CN1135996C - 一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 - Google Patents
一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1135996C CN1135996C CNB001146238A CN00114623A CN1135996C CN 1135996 C CN1135996 C CN 1135996C CN B001146238 A CNB001146238 A CN B001146238A CN 00114623 A CN00114623 A CN 00114623A CN 1135996 C CN1135996 C CN 1135996C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heart disease
- coronary heart
- angina pectoris
- medicine
- chinese medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/537—Salvia (sage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种治疗冠心病、心绞痛中药及其制备方法,涉及治疗心血管疾病药物,它是以缬草、丹参为原料按3比1重量配比制成的药剂,其制备方法为取缬草直通水蒸汽蒸取挥发油;取丹参加乙醇回流提取液过滤,不溶物低温干燥,滤液浓缩至稠膏,干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取聚乙二醇、吐温,加热熔融后,加入制得的挥发油和药粉,保温搅拌混合后滴于模型中冷却制成片剂,具有疗效确切、稳定、持久、起效时间快,毒副作用低等特点。
Description
本发明涉及医用药物,特别是治疗心血管疾病药物,尤其是抗心肌缺血,治疗冠心病、心绞痛的中药。
冠心病是一种严重威胁人类健康的心血管疾病。在欧美国家,冠心病的发病率占各种疾病的首位[参见李平著《冠心病外科治疗的发展概况》,心肺血管病杂志,1997,16(2):92-94]。在我国,心血管病的患病率、死亡率近30年来持续上升,据统计近年心脑血管病死亡率占人口总死亡率的40%,每年约有200万人死于心脑血管病,病死率为200/10万人,在各大医院心内科病人中冠心病占50%以上[参见江一清,刘力生著《新型β受体阻滞剂——卡维洛尔》,心血管病学进展,1998,19(3):132-135]。有关部门对北京地区急性冠心病发作的死亡率及有关的危险因素进行了(1984-1993)监测。其结果显示:冠心病发作的发病率和死亡率均呈上升趋势,女性比男性增长更快,且随着年龄的增长,发病率和死亡率均显著上升,如1993年55-64岁,65-74岁男性发病率分别为262/10万人,536/10万人,女性发病率为108/10万人,425/10万人;男性死亡率分别为125/10万人,376/10万人,女性死亡率为80/10万人,289/10万人。1993年死亡率与1984年相比男性增高17%,女性增高56%[参见王薇、吴兆苏等著《北京地区急性冠心病事件死亡率1984-1993年变化趋势及影响因素的探讨》,心肺血管病杂志,1997,16(2):99-102]。随着人类寿命的延长,人口日益老龄化,冠心病的发病率与死亡率仍会继续增高。因此,控制本病的发展乃当今医药学界的当务之急。
冠心病全称为冠状动脉粥样硬化性心脏病,心绞痛是其常见症状,由心肌急剧的暂时缺血和缺氧所引起。发作时病人胸骨后或左前胸区出现阵发性绞痛或闷痛,一般历时1-5分钟,给病人带来很大痛苦并危及生命。
目前对冠心病的治疗主要有手术治疗和药物治疗。
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)已成为治疗冠心病的主要介入性方法,成功率亦由早年的60-70%,提高到现在的90%以上,严重并发症逐年减少,死亡率随之降低。但由于PTCA手术中可因血管急性闭塞导致严重并发症,并且术后冠状动脉的再狭窄发生率高达30-50%。因而在相当程度上影响着PCTA治疗冠心病的远期疗效[参见 彭章平,白菁,朱建华著《冠状动脉成形术后再狭窄防治研究的现状》心血管病学进展,1997,18(3):136-140]
目前对冠心病心绞痛的治疗药物主要可分为三类:
1.硝酸酯类:本类药物用于心绞痛治疗已有百年历史,以***最为常用,疗效确切,但副作用较大,可产生面颈部潮红、搏动性头痛、***性低血压等。剂量过大,可反射性加快心率,加重心绞痛发作,并且连续用药2-3周后可出现耐受性。
2.β受体阻断药:以***为代表,是临床上较常用的抗心绞痛药,但长期服用易引起心动过缓、心室功能抑制、低血压等,突然停用有诱发心肌梗塞的危险。
3.钙拮抗药:以硝苯地平、维拉帕米为代表,对变异型心绞痛和典型心绞痛疗效较好。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、面部潮红、***性低血压等。
化学药物疗效确切,在治疗冠心病心绞痛方面发挥了积极的作用,但普遍副作用明显,对患者特别是大多数老年患者的身体造成很大的危害。
此外,治疗心肌缺血(冠心病、心绞痛)也有中药,如复方丹参滴丸等,但其疗效仍是人们所说的那种慢功,即起效时间较长,不能满足急性发作治疗之需求。
因此,寻求疗效确切、稳定、持久、且起效时间快,毒副作用低的抗心肌缺血药物,是该领域长期以来所面临的共同课题。
本发明的任务是提供一种抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛的中药,使其具有疗效确切、稳定、持久、且起效时间快,毒副作用低的等特点,从而克服现有化学药物副作用大、中药起效慢等不足,以满足临床医疗之需求。
本发明的另一任务是提供该抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛中药制剂的制备方法。
实现本发明的方案
本发明提供的抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛中药是以缬草、丹参为原料制成的药剂,可以是药剂学上的任何一种剂型,特别是、胶囊剂和滴丸剂。缬草与丹参的重量配比为1至10比1,其优选重量配比为2至5比1,最佳重量配比为3比1。
本发明抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛药物片剂的制备方法是:
取缬草,切制成段,置多能提取罐中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参,加3至6倍量50%至90%7醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,滤液合并,室温减压回收乙醇至相对密度为1.25(波美计,50℃),放出,加乙醇至40至90%,回流0.5至2小时,静置10至14小时,滤取上清液,上清液减压回收乙醇至相对密度为1.20(波美计,50℃),放出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温(30℃至60℃)干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取辅料聚乙二醇,加热熔融后,加入制得的药粉和挥发油,搅拌混合均匀,滴于模型中,冷却,取出即制得片剂。
本发明抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛药物滴丸剂的制备方法是:
取缬草切制成段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参加3至6倍量50%至90%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,减压回收乙醇至相对密度为1.25(波美计,50℃),倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至1.20(波美计,50℃),倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取辅料聚乙二醇,加热熔融后,加入挥发油和药粉,保温搅拌混合10分钟,滴入冷凝液中,制得滴丸剂。
在上述片剂、滴丸剂制备过程中,所使用的辅料聚乙二醇为聚乙二醇-6000。在原料药材使用最佳配比,即缬草与丹参的重量配比为3比1时,原料药材缬草、丹参和辅料聚乙二醇-6000的重量配比为75∶25∶12,此时若以二种原料药材提取物计算其与聚乙二醇的重量配比,则为1∶6。
在上述片剂、滴丸剂制备过程中,在使用辅料聚乙二醇-6000的在同时,还可使用增溶剂,以增加制剂的稳定性,本发明药物制剂使用的增溶剂为吐温-80,此时,原料药材缬草、丹参和辅料聚乙二醇-6000及增溶剂吐温-80的重量配比为75∶25∶12∶1。
药效学实验
一、本发明药物能明显减轻缺血所引起的心外膜电图的S-T段改变
1.观察指标
心外膜电图的S-T段改变值30点心外膜电图,S-T段偏移程度可间接反映缺血程度,发生S-T段偏移的电极数可间接反应缺血区的范围。
2.试验方法
用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉,行气管插管,连接Bird 6400人工呼吸机,FiO260%,呼吸频率22~24次/min,潮气量2g0~320ml。经左侧股静脉插管至下腔静脉,供输液和监测中心静脉压;股动脉插管,持续记录动脉压。改右侧卧位,左侧开胸,剪开心包,分离冠状动脉前降支,备线于分离处。在心脏表面缝置30点固定式心外膜电极,经多导记录仪记录心外膜电图。完成全部手术约需40~50min。记录结扎前各参数,采集血样后,结扎冠状动脉前降支,分别于结扎后15、30、60、120、180、240min记录心外膜电图,结扎冠脉前降支后,如出现心律失常,记录心律失常的类型,并采取相应的处理,如电击除颤或静脉给利多卡因。
3.试验结果
一、本发明药物明显减轻缺血所引起的心外膜电图的S-T段改变
①生理盐水组 结扎后15min,见结扎部位以下电极(6~30号)记录到的心外膜电图的S-T段明显升高,缺血前,∑-ST为44.9±17.4mV,结扎后15min升至56.4±14.2mV(P<0.05),120min后达93.51±30.39mV(<0.01),240min时仍维持在79.9±12.6mV(P<0.01),表1。其中S-T段高于2mV的位点数(或电极数,N-ST)由结扎前的10.8±8.4增至17.8±3.9(15min,p<0.05),240min时仍维持在18.4±4.3(P<0.01),表2。以上结果提示结扎部位以下出现了大面积心肌缺血。②丹参滴丸组(120mg/kg,p.o.)结扎后持续观察240min,与结扎前比,∑-ST和N-ST呈下降趋势。丹参滴丸组的∑-ST和N-ST分别从结扎后60min和120min起,明显低于生理盐水组。③本发明药物低、中、高三个剂量组(100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg,p.o.)的∑-ST和N-ST均呈下降趋势,此与丹参滴丸组相似。但分别从结扎后15min和30min就明显低于生理盐水组,即抗缺血作用出现的时间较丹参滴丸组早。④***组于结扎后15min给药(1mg/kg,i.v.),此时(即结扎后15min)的∑-ST已明显高于结扎前(P<0.05),给药后∑-ST和N-ST均呈下降趋势,与结扎前比无明显变化,表1~表2。
表1:各组动物给药前后不同时间点各电极S-T段高度总和(∑-ST)组 别 n ∑-ST(X±SD)
结扎前 扎后15min 扎后30min 扎后60min 扎后120min 扎后180min 扎后240min生理盐水1ml/kg 4 44.9±17.4 56.4±14.2* 64.9±22.3** 83.3±16.4** 93.5±30.5** 85.9±14.7** 79.9±12.6**丹参滴丸120mg/kg 5 44.9±14.2 43.5±14.3 41.6±17.5 44.9±19.2## 35.9±16.7# 33.7±15.7## 37.3±16.7##本发明药100mg/kg 5 40.5±18.4 34.7±9.4# 27.3±12.4# 35.1±21.2## 34.7±16.9# 32.1±12.2# 31.1±13.9##本发明药200mg/kg 5 45.5±25.1 33.7±13.5# 37.2±8.8# 38.2±8.9## 35.5±8.3# 30.1±9.8## 30.4±11.5##本发明药300mg/kg 5 46.3±14.1 33.1±12.0# 38.5±16.0# 40.3±15.4## 35.5±10.9# 28.9#11.g## 29.1±14.7##***1mg/kg 7 45.9±14.9 72.2±22.6* 62.2±16.6 61.2±25.0 52.2±17.1 59.2±23.0 53.8±19.7
表2:S-T段高于2mv电极数的比较组 别 n S-T段大于2mv电极数(X±SD)
结扎前 扎后15min 扎后30min 扎后60min 扎后120min 扎后180mm 扎后240min生理盐水1ml/kg 5 10.8±8.4 12.2±4.2 13.8±5.1 17.8±3.9* 19.6±5.3* 18.8±4.1* 18.4±4.3*丹参滴丸120mg/kg 5 11.8±10.9 8.2±4.4 6.8±5.8 9.7±7.8 6.3±5.4## 4.0±5.8## 6.8±5.8##本发明药100mg/kg 6 10.3±10.9 6.8±4.8 4.2±5.6# 5.7±7.2## 4.2±5.4## 2.7±.1## 4.2±5.8##本发明药200mg/kg 6 11.3±10.2 9.8±4.0 5.2±3.0# 8.8±4.9## 7.5±2.9## 9.3±4.9## 9.3±6.6##本发明药300mg/kg 5 11.9±7.6 6.8±5.4 7.2±3.6# 9.4±6.4## 7.2±3.4## 5.4±5.0## 4.6±5.9##***1mg/kg 7 11.4±7.6 13.9±4.7 11.4±5.5 10.7±6.8 11.6±6.9 13.1±8.4 10.9±5.8
与结扎前比较:*:p<0.05;与生理盐水组同时间点比较:#:p<0.05,##:p<0.01。
4.结论:
本发明药物组的起效时间明显比丹参滴丸组短,即抗缺血作用出现的时间较丹参滴丸组早。
二、本发明药物明显减轻缺血所引起的生化和心肌酶谱变化
1.观察指标
(1)向宁蛋白I(Tropnin I,TnI)近年证明,对于急性心肌梗死和其他心肌组织损伤,TnI是最敏感、最特异的生化指标。
(2)肌酸激酶(CK-MB,CK) CK-MB曾被认为是急性心肌梗死的金牌指标。
2.试验方法
用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉,行气管插管,连接Bird6400人工呼吸机,FiO260%,呼吸频率22~24次/min,潮气量280~320ml。经左侧股静脉插管至下腔静脉,供输液和监测中心静脉压;股动脉插管,持续记录动脉压。改右侧卧位,左侧开胸,剪开心包,分离冠状动脉前降支,备线于分离处。在心脏表面缝置30点固定式心外膜电极(如图1,每排5个,共6排,使备扎部位正好位于1、2、6、7电极间),经多导记录仪记录心外膜电图。完成全部手术约需40~50min。记录结扎前各参数和采集血样后,结扎冠状动脉前降支,分别于结扎后30、120、240min,采血并分离血清、用于心肌生化测定。
3.试验结果
(1)向宁蛋白I 结扎冠脉前,全部动物的血清TnI均低于0.25ng/ml(被视为不可测)。结扎后,生理盐水组的血清TnI浓度随时间持续升高,在30、120、240min分别为1.27±0.21ng/ml、2.05±0.55ng/ml和3.07±0.37ng/ml。各用药组在结扎后血清TnI浓度也升高,但升高程度较生理盐水组明显降低。与生理盐水组比,本发明药物低、中、高剂量组在结扎后30min,血清TnI净增值分别减少73.68%、88.30%和92.87%,表3。
表3:本发明药物对狗血清心肌向宁蛋白I(TnI:ng/ml)的影响组 别 n 冠脉结扎前 冠脉结扎后不同时间(分钟)血清TnI水平X±SD
30 120 240生理盐水1ml/kg 5 0.17±0.08 1.27±0.21** 2.05±0.55** 3.07±0.37**丹参滴丸120mg/kg 6 0.16±0.06 0.54±0.09*## 0.78±0.23*## 0.95±0.27*##***1mg/kg 10 0.19±0.07 0.55±0.15**## 0.83±0.17**## 0.92±0.19**##本发明药100mg/kg 6 0.17±0.00 0.31±0.19##△○ 0.46±0.26*###△○ 0.66±0.28**##△○本发明药200mg/kg 6 0.16±0.05 0.29±0.13##△△○○ 0.42±0.10*##△△○○ 0.59±0.22**##△△○○本发明药300mg/kg 6 0.16±0.01 0.24±0.09##△△○○ 0.45±0.26*##△○ 0.59±0.25**###△△○○与结扎前比较:*:p<0.05,**:p<0.01;与生理盐水组同时间点比较:#:p<0.05,##:p<0.01:与丹参滴丸比:○:p<0.05,○○:p<0.01;与***组同时间点比:△:p<0.05,△△:p<0.01。
(2)肌酸激酶(CK-MB,CK)结扎后15~240min,各组CK-MB活性随时间进行性升高,但本发明药物各剂量组的CK-MB活性净增值明显低于生理盐水组,而丹参滴丸组和***组的CK-MB活性净争值与生理盐水组无明显差异,见表4。CK活性的变化趋势与CK-MB相似,见表5。
表4:本发明药对血清肌酸激酶-MB(CKMB)净增值(与缺血前比)的影响组 别 n 结扎后(分)X±SD
15 30 60 120 180 240生理盐水1ml/kg 5 424±352 539±268 744±275 935±460 1012±421 1191±441丹参滴丸120mg/kg 5 225±139 253±72 472±200 485±194 907±379 859±193***1mg/kg 5 498±228 524±259 546±248 502±274 609±187# 772±484#本发明药100mg/kg 5 31±75△△○○ 72±124##△△○○ 104±79##△○ 229±93#△○ 337±84##○ 278±84##△○○本发明药200mg/kg 5 32±89△△○○ 74±53#△○○ 148±115##△○ 207±77#△○ 278±47##△○○ 252.99##△○○本发明药300mg/kg 6 81±69△△○ 57±69△△○○ 119±71##△○ 166±44#△○ 173±85##△○○ 178±62##△○○
表5: 本发明药物对缺血引起的血清肌酸激酶(CK)升高的影响组 别 n 缺血后血清肌酸激酶(CK)的净增值(U/L,X±SD)
15 30 60 120 180 240生理盐水1ml/kg 6 322±293 601±444 878±539 1321±654 1637±1047 1582±686丹参滴丸120mg/kg 5 188±120 312±152 573±151 593±258# 1029±372 1040±469***1mg/kg 5 500±104 634±254 548±155 620±136# 820±445 1216±1272本发明药100mg/kg 5 254±266 226±343 259±234#○ 383±218# 359±333#○ 339±346##○本发明药200mg/kg 5 79±49△△ 63±71#○△△ 202±166#○○△△ 370±20g#△△ 777±641△ 669±295#本发明药300mg/kg 5 46±16△△ 54±47#○△△ 345±152#○○△△ 496±105#△△ 669±128△△ 1184±380与结扎前比较:*:p<0.05,**:p<0.01:与生理盐水组同时间点比较:#:p<0.05,##:p<0.01:与丹参滴丸比:○:p<0.05,○○:p<0.01:与***组同时间点比:△:p<0.05,△△:p<0.01。
4.结论
结果证明,本发明药物对于急性心肌梗死和其他心肌组织损伤有显著预防和治疗作用,其疗效优于丹参滴丸和***。
三、本发明药明显增加冠脉血流量,此作用起效快(用药后30min),持续时间长。静脉给药见减慢心率、降低动脉血压、降低心肌耗氧量。
1.观察指标
冠脉血流量、心率、降低动脉血压、降低心肌耗氧量
2.试验方法
动物麻醉和开胸手术同前,分离冠状动脉左旋支,放置适当直径的电磁流量计探头,记录冠脉流量。左心室尖部插管,记录左室压及相关参数。经颈静脉插管至右心房、再经冠状静脉窦口***冠状静脉,供取心脏静脉血。颈动脉插管,供取动脉血。持续记录肢体导联心电图。经右侧股静脉将Swan-Ganz导管***肺动脉,连接热稀释流量计测心输出量。股动脉插管记录动脉血压。记录给药前各参数后,经十二指肠给药,分别于给药后15、30、45、60、90和120min记录各参数。
3.试验结果
(1).经十二指肠给药
在麻醉犬,经十二指肠给本发明药物(50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg)、丹参滴丸(60mg/kg),给药后30min,冠脉流量明显增加,75~90min此效应达峰值,然后缓慢下降,但至给药后120min时,冠脉流量仍明显高于给药前,见表6。
本发明药物各剂量组和丹参滴丸组均见用药后心肌耗氧量呈下降趋势。
生理盐水组和丹参滴丸组未见心输出量发生明显变化。本发明药物低剂量组能明显降低心输出量,中、高剂量组分别在用药后105min和120min还能明显降低心输出量,表6。
(2)静脉注射给药
静脉注射给予本发明药(50mg/kg),减慢心率、降低心肌耗氧量、降低动脉收缩压,(见表7、表8)。
4.结论
本发明药物能明显降低心肌耗氧量、增加冠脉流量、降低动脉收缩压、减慢心率、其作用时间比丹参滴丸组、维拉帕米(异搏定)组明显延长。
四、本发明药物对缺血引起的心律失常的影响
结果表明,本发明药物组和丹参滴丸组的心律失常的发生率明显低于生理盐水组,***组是结扎后15min给药,这可能是其发生率较高的原因之一,见表9。
表6.十二指肠给药对犬心肌耗氧量、冠脉流量和心输出量的影响指标 组别 剂量 给药前 给药后(分)
15 30 45 60 75 90 105 120心 生理盐水1 12.95±1.45 13.44±1.71 12.77±1.44 12.44±1.89 12.83±1.57 12.40±1.00 12.42±2.12 12.24±1.10 12.53±1.88肌 丹参滴丸60 12.91±1.48 11.96±1.41 12.53±1.56 11.92±1.28 9.45±1.02* 9.81±0.50* 9.30±1.29* 9.96±2.18*10.17±2.11*耗 本发明药50 12.62±0.84 11.14±0.75 12.61±0.82 11.35±1.36* 10.35±1.03** 10.16±0.95** 9.61±1.29** 8.88±0.96**8.33±0.91**氧 100 12.49±1.30 10.88±1.13*11.94±1.86 11.54±1.31* 10.63±2.01* 10.32±2.42** 10.16±1.24* 10.23±2.42*9.71±3.29**量 150 12.19±1.81 11.32±1.28 10.01±1.83**10.32±2.43** 10.84±3.03* 9.70±2.60** 9.29±2.02** 9.75±1.38**9.32±0.66**冠 生理盐水1 93.76±9.23 96.58±9.71 95.04±8.91 93.32±11.51 91.88±10.51 90.76±8.23 90.98±12.26 90.24±9.06 89.96±10.55脉 丹参滴丸60 87.98±8.27 90.44±9.72 97.52±9.83**119.46±9.84** 146.18±11.41**154.62±7.62** 145.82±6.71** 131.1±10.81**118.42±18.63流 本发明药50 90.60±9.07 93.84±11.62 106.64±12.71 126.06±11.32**141.54±11.25**148.94±16.41**138.84±23.06**124.74±24.49*108.04±10.67**量 100 88.58±5.32 90.68±4.56 95.74±8.82* 104.56±7.54** 136.74±3.47**147.38±7.71** 150.66±8.26** 136.82±7.49**17.90±8.36150 89.78±8.85 90.62±7.31 107.44±6.73**130.98±10.71**147.34±9.22**152.32±5.20** 155.42±7.89** 140.02±16.40**118.86±15.90心 生理盐水1 1.85±0.13 1.92±0.09* 1.85±0.14 1.85±0.16 1.91±0.13 1.83±0.16 1.76±0.20 1.77±0.14 1.75±0.14**输 丹参滴丸60 1.93±0.35 1.96±0.36* 1.90±0.35 1.96±0.29 1.93±0.31 1.87±0.26 1.87±0.26 1.86±0.31 1.85±0.28出 本发明药50 1.92±0.10 1.97±0.09 1.84±0.16 1.81±0.18* 1.78±0.16* 1.77±0.15** 1.76±0.11** 1.79±0.08**1.83±0.05*量 100 2.22±0.23 2.25±0.22 2.24±0.29 2.16±0.26 2.22±0.29 2.14±0.21 2.10±0.19 2.02±0.17* 2.02±0.26*150 1.83±0.18 1.84±0.18 1.81±0.17 1.79±0.16 1.82±0.17 1.81±0.16 1.84±0.14 1.77±0.13 1.75±0.16*与给药前自身比较:*:p<0.05 **:p<0.01注:生理盐水组的剂量单位:ml/kg,其他组的剂量单位:mg/kg。心肌耗氧量单位:ml/100g/min,冠脉流量单位:ml/100g/min,心排量单位:L/min
表7静脉注射康心片对心肌耗氧量、冠脉流量和心输出量的影响指标 组别 剂量 给药前 给药后(分)
1 3 5 10 15 20 30 60心肌 生理盐水1 12.4±1.4 11.9±11.3 12.0±1.0 12.3±1.3 12.3±1.6 12.2±1.5 12.8±1.3 12.3±1.7 12.31±1.9耗氧 维拉帕米0.2 13.8±1.9 4.7±0.8** 5.1±1.2** 6.8±1.3** 7.3±2.2** 9.4±2.3** 10.4±1.8* 12.2±1.8 13.0±1.8量 本发明药50 12.9±1.64 9.9±2.4 9.7±1.4* 10.0±1.4* 9.6±2.1* 9.6±1.8** 10.0±1.2* 9.4±1.3** 10.4±1.9**冠脉 生理盐水1 101.9±8.7 104.2±7.2 103.7±7.2 100.8±10.8 100.8±7.5 102.3±7.2 100.8±10.3 102.3±7.5 102.3±7.1流量 维拉帕米0.2 95.5±6.5 136.9±18.6**129.9±18.3**116.5±7.9**118.5±12.0**108.0±13.6*103.7±11.3*97.1±8.3 98.3±7.2
本发明药50 94.1±9.7 102.7±15.6 103.8±8.7* 103.2±11.3*101.7±14.2*103.4±8.2* 106.2±12.4*110.3±15.1*109.4±14.4心 生理盐水1 1.90±0.11 1.95±0.15 1.92±0.14 1.91±0.14 1.90±0.10 1.91±0.16 1.92±0.14 1.90±0.15 1.91±0.18输出 维拉帕米0.2 1.80±0.29 1.88±0.49 1.88±0.47 1.91±0.45 1.93±0.42 1.92±0.40 1.88±0.42 1.83±0.34 1.76±0.28量 本发明药50 1.83±0.11 1.74±0.25 1.70±0.33 1.81±0.18 1.74±0.18 1.83±0.15 1.85±0.17 1.98±0.2 1.88±0.15与给药前自身比较:*:p<0.05 生理盐水剂量单位:ml/kg 其他各组剂量单位:mg/g 维拉帕米n=7 康心片n=7 生理盐水n=5心肌耗氧量单位:ml/100g/min,冠脉流量单位:ml/100g/min,心排量单位:L/min
表8.静脉注射给康心片对犬左室收缩压(kPa)、左室舒张压(kPa)的影响指标 组别 剂量 给药前 给药后(分)
1 3 5 10 15 20 30 60左室 生理盐水1 21.1±4.5 21.2±4.5 20.9±4.4 20.6±3.8 20.9±3.7 20.9±3.9 20.6±3.6 20.8±3.4 20.5±3.3收缩 异搏定 0.2 17.2±2.6 15.7±3.1**16.5±3.7 16.8±3.7 16.7±3.9 17.0±3.6 17.1±3.9 17.3±2.5 16.9±2.8压 本发明药50 19.6±4.6 18.0±6.8 15.9±5.7* 14.7±4.3*13.3±4.9* 133±3.3* 15.2±4.4* 14.4±5.4*13.9±4.3*左室 生理盐水1 0.75±3.32 -0.34±1.33 -0.06±1.19 0.08±0.45 -0.19±1.15 -0.38±1.28 -0.53±1.39 0.03±0.63 0.41±1.38舒张 异搏定 0.2 0.50±1.32 1.29±1.07 1.49±1.55 1.67±1.52 1.26±0.76 1.73±1.76 0.89±0.98 1.36±1.30 1.64±1.59压 本发明药50 0.64±0.49 0.75±0.35 0.74±0.49 0.83±0.81 0.47±0.29 0.46±0.65 0.30±0.80 0.29±0.80 -0.15±1.51与给药前自身比较:*:p<0.05 与康心片比较:#:p<0.05生理盐水剂量单位:ml/kg 其他各组剂量单位:mg/kg 异搏定n=7 康心片n=7生理盐水n=6
表9.各组结扎后引起的室性心律失常
组别 | N | 发生各种室性心律失常的动物数 | ||
频发室性早搏 | 室性心动过速 | 室 颤 | ||
生理盐水1ml/kg丹参滴丸120mg/kg***1mg/kg本发明药100mg/kg本发明药200mg/kg本发明药300mg/kg | 6610666 | 003000 | 010000 | 302001 |
结论
本发明药物具有明显的抗心肌缺血作用,表现为减轻缺血引起的心电改变和心肌酶释放,缩小心肌梗死面积,降低心律失常的发生率。
本发明药物活血化瘀作用实验
1.材料
2.动物:日本大耳白兔,体重2.0±0.3kg,♀♂各半。
3.药物:本发明片剂:0.3g/片,相当于生药2.0g,将本发明药片,加水稀释至50mg/ml;150mg/ml;250mg/ml的溶液,置4℃冰箱保存备用。复方丹参滴丸:天津天力士制药集团有限公司产品,25mg/粒。批号:990108。加水稀释至50mg/ml,置4℃冰箱保存备用。
仪器:PPP自动平衡血小板聚集仪SPA-3型,上海科达测试仪器厂产品。锥板式EII型血液特异性检测仪。
4.方法与结果
(1).对家兔血小板聚集的影响:
购回的家兔观察2天,第三天耳缘静脉取血,4h后再取一次,测定各组动物血小板聚集程度,剔除血小板不聚集的动物,合格动物随机分成6组,control组;血瘀模型组;复方丹参滴丸组;本发明药物大、中、小剂量组。Control组、血瘀模型组以蒸馏水2ml/kg灌胃,其余组均按2ml/kg给药。连续给药7天,第七天给药后1h、4h从耳缘静脉取血3ml,测定各组动物血小板聚集程度,按公式计算聚集抑制百分率,结果见表16。
(用药前聚集率-用药后聚集率)/用药前聚集率×100
=聚集抑制百分率(%)
结果表明,本发明药物三个剂量组均可明显抑制ADP诱导的血小板聚集,与control组比较有显著性差异。
表16、本发明药物对血小板聚集的影响
剂量 聚集抑制率(%)(X±SD)组 别 (g/kg) 1h 4hcontrol 15.6±5.5 16.2±10.0本发明药小剂量组 0.1 34.6±10.7** 33.1±14.4*本发明药中剂量组 0.3 36.5±13.3** 38.5±7.3**本发明药大剂量组 0.5 40.8±8.2** 45.7±9.1**复方丹参滴丸组 0.1 40.5±12.3** 44.5±9.4**
n=6与control组比较;*P<0.05;**P<0.01.
2.2.对血瘀模型家兔全血粘度的影响
前述试验家兔继续给药至第十天,给药后耳缘静脉推注10%高分子右旋糖酐(分子量50万)5ml/kg,5分钟内推注完毕,control组推注生理盐水。20分钟后心脏取血测全血粘度。结果见表17。
表17、本发明药对血瘀模型家兔全血粘度的影响组 别 剂量 全血低切粘度 全血高切粘度
(g/kg) (mpa·s) (mpa·s)control组 7.85±0.90 5.43±0.72血瘀模型组 19.56±2.52** 14.57±1.33**本发明药小剂量组 0.1 14.99±1.18**△△ 11.33±1.10**△△本发明药中剂量组 0.3 13.19±1.84** 10.30±0.96**△△本发明药大剂量组 0.5 9.67±1.89 △△ 6.59±1.34**△△复方丹参滴丸组 0.1 11.05±2.12*△△ 8.62±1.83*△△n=6;与control组比较*P<0.05;**P<0.01;
与血瘀模型组比较△P<0.05,△△P<0.01。
结果显示,本发明药可明显降低血瘀模型家兔的全血粘度,改善血液流变状况。
动物毒性试验
动物急性毒性试验结果:本发明药物的小鼠口服LD50为9.74±1.65g/kg,95%可信限为8.24-11.53g/kg。死亡鼠即时解剖其内脏未见明显异常反应。
长期毒性试验按临床用药设高、中低三个剂量组与对照组,其剂量分别为2g、0.4g、0.08g/kg/d(生药量94.60g、18.92g、3.78g),相当于临床用量的100、20、4倍。大鼠灌胃给药3个月,经血液学检查、血液生化指标测定及各脏器病理学检查。结果低、中剂量组与对照给比较,均未见明显异常及中毒现象,高剂量组血液学检查与对照组比较未见明显异常,血液生化学检查血清GPT升高与对照组比较有显著性差异,停药二周后正常,与对照组比较地显著性差异。病理学检查见个别肝细胞肿胀,恢复期未见明显病理变化。
本发明药物主要药效学研究及动物毒性试验结果表明:
1、本发明药物具有良好的抗试验性心肌缺血作用,表现为改善缺血性心电图变化,减少缺血所致的向宁蛋白I、CK-MB、CK的释放,缩小梗死面积,减少缺血引起的室性心律失常的发生率,某些参数比***更好。
2、经十二指肠给药,本发明药明显增加冠状动脉血流量,略减低心脏耗氧量,此作用与丹参滴丸相似。本发明对HR、CO、SBP、DBP、MBP、LVSP、LVDP、±dP/dt等其它血流动力学参数均无明显影响。静脉给药可减慢心律、短时间地降低动脉收缩压、明显降低心脏耗氧量。
3、本发明中药可明显抑制ADP诱导的血小板聚集,降低血瘀模型家兔的全血粘度,改善血液流变状况。
4、与现有抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛药物相比,本发明药物具有疗效确切、稳定、持久、起效时间快,毒副作用低,不良反应少等特点,从而克服现有化学药物副作用大、中药起效慢等不足,为理想的抗心肌缺血治疗冠心病、心绞痛药物。
附图1为本发明药物制剂制备工艺流程图。
实施例1
取缬草3kg,切制成1-3cm长的段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参1kg,加4倍量70%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,室温减压(由常压减至0.06-0.09Mpa)回收乙醇至相对密度为1.25(波美计,50℃),倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至1.20(波美计,50℃),倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温(30℃至60℃)干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取聚乙二醇-6000 480g,吐温-80 40g,70℃加热熔融后,加入挥发油和药粉,保温搅拌混合10分钟,滴于模型中,冷却,取出,即制得本发明药物片剂2000片,每片重0.3g,一日处方量6粒为1.8g,相当于缬草9g、丹参3g。
实施例2
取缬草3kg,切制成1-3cm长的段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油,加β-环糊精包结,得包结物;另取丹参1kg,加4倍量70%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,室温减压(由常压减至0.06-0.09Mpa)回收乙醇至相对密度为1.25(波美计,50℃),倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至1.20(波美计,50℃),倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温(30℃至60℃)干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;将此药粉与前述包结物混合、粉碎、过筛、装胶囊,即得胶囊剂2000粒,每粒重0.3克。
实施例3
取缬草3kg,ggg,切制成1-3cm长的段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参1kg,加4倍量70%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,减压回收乙醇至相对密度为1.25(波美计,50℃),倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至1.20(波美计,50℃),倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取聚乙二醇-6000 480g,吐温-80 40g,70℃加热熔融后,加入挥发油和药粉,保温搅拌混合10分钟,滴入冷凝液中,制得滴丸剂。
Claims (13)
1.一种治疗冠心病、心绞痛中药,其特征在于它是以缬草、丹参为原料,按缬草与丹参的重量配比为1至10比1制成的药剂。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛中药,其特征在于所说的原料缬草与丹参的重量配比为2至5比1。
3.根据权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛中药,其特征在于所说的原料缬草与丹参的重量配比为3比1。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的治疗冠心病、心绞痛中药,其特征在于所说的药剂是药剂学上的任何一种剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗冠心病、心绞痛中药,其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂或滴丸剂。
6.权利要求5所述治疗冠心病、心绞痛中药片剂的制备方法,其特征在于取缬草,切制成段,置多能提取罐中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参,加3至6倍量50%至90%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,滤液合并,减压回收乙醇至在50℃以波美计测定相对密度为1.25,放出,加乙醇至70%,回流0.5至2小时,静置10至14小时,滤取上清液,上清液减压回收乙醇至在50℃以波美计测定相对密度为1.20,放出,放置至室温,100目过滤;不溶物30℃至60℃干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取辅料聚乙二醇,加热熔融后,加入制得的药粉和挥发油,搅拌混合均匀,滴入模型中,冷却,取出即制得片剂。
7.权利要求5所述治疗冠心病、心绞痛中药滴丸剂的制备方法,其特征在于取缬草,切制成段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油;另取丹参加3至6倍量50%至90%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,室温减压回收乙醇至在50℃以波美计测定相对密度为1.25,倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至在50℃以波美计测定相对密度为1.20,倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物30℃至60℃干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;取辅料聚乙二醇,加热熔融后,加入挥发油和药粉,保温搅拌混合10分钟,滴入冷凝液中,制得滴丸剂。
8.根据权利要求6或7所述治疗冠心病、心绞痛中药的制备方法,其特征在于所使用的辅料聚乙二醇为聚乙二醇-6000。
9.根据权利要求8所述治疗冠心病、心绞痛中药的制备方法,其特征在于在制备片剂过程中使用了增溶剂。
10.根据权利要求9所述治疗冠心病、心绞痛中药的制备方法,其特征在于所说的增溶剂为吐温。
11.根据权利要求10所述的治疗冠心病、心绞痛中药的制备方法,其特征在于所说的增溶剂吐温为吐温-80。
12.根据权利要求11所述的治疗冠心病、心绞痛中药的制备方法,其特征在于原料药材缬草、丹参和辅料聚乙二醇-6000及增溶剂吐温-80的重量配比为75∶25∶12∶1。
13.权利要求5所述治疗冠心病、心绞痛中药胶囊剂的制备方法,其特征在于取缬草,切制成段,置蒸馏水发生器中,隔水直通水蒸汽蒸取挥发油,收集得挥发油,加β-环糊精包结,得包结物;另取丹参,加3至6倍量50%至90%乙醇回流提取三次,每次1小时,提取液过滤,合并滤液,减压回收乙醇至在50℃以波美计测定相对密度为1.1至1.4,倒出,加乙醇至70%,回流0.5小时,静置12小时,滤取上清液,上清液减压回收至在50℃以波美计测定相对密度为1.1至1.4,倒出,放置至室温,100目过滤;不溶物低温干燥,滤液浓缩至稠膏,稠膏减压干燥,与不溶物合并,粉碎过80目筛,得药粉;将此药粉与前述包结物混合、粉碎、过筛、装胶囊,即得胶囊剂。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB001146238A CN1135996C (zh) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | 一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 |
AU2001289525A AU2001289525A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-06-11 | A composition made of chinese medicinal herbs for treatment of coronary heart disease and angina pectoris and the process for the production thereof |
PCT/CN2001/000928 WO2002000235A1 (fr) | 2000-06-09 | 2001-06-11 | Composition pharmaceutique destinee a traiter les maladies coronariennes et les angines de poitrine ainsi que son procede de preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB001146238A CN1135996C (zh) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | 一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1327814A CN1327814A (zh) | 2001-12-26 |
CN1135996C true CN1135996C (zh) | 2004-01-28 |
Family
ID=4584274
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB001146238A Expired - Fee Related CN1135996C (zh) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | 一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1135996C (zh) |
AU (1) | AU2001289525A1 (zh) |
WO (1) | WO2002000235A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1788738B (zh) * | 2004-12-14 | 2011-07-13 | 李文军 | 一种含挥发油的药物制剂及其制备方法 |
CN1321649C (zh) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | 武汉联绎生物科技有限公司 | 一种治疗女性痛经的组合物及制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1074121A (zh) * | 1992-10-24 | 1993-07-14 | 广西卫生学校附属药厂 | 一种治疗冠心病中药片剂的生产方法 |
CN1055630C (zh) * | 1996-10-25 | 2000-08-23 | 昆明医学院第一附属医院 | 三七丹参片及其制备方法 |
CN1191137A (zh) * | 1998-02-27 | 1998-08-26 | 湖北省老年医学研究所 | 缬草制剂及其制备工艺和应用 |
-
2000
- 2000-06-09 CN CNB001146238A patent/CN1135996C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-11 WO PCT/CN2001/000928 patent/WO2002000235A1/zh active Application Filing
- 2001-06-11 AU AU2001289525A patent/AU2001289525A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2001289525A1 (en) | 2002-01-08 |
CN1327814A (zh) | 2001-12-26 |
WO2002000235A1 (fr) | 2002-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101493016B1 (ko) | 중약 조성물의 새로운 용도 | |
CN1931236B (zh) | 一种由丹参和红景天制成的药物组合物 | |
CN103919854A (zh) | 密蒙花及其提取物在制备药物中的应用 | |
CN1558768A (zh) | 一种中药组合物及其制备方法 | |
CN1135996C (zh) | 一种治疗冠心病、心绞痛的中药及其制备方法 | |
CN100377731C (zh) | 一种中药及其制备方法和用途 | |
CN101181418A (zh) | 一种治疗心律失常的药物组合物及其制备方法 | |
CN1846734A (zh) | 水红花制剂和制备方法及其应用 | |
CN1883585B (zh) | 治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法 | |
CN1291735C (zh) | 一种活血化瘀,行气止痛的中药滴丸制剂 | |
CN1733109A (zh) | 治疗冠心病的软胶囊及其制备方法 | |
CN107982484A (zh) | 治疗糖尿病视网膜病变的中药复方提取物及其制备方法和应用 | |
CN100356952C (zh) | 一种治疗心力衰竭的中药组合物及其口服制剂 | |
CN1297288C (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法 | |
CN1872241A (zh) | 治疗冠心病的复方缬草药物及其制备工艺 | |
CN1899410A (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法质量控制方法 | |
CN1718191A (zh) | 人参总次苷口腔崩解片及其制备方法和应用 | |
CN101176751B (zh) | 丹参和桂枝的药物组合物 | |
CN1957967A (zh) | 太子参在制备治疗心血管疾病药物中的应用 | |
CN1088104A (zh) | 参菊降压贴及其制备方法 | |
CN1895367A (zh) | 一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法 | |
CN1198332A (zh) | 治疗冠心病心绞痛的通心络胶囊及其制备方法 | |
CN100496539C (zh) | 一种治疗冠心病的药物及其制备方法 | |
CN1224396C (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物 | |
CN101926845A (zh) | 一种药物组合物在制备治疗冠心病药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |