CN113582983A - 1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含1,3,4‑噁二唑硫醚的杨梅素衍生物、制备方法及用途，其结构通式如下，其中：R为取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5、6。取代苯基为苯环上邻、间、对位含有C1‑6的烷基、C1‑6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子；芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基；取代芳杂环上的取代基为邻、间、对位含有C1‑6的烷基、C1‑6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子。本发明所合成的化合物对烟草花叶病毒、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌有较好防治效果。

Description

1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，同时还涉及含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的制备方法，及含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物在抗病毒和抑菌活性方面的应用。
背景技术
杨梅素是一类天然黄酮类化合物，广泛存在植物当中。目前，黄酮类化合物杨梅素已经被发现有多种生物活性，例如，抗菌，抗病毒，抗氧化，抗肿瘤，降血糖活性和其他生物活性。由于黄酮类化合物杨梅素的植物来源和生物活性都具有广泛性，因而得到了大多数人们的关注与研究。
2015年，Xue等(Xue,W.；Song,B.A.；et al.Eur.J.Med.Chem.,2015,97,155-163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231都表现较好的抑制率。
2018年阮等(Ruan,X.H.；Zhang,C.；et al.Molecules,2018,23,3132.)合成了一系列含酰胺、硫醚和1,3,4-噻二唑的杨梅素衍生物，初步测试结果表明：该系列化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻白叶枯病菌均表现有一定的抑制作用。
2020年，Tang等(Tang,X.；Zhang,C.；et al.New J.Chem.2020,44,2374－2379.)合成了一系列的阿魏酸杨梅素衍生物，并采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行了抗病毒活性(TMV)测试,结果表明：部分化合物在500μg/mL浓度下，对烟草花叶病毒的保护活性EC50值为196.1、425.3和386.7μg/mL，优于对照药剂宁南霉素(447.92μg/mL)。
在重要的五元含氮杂环的化合物中1,3,4-噁二唑属于其中一种，其在医药领域和有机合成领域都有着广泛的应用。由于1,3,4-噁二唑骨架具有多种功能的结构块，所以其得到了广泛的研究和开发在生物活性重组的过程中。除此之外，1,3,4-噁二唑衍生物还表现出抗癌，抑菌，抗病毒，抗真菌，杀虫等多种生物活性。
2013年Du等(Du,Q.R.；Li,D.D.；et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,2286-2297.)合成了一系列新型1,3,4-噁二唑硫醚衍生物并且采用MTT法评价了这些化合物对3种癌细胞的体外抗肿瘤活性，结果表明，含硝基取代基的化合物具有较强的体外抗癌活性，IC50值分别为0.7±0.2μM、30.0±1.2μM、18.3±1.4μM，优于对照药雷替曲噻1.3±0.2μM、8.7±1.7μM、12.6±2.1μM。
2015年Wu等(Wu,W.N.；Chen,Q.；et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,2243-2246.)采用活性基团拼接法，合成了一系列含2-取代甲硫基-5-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-1,3,4-恶二唑衍生物。对合成的化合物进行了抗TMV活性测试，结果表明，该类化合物具有良好的抗病毒活性，其中化合物的半最大效应浓度EC50为246.48μg/mL优于对照药宁南霉素301.83μg/mL。
2017年Wang等(Wang,P.Y.；Chen,L.；et al.J.Saudi Chem.Soc.2017,21,315-323.)合成了一系列含1,3,4-噁二唑基团的1-芳基-4-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮衍生物，且对合成的化合物进行了抑菌活性测定，结果表明，该类化合物具有良好的抑菌活性，部分化合物对水稻白叶枯病菌的EC50值分别为8.6μg/mL和7.3μg/mL，优于对照药叶枯唑(92.6μg/mL)。
综上所述，杨梅素和1,3,4-噁二唑硫醚在医药和农药方面都具有一定的生物活性，但还未有将含1,3,4-噁二唑硫醚的活性基团引入杨梅素中合成含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物并进行农用活性测试的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对烟草花叶病毒、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌有较好防治效果的含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物在抗烟草花叶病毒和抑植物病菌方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
Figure BDA0003160507040000021
其中：R为取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数为2-6。
上述的含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其中：取代苯基为苯环上邻位、间位或对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子或氢原子。
上述的含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其中：芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，取代芳杂环基为芳杂环的邻位、间位或对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子或氢原子。
本发明的含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中
间体1：3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素：
Figure BDA0003160507040000022
(2)以中间体1和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备中间体2：3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮：
Figure BDA0003160507040000023
(3)以苯甲酸为原料、用H2SO4为催化剂，甲醇为溶剂制备中间体3：苯甲酸甲酯：
Figure BDA0003160507040000031
(4)以中间体3和水合肼，用甲醇作溶剂，制备中间体4：苯甲酰肼：
Figure BDA0003160507040000032
(5)以中间体4、氢氧化钾和二硫化碳，用乙醇作溶剂，稀盐酸调节pH至1-3，制备中间体5：5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-硫醇：
Figure BDA0003160507040000033
(6)以中间体2和中间体5，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂制备目标化合物A：含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物：
Figure BDA0003160507040000034
本发明的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物在抗病毒和抑菌药物方面的应用。
本发明的有益效果：从以上技术方案可知：本发明将具有活性的1,3,4-噁二唑硫醚引入到杨梅素的结构中，合成了一系列含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，通过对所合成含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的抗病毒和抑植物病菌活性测试，发现本发明的化合物有很好的的抗烟草花叶病毒(TMV)活性，其可能是一种潜在的抗植物病毒药剂。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入5.00g(10.77mmol)杨梅苷、19.34g(140mmol)结晶K2CO3和80mL DMF，常温下搅拌0.5-1h后，缓慢滴加7.50mL(120mmol)碘甲烷，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入10mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却至室温，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)，产率：62.3％。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入1.17g(3mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)、1.66g K2CO3(12mmol)和30mL DMF，常温搅拌0.5-1h后，加入2.42g 1,3-二溴丙烷(12mmol)，在此温度下继续反应12h，TLC监测反应(乙酸乙酯)。反应停止后，反应液用50mL的水分散，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，得到的乙酸乙酯层依次用1mol/L的HCl，饱和NaHCO3，饱和NaCl水溶液分别洗涤2次后，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，V/V)得到白色固体(中间体2)，产率：81.6％。
(3)4-甲基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
在50mL三口烧瓶中依次加入2.72g(20mmol)4-甲基苯甲酸和12mL甲醇，搅拌溶解后，向体系中缓慢滴加1.2mL(22mmol)98％浓硫酸,待滴加完毕后，回流搅拌约3h。待反应结束后，减压除去溶剂，而后用50mL的水分散，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，得到的乙酸乙酯层依次用饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3分别洗涤2次后，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得油状物，产率97％。
(4)4-甲基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
在50mL三口烧瓶中依次加入4-甲基苯甲酸甲酯(中间体3)3.00g(20mmol)、80％水合肼1.94mL和20mL甲醇，然后将混合液在65℃下回流4h，TLC跟踪反应(石油醚:乙酸乙酯＝4:1,V/V)。反应停止后，减压除去溶剂，而后用50mL的水分散，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并有机层，用饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3分别洗涤2次后，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得油状物，产率89％。
(5)5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
在50mL三口烧瓶中依次加入4-甲基苯甲酰肼(中间体4)1.50g(10mmol)、氢氧化钾0.67g(12mmol)和20mL乙醇，加拌均匀后，缓慢滴加二硫化碳0.9mL(15mmol)，然后将混合液在80℃下回流5h，TLC跟踪反应(石油醚:乙酸乙酯＝1:2,V/V)。反应停止后，减压除去溶剂，将残渣倒入50mL蒸馏水中，然后抽滤，将滤液调PH至2，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得白色固体，产率82％。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备：
在50mL三口烧瓶中加入0.92g(1.8mmol)的5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)、K2CO3 0.30g(2.2mmol)和20mL DMF，常温搅拌10min后,加入3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)，在80℃下继续搅拌3h。TLC跟踪反应(石油醚:乙酸乙酯＝1:2,V/V)。当反应结束，停止反应，反应液用50mL的水分散，二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(3×30mL)、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得粗产物，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2,V/V)提纯得到目标化合物A1，产率：64％。
实施例2
3-(3-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氟苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为4-氟苯甲酸。
(4)4-氟苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为4-氟苯甲酸。
(5)5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为4-氟苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为4-氟苯甲酸。产率：69％。
实施例3
3-(3-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为4-氯苯甲酸。
(4)4-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为4-氯苯甲酸。
(5)5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为4-氯苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为4-氯苯甲酸。产率：59％。
实施例4
5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-硝基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为4-硝基苯甲酸。
(4)4-硝基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为4-硝基苯甲酸。
(5)5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于将滤液调PH至1以及R为4-硝基苯甲酸。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为4-硝基苯甲酸。产率：44％。实施例5
5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)3-硝基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为3-硝基苯甲酸。
(4)3-硝基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为3-硝基苯甲酸。
(5)5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于将滤液调PH至1以及R为3-硝基苯甲酸。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为3-硝基苯甲酸。产率：50％。
实施例6
3-(3-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)3-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为3-氯苯甲酸。
(4)3-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为3-氯苯甲酸。
(5)5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为3-氯苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为3-氯苯甲酸。产率：48％。实施例7
3-(3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)2-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为2-氯苯甲酸。
(4)2-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为2-氯苯甲酸。
(5)5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为2-氯苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为2-氯苯甲酸。产率：55％。
实施例8
3-(3-((5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)2-溴苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为2-溴苯甲酸。
(4)2-溴苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为2-溴苯甲酸。
(5)5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为2-溴苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为2-溴苯甲酸。产率：59％。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为2-甲氧基苯甲酸。
(4)2-甲氧基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为2-甲氧基苯甲酸。
(5)5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于将滤液调PH至3以及R为2-甲氧基苯甲酸。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为2-甲氧基苯甲酸。产率：62％。实施例10
5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)硫基基)丙氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为3,4,5-三甲氧基苯甲酸。
(4)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为3,4,5-三甲氧基苯甲酸。
(5)5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于将滤液调PH至3以及R为3,4,5-三甲氧基苯甲酸。
(6)5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)硫基基)丙氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为3,4,5-三甲氧基苯甲酸。产率：68％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(3-(((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为苯甲酸。
(4)苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为苯甲酸。
(5)5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为苯甲酸。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-(((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为苯甲酸。产率：64％。
实施例12
3-(3-((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)2,4-二氟苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于R为2,4-二氟苯甲酸。
(4)2,4-二氟苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于R为2,4-二氟苯甲酸。
(5)5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于R为2,4-二氟苯甲酸。
(6)3-(3-((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备：
如实施例1第(6)步，区别在于R为2,4-二氟苯甲酸。产率：48％。实施例13
5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例1第(2)步。区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(3)4-甲基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)4-甲基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备：
如实施例1第(6)步。产率：61％。
实施例14
3-(4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氟苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例2第(3)步。
(4)4-氟苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例2第(4)步。
(5)5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例2第(5)步。
(6)3-(4-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备：
如实施例2第(6)步。产率：53％。
实施例15
3-(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例3第(3)步。
(4)4-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例3第(4)步。
(5)5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例3第(5)步。
(6)3-(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备：
如实施例3第(6)步。产率：60％。
实施例16
5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-硝基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例4第(3)步。
(4)4-硝基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例4第(4)步。
(5)5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例4第(5)步。区别在于将滤液调PH至1。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备：
如实施例4第(6)步。产率：65％。
实施例17
5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)3-硝基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例5第(3)步。
(4)3-硝基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例5第(4)步。
(5)5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例5第(5)步。区别在于将滤液调PH至1。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备：
如实施例5第(6)步。产率：49％。
实施例18
3-(4-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)3-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例6第(3)步。
(4)3-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例6第(4)步。
(5)5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例6第(5)步。
(6)3-(4-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)的制备：
如实施例6第(6)步。产率：69％。
实施例19
3-(4-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)2-氯苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例7第(3)步。
(4)2-氯苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例7第(4)步。
(5)5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例7第(5)步。
(6)3-(4-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备：
如实施例7第(6)步。产率：60％。
实施例20
3-(4-((5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)2-溴苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例8第(3)步。
(4)2-溴苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例8第(4)步。
(5)5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例8第(5)步。
(6)3-(4-((5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备：
如实施例8第(6)步。产率：48％。
实施例21
5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例9第(3)步。
(4)2-甲氧基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例9第(4)步。
(5)5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例9第(5)步。区别在于将滤液调PH至3。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)的制备：
如实施例9第(6)步。产率：63％。
实施例22
5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例10第(3)步。
(4)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例10第(4)步。
(5)5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例10第(5)步。区别在于将滤液调PH至3。
(6)5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)的制备：
如实施例10第(6)步。产率：65％。
实施例23
5,7-二甲氧基-3-(4-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例11第(3)步。
(4)苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例11第(4)步。
(5)5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例11第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)的制备：
如实施例11第(6)步。产率：64％。
实施例24
3-(4-((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A24)的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体1)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体2)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)2,4-二氟苯甲酸甲酯(中间体3)的制备：
如实施例12第(3)步。
(4)2,4-二氟苯甲酰肼(中间体4)的制备：
如实施例12第(4)步。
(5)5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(中间体5)的制备：
如实施例12第(5)步。
(6)3-(4-((5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A24)的制备：
如实施例12第(6)步。产率：62％。
所合成含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的理化性质见表1，核磁共振氢谱(1HNMR)、碳谱(13C NMR)和氟谱(19F NMR)数据见表2。
表1 实施例1-24制得的目标化合物理化性质
Figure BDA0003160507040000141
表2 目标化合物核磁共振谱数据
Figure BDA0003160507040000142
Figure BDA0003160507040000151
Figure BDA0003160507040000161
Figure BDA0003160507040000171
Figure BDA0003160507040000181
Figure BDA0003160507040000191
试验例1：抗植物细菌活性测试：
(1)测试方法
采用浊度法，在100和50μg/mL浓度下，测试目标化合物对柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌的体外抑制活性，实验中对照药剂为叶枯唑和噻菌铜。将柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌在NA固体培养基上培养,然后置于28℃的恒温细菌培养箱中培养至长出单菌落。选取适量的中央黄色单菌落,将其放到NB液体培养基中,在28℃、180r/min恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将化合物和对照药剂配置为100和50μg/mL浓度,取1mL加入到装有4mL NB液体培养基的试管中,再量取40μL含有柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌的NB液体培养基加入试管中，于28OC、180r/min恒温摇床振荡培养24-48h。在分光光度计上,测定595nm波长处加药无菌NB液体培养基的OD595值，同时测定各个浓度的菌液OD595值。
校正OD595值＝含菌培养基OD595-无菌培养基OD595
抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液OD595-校正含药培养基OD595)/校正后对照培养基菌液OD值×100％.
(2)抗植物病菌的生物活性测试结果
表3 实施例1-24的抑菌活性(抑制率％)a
Figure BDA0003160507040000192
Figure BDA0003160507040000201
a平均三次重复.b将叶枯唑和噻菌铜(20％可湿性粉剂)用作阳性对照
采用浊度法，以商品药剂叶枯唑和噻菌铜为阳性对照，在供试浓度为100、50μg/mL时，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌的抑制活性(见表3)。结果显示：所有化合物对对柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌均有一定的抑制活性。其中，当浓度为100μg/mL，化合物A12对柑橘溃疡病菌(Xac)的抑制率均超过叶枯唑(54.3％)、噻菌酮(48.1％)；对猕猴桃溃疡病菌，在100μg/mL时化合物A12(65.7％),A15(54.4％),A16(70.1％)和A24(73.3％)抑制率均超过叶枯唑(53.4％)、噻菌铜(47.5％)；对水稻白叶枯病菌，在100μg/mL时化合物A6(73.4％),A8(84.4％)和A13(63.2％)抑制率均超过叶枯唑(60.1％)、噻菌铜(51.3％)。
试验例2：抗烟草花叶病毒活性测试：
A.病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou,X.P.；Xu,Z.X.；Xu,J.；Li,D.B.J.SouthChin.Agric.Univ.1995,16,74-79.)，选取接种3周以上，TMV***侵染寄主Nicotianatabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000r离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1％1cm260nm是5.0。
B.药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C.药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D.药剂对TMV侵染的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔蘸取药剂与病毒的混合液，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片左半边叶片上，叶片下方用平整木板支撑。灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。每药剂处理设3株，每株5-6片叶，随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，6-7d后观察并记录产生枯斑的数目，按下列公式计算抑制率。
抑制率＝(未涂施药剂半叶的平均枯斑数-涂施药剂的半叶枯斑数)/未涂施药剂半叶的平均枯斑数×100％
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
抗烟草花叶病毒的生物活性测试结果
表4 实施例1-24对烟草花叶病毒的治疗、保护和钝化活性a
Figure BDA0003160507040000211
a平均三次重复；b将宁南霉素用作阳性对照。
采用半叶枯斑法，以商品药剂宁南霉素为对照，供试浓度为500μg/mL时，测试了目标化合物A1-A24对烟草花叶病毒(TMV)的治疗活性、保护和钝化活性(见表4)。该测试结果表明：大部分目标化合物对TMV均有一定的治疗活性、保护和钝化活性。其中，目标化合物A9、A13和A15对TMV拥有较好的治疗作用，其抑制率分别为69.6、61.4和58.0％，超过宁南霉素(55.1％)；目标化合物A9和A13对TMV拥有较好的保护作用，其抑制率分别为66.2和63.6％，优于宁南霉素(57.7％)；目标化合物A17、A19和A21对TMV拥有一定的钝化作用，其抑制率为80.1、79.9和78.6％，接近宁南霉素(85.1％)。
以上实验活性数据表明含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物对植物病毒(TMV)和植物病菌(柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌和水稻白叶枯病菌)具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对抗植物病毒和抑制植物病菌表现出优良活性，可作为潜在的抗植物病毒和抑菌药物，具有较好的应用前景。
综上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其特征在于：其结构通式如下所示：
Figure FDA0003160507030000011
其中：R为取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数为2-6。
2.根据权利要求1所述的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代苯基为苯环上邻位、间位或对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子或氢原子。
3.根据权利要求1所述的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代芳杂环基为芳杂环的邻位、间位或对位含有C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子或氢原子。
5.如权利要求1所述的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中间体1：3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素：
Figure FDA0003160507030000012
(2)以中间体1和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备中间体2：3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮：
Figure FDA0003160507030000013
(3)以苯甲酸为原料、用H2SO4为催化剂，甲醇为溶剂制备中间体3：苯甲酸甲酯：
Figure FDA0003160507030000021
(4)以中间体3和水合肼，用甲醇作溶剂，制备中间体4：苯甲酰肼：
Figure FDA0003160507030000022
(5)以中间体4、氢氧化钾和二硫化碳，用乙醇作溶剂，稀盐酸调节pH至1-3，制备中间体5：5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-硫醇：
Figure FDA0003160507030000023
(6)以中间体2和中间体5，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂制备目标化合物A：含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物：
Figure FDA0003160507030000024
6.如权利要求1-5所述的一种含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物在抗病毒和抑菌药物方面的应用。
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