇二甲醚；DCM代表二氯甲烷；Xphos代表2-双环己基膦-2’4’6’-三异丙基联苯；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；2-Me-THF代表2-甲基四氢呋喃；IPA代表异丙醇；Pd(dppf)2Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；RH代表湿度；BID代表一天两次。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GPA0000311187830000103
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure GPA0000311187830000102
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到300℃(或350℃)。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃或失重20％。
本发明高效液相色谱分析方法(HPLC)如表6所示
表6.式(I)化合物含量测试和有关物质分析液相色谱条件
Figure GPA0000311187830000111
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图；
图4为式(II)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5为式(II)化合物B晶型的DSC谱图；
图6为式(II)化合物B晶型的TGA谱图；
图7为式(III)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图8为式(III)化合物C晶型的DSC谱图；
图9为式(III)化合物C晶型的TGA谱图；
图10为式(IV)化合物D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图11为式(IV)化合物D晶型的DSC谱图；
图12为式(IV)化合物D晶型的TGA谱图。
图13为式(V)化合物E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图14为式(V)化合物E晶型的DSC谱图；
图15为式(V)化合物E晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物D的制备
Figure GPA0000311187830000121
步骤1：
将20L异丙醇加入50L釜R1，然后加入原料A(10Kg，1.0eq)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.53Kg，1.2eq)，将反应液升温至70-80℃并搅拌3小时，取样检测，原料A消失。将反应液冷却至70℃并分批次加入盐酸羟胺(4.8Kg，1.2eq)，控制内温不超过80℃，加料完毕，保持内温在70-80℃搅拌1小时，取样检测，反应完成。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用2L异丙醇洗涤，收集固体，减压真空干燥，得到化合物B。
LCMS：m/z：217.7[M+1]+；
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(s，2H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤2：
将22.4L的醋酸异丙酯加入50L釜R1，然后加入化合物B(4.48Kg，1.0eq)，将反应体系控制在0-10℃.向釜内滴加三氟乙酸酐(6.2Kg，1.5eq)，并控制内温在0-10℃，滴加完毕后关闭制冷，让反应液缓慢升温至室温并搅拌16小时，取样检测，反映完毕。称取2.44kg氢氧化钠，并与30L冰混合均匀，将反应液分批倒入上述混合液中并搅拌0.2小时，过滤，将固体用1L醋酸异丙酯洗涤。滤液分液，水相每次用醋酸异丙酯5L萃取2次。合并有机相，并用10L水洗涤。分液，有机相浓缩得到粗品，粗品与上述过滤得到的固体合并。将合并的固体在16～22℃打浆2小时，过滤，滤饼用2L的上述混合溶剂洗涤，收集固体，减压真空干燥，得到化合物C。
LCMS：m/z：199.7[M+1]+；
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ8.77(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70-7.60(m，2H)。
步骤3：
将30L二氧六环加入50L釜R1，然后加入化合物C(3.0Kg，1.0eq)，然后加入双联频哪醇硼酸酯(3.85Kg，1.0eq)，向R1加入乙酸钾(2.3Kg，1.5eq)，向R1中加入Pd(dppf)2Cl2(537g，0.05eq)，用氮气置换R1釜4次，并保持氮气氛围，温度控制85至105℃，搅拌18小时。取样检测，将反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用二氧六环洗涤，合并有机相并旋干得到残留物，向R1中加入2.5L醋酸异丙酯，将残留物转移至釜R1中，加入硅藻土后，再加入正庚烷，将混合物加热到100℃，并搅拌16小时。将混合物降温至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用正庚烷洗涤，合并有机相并旋干，得到粗品。粗品用正庚烷室温打浆16小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤后，收集滤饼，将滤饼干燥，得到化合物D。
LCMS：m/z：246.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，7.76-7.66(m，2H)，1.30(s，12H)。
实施例2：式(I)化合物的制备
Figure GPA0000311187830000131
步骤1：
将24L DMF加入50L釜中，并开起搅拌，然后向釜中加入化合物E(5.0Kg，1.0eq)，化合物F(4304.14g，1.0eq)，碘化亚铜(66.88g，0.01eq)，三乙胺(5330.00g，1.5eq)，使用0.95kg DMF冲洗釜口，向釜中加入Pd(PPh3)2Cl2(123.24g，0.005eq)无需置换氮气，保持内温＜50℃，搅拌16h，取样检测，反应液直接进行过滤，每1/5滤液缓慢加入到25L水中，并保持搅拌0.5小时，操作重复五次处理完所有滤液，将混合液进行过滤，得到粗品9.82kg。粗产品使用14L乙醇在室温下打浆，打浆液进行过滤，滤饼使用真空干燥箱减压干燥，得到化合物G。
LCMS：m/z：223.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：
将23L DMF加入50L釜中，并开起搅拌，向釜中加入化合物G(7700.00g，1.0eq)，醋酸铵(4945.45g，2.0eq)，三氟甲磺酸铜(232.07g，0.02eq)，使用1L DMF冲洗釜口，开启加热，保持内温100℃，搅拌16h。取样检测，反应液直接进行过滤，收集固体为粗产品，粗品6.98kg。粗产品使用14L水在室温下打浆，打浆液进行过滤，粗产品使用14L乙醇在回流下打浆，打浆液进行过滤，滤饼使用真空干燥箱减压干燥。得到化合物H。
LCMS：m/z：241.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(d，J＝2.0Hz，1H)，9.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.71(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(br，2H)。
步骤3：
将10.6L DMF加入50L釜中，并开起搅拌，向釜加入化合物H(5.30kg，1.0eq)，分批向釜加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.66kg，1.2eq)，加料时保持内温＜50℃，开启加热，保持内50℃，搅拌2h，取样检测，缓慢向反应液倒入20L EtOAc，保持内温50℃，搅拌0.5h。反应液降至室温，反应液进行过滤，粗产品使用16L THF在回流下打浆，打浆液进行过滤，滤饼使用真空干燥箱减压干燥，得到化合物J。
LCMS：m/z：320.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，6.0Hz，2H)，7.64(br，2H)，7.32(t，J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：
将22L THF加入50L釜，然后向釜中加入化合物J(4.4kg，1.0eq)，P3KO4(7991.97g，3.0eq)，化合物D(6.15kg，1.38eq)，Pd(dtbpf)2Cl2(408.97g，0.05eq)，将4.4L H2O加入50L釜A，开启搅拌，置换氮气3次，温度控制70℃搅拌16h。取样检测，反应液减压浓缩，向釜中加入33LDCM和10LEtOH，30℃下搅拌0.5h，浓缩物加入4.4LEtOAc，温度控制60℃搅拌1h，冷至室温，过滤。滤饼用8.8L水稀释，25℃下搅拌1h，过滤，滤饼用4.4LDMF稀释，温度控制50℃搅拌0.5h，加入22L乙酸乙酯，温度控制50℃搅拌1h。冷至室温，过滤，滤饼用36.7L DCM和9.7LEtOH稀释，升温至40℃加入1，3，5-三嗪-2，4，6-三硫醇三钠(0.88kg)，温度控制40℃搅拌15h，过滤。操作重复三次。过滤，滤液旋干得到化合物L。
LCMS：m/z：358.1[M+1]+。
步骤5：
将24.2LTHF加入50L釜A，向釜C中加入L(490g，1.0eq)，温度控制50℃搅拌1h，过滤，滤液重新加入到50L釜A中，马来酸(165.98g，1.05eq)用29LTHF溶解后加入C中，温度控制50℃搅拌14h，冷却至室温20～25℃，反应液直接进行过滤，滤饼使用1.32L乙醇在室温下打浆16h，打浆液进行过滤。滤饼使用真空干燥箱减压干燥得到式(I)化合物的A晶型。
LCMS：m/z：358.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(d，J＝1.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.77(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(br，2H)，7.47-7.43(m，3H)，7.14(t，J＝4.6Hz，2H)，6.27(t，J＝10.8Hz，2H).
实施例3
按照表7分别称取式(I)化合物的A晶型至液相小瓶中，分别加入表7中的溶剂或混合溶剂使其成悬浊液。然后将上述悬浊液样品置于40℃的恒温混匀仪上以700rpm的转速振摇2天。然后离心(离心机8000rpm，离心三分钟)分离出固体，在30℃真空干燥箱内干燥过夜得式(I)化合物的A晶型。
表7.马来酸盐多晶型筛选之溶液混悬结晶法
编号 溶剂 加入质量(mg) 加入体积(mL)
1 甲醇 47.978 1.0
2 乙醇 48.198 1.0
3 乙腈 49.372 1.0
4 丙酮 48.064 1.0
5 乙酸乙酯 47.560 1.0
6 叔丁基甲醚 51.680 1.0
7 四氢呋喃 52.992 1.0
8 水 48.718 1.0
9 甲醇-水(1∶1) 49.108 1.0
10 乙腈-水(1∶1) 52.343 1.0
实施例4：式(II-1)化合物的制备
Figure GPA0000311187830000161
在25℃下向反应瓶中加入乙腈200mL，水200mL，然后加入化合物L(6g)，然后加入1M的稀盐酸，调pH值到3～5。反应液在25℃下继续搅拌0.5小时。得到式(II-1)化合物。
产物LCMSm/z：358.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.24(t，J＝3.6Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.59(t，J＝5.2Hz，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(t，J＝9.2Hz，2H)
实施例5：式(II)化合物的B晶型的制备
常温称取约100mg化合物L加入到40mL小瓶中，加入30mL丙酮，使其溶解，然后缓慢加入24.17μLHCl(化合物L：盐酸的摩尔比为1∶1.05)。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌一天。得到的式(II)化合物的B晶型。
实施例6：式(III)化合物的C晶型的制备
Figure GPA0000311187830000162
常温称取约100mg化合物L加入到40mL小瓶中，加入30mL丙酮，使其溶解，然后缓慢加入19.08μL甲磺酸(化合物L：甲磺酸的摩尔比为1∶1.05)。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌一天。得到的式(III)化合物的C晶型。
实施例7：式(IV)化合物的D晶型的制备
Figure GPA0000311187830000171
常温称取约100mg化合物L加入到40mL小瓶中，加入30mL丙酮，使其溶解，然后缓慢加入对200.57μL甲苯磺酸(化合物L：对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1.05)。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌一天。得到的式(IV)化合物的D晶型。
实施例8：式(V)化合物的E晶型的制备
Figure GPA0000311187830000172
常温称取约100mg化合物L加入到40mL小瓶中，加入30mL丙酮，使其溶解，然后缓慢加入15.99μL硫酸(化合物L：硫酸的摩尔比为1∶1.05)。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌一天。得到的式(V)化合物的E晶型。
实施例9：晶型的稳定性实验
平行称取一定量(约10mg)式(I)化合物的A晶型、式(II)化合物的B晶型和式(III)化合物的C晶型各两份，加入到40mL样品瓶中，置于60℃/75％湿度的恒温恒湿箱中，放置1周。另各取一份(约10mg)式(I)化合物的A晶型、式(II)化合物的B晶型和式(III)化合物的C晶型放在-20℃冰箱中作为对照样品。在考察时间点，将相应的供试样品从稳定性箱中取出，60℃/75％RH的样品瓶取下铝箔纸用瓶盖盖好。0天的样品从冰箱中取出，待样品恢复至室温后进行分析。实验结果如表8所示。
表8.晶型的稳定性实验结果
Figure GPA0000311187830000173
/>
Figure GPA0000311187830000181
结论：式(I)化合物A晶型、式(II)化合物的B晶型和式(III)化合物的C晶型在高温、高湿条件下具有良好的稳定性。
实验例1：本发明化合物体外活性测试实验
人类腺苷A2A受体钙流检测实验
细胞来源：
A2A稳定细胞株由上海药明康德构建，宿主细胞CHO。
检测试剂盒：
Fluo-4Direct试剂盒，(Invitrogen，货号F10471)。在试剂盒中的荧光检测试剂(与钙离子特异性结合并引起荧光信号的增加)与细胞孵育适当时间后，加入化合物刺激细胞引起胞内钙流发生变化，从而引起荧光信号的变化，可以反映出化合物的激动或抑制活性的强弱。
细胞培养基：
F12+10％胎牛血清+遗传霉素300ug/mL+杀稻瘟菌素2μg/mL
化合物稀释缓冲液：
Hanks平衡盐缓冲液(Invitrogen)+20mM HEPES，每次使用前配置
激动剂：
NECA(Sigma-E2387)
参考化合物(拮抗剂)：
CGS-15943(Sigma-C199)
化合物稀释：
待测化合物用DMSO溶解配制成10mM母液。待测化合物用DMSO稀释成0.2mM，参考化合物CGS-15943用DMSO稀释成0.015mM。接着用ECHO进行10个点3倍连续稀释，转移900nL到化合物板(Greiner-781280)中，加入30μL化合物稀释缓冲液。待测化合物最终起始浓度为1μM，CGS-15943为0.075μM。
测定方法：
细胞准备：
取冻存的A2A细胞，复苏之后用培养基重悬至1×106个/mL，20μL/孔种入384孔多聚赖氨酸包被细胞板(Greiner-781946)，5％CO2，37℃培养箱孵育过夜。
将前一天准备好的细胞板从培养箱中取出，每孔加入20μL2×Fluo-4 DirectTM缓冲液，5％CO2，37℃培养箱孵育50分钟，室温放置10分钟。
激动剂NECA的EC80测定：
激动剂NECA稀释：将起始浓度为0.15mM的NECA用Echo进行10个点3倍连续稀释，接着转移900nL至相应化合物板；然后加30μL化合物稀释缓冲液至相应的化合物板。最终起始浓度为750nM。运行FLIPR仪器软件，按照设定程序，添加10μL化合物稀释缓冲液到细胞板中，读取荧光信号。再添加10μL既定浓度的激动剂参考化合物到细胞板中，读取荧光信号。读数后，通过软件中“Max-Min”，“Read 90 to Maximum allowed”方法导出数据，计算A2A细胞系的ECS0，准备6×EC80浓度的激动剂。用缓冲盐溶液配制相应细胞6×EC80浓度的参考化合物激动剂，30μL/孔添加至相应的化合物板，备用。待测化合物的IC50测定：
运行FLIPR仪器软件，按照设定程序，添加10μL既定浓度的检测化合物及参考化合物到细胞板中，读取荧光信号。再添加10μL6×EC80浓度的参考化合物激动剂到细胞板中，读取荧光信号。对于化合物的激动剂检测，通过软件中“Max-Min”，“Read 1 to 90”方法导出数据。对于化合物的拮抗剂检测，通过软件中“Max-Min”，“Read 90 to Maximum allowed”方法导出数据。数据用GraphPad Prism 5.0进行数据分析，计算待测化合物的IC50值。测试结果如表9所示。
表9.本发明化合物体外筛选实验结果
供试品 IC50值(nM)
式(II-1)化合物 1.14
结论：本发明化合物表现出优异的腺苷A2A受体拮抗活性。
实验例2：本发明化合物药代动力学实验
实验材料：采用Balb/c小鼠(雌性，15-30g，7～9周龄，上海灵畅)。
实验方法：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液给予小鼠单次静脉注射及单次口服给药。静注(IV)溶媒为5％DMSO/5％聚乙二醇羟基硬脂酸酯/90％水的混合溶剂，口服(PO)溶媒为1％tween80，9％PEG400，90％H2O(pH＝3)的混合溶剂。收集48小时内的全血样品，在4度下3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。测试结果如表10所示。
表10.实施例化合物血浆中的PK参数
供试品 清除率(mL/min/kg) 半衰期T1/2(h) 浓度积分AUC(nM.hr) 生物利用度F(％)
式(II-1)化合物 5.87 0.82 24050 30.4
结论：本发明化合物可以显著提高小鼠药代动力学指标。
实验例3：本发明化合物体内药效实验
实验材料：BALB/c小鼠(雌性)；小鼠结肠癌CT26细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，体外单层培养，培养条件为采用含10％胎牛血清RPMI-1640培养基，37℃5％CO2培养箱中培养。用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞处于指数生长期，饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数。化合物配制：量取式(II-1)化合物，加入到溶媒(10％PEG400+90％(10％Cremophor水溶液))中，分别制成2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL的样品。取72μLCS1003(PD-1抗体)溶液(25mg/mL)加入1.728mL杜氏磷酸盐缓冲液(DPBS)配制成1mg/mL溶液，再加入16.2mlDPBS，配制成0.1mg/mL澄清溶液。实验操作：将细胞重悬于杜氏磷酸盐缓冲液，密度为3×106个细胞/mL。0.1mLDPBS(含3×105个CT26细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，接种当天按照小鼠体重进行随机分组，每组9只，开始给药，持续20天。整个实验期间，每天称重并监测动物的健康，如有特殊情况需及时通知相关项目负责人并作好相应记录。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。给药方案如表11所示。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
表11.本发明化合物体内药效实验给药方案
Figure GPA0000311187830000201
化合物的抑瘤疗效用GI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝Vt/Vc×100％(Vt：治疗组平均瘤体积；Vc：阴性对照组平均瘤体积)。Vt与Vc取同一天数据。
GI(％)，肿瘤抑制率。GI(％)＝1-Vt/Vc×100％。
统计分析基于实验结束时相对肿瘤体积和肿瘤重量运用SPSS软件进行分析。两组间比较用t-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。P＜0.05认为有显著性差异。
在开始给药后第20天，溶媒组的肿瘤体积达到847.09±79.65mm3，CS1003(1mg/kg)组的肿瘤体积为487.34±109.07mm3，其抑瘤率为42.47％(与溶媒对照组无显著性差异)。联合用药的各组与溶媒对照组相比均可显著抑制体内移植瘤的生长，其中式(II-1)化合物联合CS1003的药效与其剂量和给药频率呈正相关。25mg/kg，50mg/kg和100mg/kg的式(II-1)化合物与1mg/kg的CS1003联合用药在实验终点的瘤体积分别为312.06±80.17mm3，246.48±62.57mm3，和233.10±59.55mm3；抑瘤率分别为63.16％，70.90％，和72.48％(P＜0.001)。而式(II-1)化合物(50mg/kg)每天两次给药联合CS1003表现出更强的抑瘤效果，该组在实验终点时的平均瘤体积为142.17±40.30mm3，抑瘤率83.22％(P＜0.001)。由此可见，式(II-1)化合物在与CS1003联合预防给药时可以显著抑制小鼠结肠癌细胞CT26的体内同种移植瘤的生长。
结论：本发明化合物与CS1003联合用药获得了较好的抑瘤效果，本发明化合物与CS1003联用具有协同作用。式(II-1)化合物与CS1003联合用药可以增强抑瘤效果。其中，式(II-1)化合物在25mg/kg，50mg/kg，100mg/kg剂量下每天一次给药联合CS1003组的抑瘤率分别为63％、71％和72％；式(II-1)化合物50mg/kg每天两次给药组联合CS1003给药的抑瘤率为83％(P＜0.001)，与单用式(II-1)化合物(50mg/kg，BID)或单用CS1003相比均有显著性差异(P值分别为0.002，0.014)。
实验例4：本发明化合物体内药效PK实验
实验于实验例3给药第20天的不同时间点(0h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h)，对实验各组进行采血和收集组织。各实验组药代动力学参数如表12所示，实验测得的各实验组肿瘤组织药物浓度与相应采血点肿瘤组织药物浓度和血浆药物浓度生物比例如表13所示。
表12.各实验组药代动力学参数
Figure GPA0000311187830000211
Figure GPA0000311187830000221
注：NR表示没有得到。
表13.实验测得的各实验组肿瘤组织药物浓度与相应采血点肿瘤组织药物浓度和血浆药物浓度生物比例
Figure GPA0000311187830000222
注：
ND表示没有检测到。
T/P*Ratio表示肿瘤组织和血浆中化合物暴露量的比值。
结论：本发明化合物在血浆和肿瘤组织中有充足的暴露量。

Claims (10)

1.式(I)化合物
Figure FDA0004174375760000011
2.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，19.66±0.2°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，13.59±0.2°，14.30±0.2°，15.87±0.2°，
17.73±0.2°，19.66±0.2°，20.88±0.2°。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.16±0.2°，9.66±0.2°，13.59±0.2°，14.30±0.2°，15.87±0.2°，
17.73±0.2°，19.66±0.2°，20.88±0.2°，26.01±0.2°，26.76±0.2°，27.21±0.2°。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
6.根据权利要求2～5任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线在205.67±3℃处具有吸热峰的起始点。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
8.根据权利要求2～5任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.1846％。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
10.根据权利要求1所述化合物以及权利要求2～9任意一项所述的A晶型在制备治疗与A2A受体相关疾病的药物中的应用。
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