CN113574054A - 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 - Google Patents

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Download PDF

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CN113574054A CN202080020407.4A CN202080020407A CN113574054A CN 113574054 A CN113574054 A CN 113574054A CN 202080020407 A CN202080020407 A CN 202080020407A CN 113574054 A CN113574054 A CN 113574054A
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C-Y·王
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E·雅各比
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Abstract

本发明公开了用于治疗受DHODH调节影响的疾病、障碍或医学病症的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：
Figure DDA0003256604020000011
其中R1a、R1b、R2和R3在本文中定义。

Description

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月11日提交的美国临时专利申请62/791,057和2019年6月11日提交的美国临时专利申请62/859,851的优先权权益，这两篇专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文并用于所有目的。
技术领域
本发明涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面具有优势的疾病、障碍或医学病症。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症以及自身免疫性和炎性疾病、综合征和障碍的方法中的用途。
背景技术
急性髓细胞性白血病(AML)是一种由正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓克隆性疾病。AML是一种异质性疾病，因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征，并且以克隆性异常骨髓祖细胞(称为成髓细胞)的积聚为特征。这些细胞表现出对正常骨髓分化的破坏和过度增殖，从而导致造血细胞形成减少。标准诱导化学疗法可实现疾病缓解，但由于白血病干细胞的持续存在，难治性和复发性疾病仍然存在挑战。因此，AML代表了一种未满足的医疗需求，在美国每年有超过20,000例新病例，5年总生存率低于30％(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes 16:193,2018)。
基于干细胞自我更新的分化和丧失在正常细胞中相关联这一知识，分化疗法被认为是治疗AML的有吸引力的方法。用全反式视黄酸治疗占全部AML 10-15％的急性早幼粒细胞性白血病是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15,17)染色体易位编码的早幼粒细胞性白血病蛋白(PML)-视黄酸受体-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特异性提升了由融合蛋白诱导的转录介导的分化阻断，并且用单一试剂ATRA进行的早期临床试验证实了在所有被治疗的患者中具有完全血液缓解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther 2017；10:1585–1601；Nowak D等人，Blood 113:3655,2009)。
尽管分化疗法很成功，但其仅适用于小部分AML患者。研究工作的目的在于鉴定另外的分化诱导剂，但成功有限。最近，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在表型筛选中作为潜在的更广泛适用的分化靶出现，所述表型筛选的目的在于鉴定克服表达同源框蛋白HoxA9的原代鼠骨髓细胞成熟阻断的小分子。该蛋白质是参与平衡干细胞维持/分化的关键转录因子，通常在造血祖细胞中表达并在诱导分化时下调，并且已发现在AML中广泛过表达(Sykes等人，Cell 167:171,2016)。
DHODH是位于线粒体内膜中的黄素单核苷酸(FMN)黄素蛋白，其催化二氢乳清酸氧化成乳清酸，这是从头嘧啶生物合成途径中的第四步。抑制DHODH导致嘧啶合成减少，嘧啶是核苷酸合成以及糖蛋白和磷脂生物合成的重要前体(Reis RAG等人，Archives BiochemBiophysics 632:175,2017；Vyas VK等人，Mini Rev Med Chem 11:1039,2011)。DHODH是用经FDA批准的小分子DHODH抑制剂(分别用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的来氟米特和特立氟胺)来治疗自身免疫性疾病的有效靶标(Lolli ML等人，Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13:86,2018)。
自从Sykes等人首次观察证实了DHODH抑制驱动AML体外分化(如分化标志物CD11b和CD14的上调所证实)，并且导致剂量依赖性抗白血病效果，白血病干细胞减少和体内存活率延长，出现了其他证据证实了小分子DHODH抑制剂介导针对AML细胞的抗增殖活性，伴随着细胞周期停滞、CD11b和CD14的上调以及细胞凋亡的诱导(Wu D等人，Haematologica103:1472,2018；Sainas S等人，J Med Chem 61:6034,2018；Cao L等人，Mol Cancer Ther,印刷前10月23日电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型证实了DHODH抑制的有效性，并且DHODH被鉴定为在PTEN和KRAS突变实体瘤中具有合成致死性(Pharmacology andTherapeutics,2018年10月19日电子版；Mathur D等人，Cancer Discovery 7:1,2017；CellChemical Biology 25:1,2018)。
因此，仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗益处的DHODH抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及化合物、包含它们的药物组合物、制备和纯化它们的方法、使用它们作为DHODH酶活性抑制剂的方法以及使用它们来治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或或医学病症(诸如自身免疫性或炎性障碍或疾病，诸如癌症)的受试者的方法。
本发明的实施方案是式(I)的化合物，
Figure BDA0003256604010000031
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003256604010000032
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
R2为
Figure BDA0003256604010000041
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000042
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明还提供了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体来治疗或改善受试者(包括其中疾病、综合征、病症或障碍受DHODH酶活性抑制影响的哺乳动物和/或人)的疾病、综合征、病症或障碍(包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病)的方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。如说明书和所附权利要求书中所用，除非有相反规定，否则以下术语具有便于理解本发明所指示的含义。
除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C1-6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。“C3-6环烷基”是指每个碳环具有3至6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003256604010000061
术语“卤素”或“卤基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指任选地用卤素取代氢的链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团。如此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指任选地用卤素取代氢的链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语“C1-4卤代烷基”是指任选地用卤素取代氢的链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、一氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、一氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“4至8元杂环烷基”和“4至6元杂环烷基”意指总共具有4、5、6、7或8个或分别具有4、5或6个环原子的单环、双环或桥连的饱和杂环，其含有一个或两个来自系列N、O和S的相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基基团可以经由碳原子中的任一者或氮原子(如果存在且未以其他方式排除)附接到分子的其余部分。杂环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003256604010000062
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(芳基基团中的碳原子是sp2杂化的。)
术语“苯基”表示以下部分：
Figure BDA0003256604010000063
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003256604010000071
吡啶基或吡啶基部分可通过2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“嘧啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003256604010000072
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“哒嗪基”表示以下部分：
Figure BDA0003256604010000073
哒嗪基部分可通过3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“咪唑基”表示以下部分：
Figure BDA0003256604010000074
咪唑基部分可通过1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中的任一者附接。
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003256604010000081
术语“互变异构”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也被称为质子互变体)包括通过质子转移进行的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过重构一些键电子进行的互变。
例如，羟基吡啶或互变异构吡啶酮在下文中表示。
Figure BDA0003256604010000082
例如，吡唑互变异构体在下文中表示。
Figure BDA0003256604010000083
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂环烷基、环烷基、杂芳基和芳基基团的种类并非穷举性的，并且还可选择这些定义的术语范围内的其他种类。
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003256604010000084
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”意指“和/或”。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语“治疗”任何疾病、病症、综合征或障碍在一个实施方案中是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或者引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一个生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别症状)、在生理上(例如稳定身体参数)或在这两方面调节疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，可指动物、优选哺乳动物、最优选人。
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，是指药物活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
术语“治疗有效量”(在本文中与“有效量”可互换使用)是指研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织***、动物或人中引发生物学或医学反应(包括减少或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减缓或延缓疾病进展或预防疾病)的(活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的)量。换句话讲，术语“治疗有效量”可指在被施用给特定受试者时通过抑制、缓解或治愈受试者的疾病、病症、综合征或障碍或者通过预防性抑制、预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是以下量：在一定程度上减轻受试者的疾病、病症、综合征或障碍的一种或多种症状；并且/或者使与疾病、病症、综合征或障碍相关或者引起疾病、病症、综合征或障碍的一个或多个生理或生化参数部分或完全恢复正常；并且/或者降低疾病、病症、综合征或障碍或其症状发作的可能性。
“药学上可接受的”意指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其他方面均无不良作用的药物组合物，包括兽医以及人类药物使用可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物(以及式(IA)、(IB)和(IC)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或原本在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可包含羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用以下无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的例示性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本文使用的每种化合物可就其化学式、化学名称、缩写等进行互换讨论。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还意指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的所述形式，以及(b)这种化合物在命名时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任一者的提及。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以超过天然丰度的形式掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素诸如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”，或者“Q和R中的每一者独立地选自H和F”。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
就取代基术语的第一示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。
术语“Ci-Cj”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个数目都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地是指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003256604010000151
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003256604010000152
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
R2为
Figure BDA0003256604010000161
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000162
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为O。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为S。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为NRa，并且Ra为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为NRa，并且Ra为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为NRa，其中Ra和R1a合在一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0003256604010000171
Figure BDA0003256604010000172
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1a为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1a为CF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1b为CH3或CHF2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1b为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各自独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基：卤基、OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003256604010000173
其中Rb为被OH、卤基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003256604010000181
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为
Figure BDA0003256604010000182
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；CN；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003256604010000183
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003256604010000184
Figure BDA0003256604010000185
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；N(CH3)2；OH；CN；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；OH；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；OC1-4烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为
Figure BDA0003256604010000191
Figure BDA0003256604010000192
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
Rf为H；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为选自下表1中所示的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的化合物：
表1
Figure BDA0003256604010000193
Figure BDA0003256604010000201
Figure BDA0003256604010000211
Figure BDA0003256604010000221
Figure BDA0003256604010000231
Figure BDA0003256604010000241
Figure BDA0003256604010000251
Figure BDA0003256604010000261
Figure BDA0003256604010000271
Figure BDA0003256604010000281
Figure BDA0003256604010000291
Figure BDA0003256604010000301
Figure BDA0003256604010000311
本发明的另一个实施方案为选自由以下项组成的组的化合物：
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；以及
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为选自由以下项组成的组的化合物：
(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
5-氟-6-(3-(1-羟乙基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；以及
(S)-5-氟-6-(3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为其中R2为
Figure BDA0003256604010000321
Figure BDA0003256604010000322
的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为其中R1a为CH3的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的另一个实施方案为具有式(IA)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003256604010000323
其中
X为O；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000331
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为具有式(IB)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003256604010000332
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003256604010000341
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000342
其中
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为具有式(IC)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003256604010000351
其中
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000352
其中
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为具有式(IA)的式(I)的化合物，其中R1a选自由以下项组成的组：C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为具有式(IB)的式(I)的化合物，其中Rd和Re各自独立地为卤基、C1-4烷基和OC1-4烷基。
本发明的另一个实施方案为具有式(IC)的式(I)的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：F、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；或者四氢吡喃基。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的对映体和非对映体。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药物活性代谢物。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体，诸如式(I)的氘代化合物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的同位素变体的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体的药物活性代谢物。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的至少一种化合物，所述化合物选自根据本文所述的任何实施方案的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物
Figure BDA0003256604010000371
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003256604010000372
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
R2为
Figure BDA0003256604010000373
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000381
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的表1所示的化合物(例如，选自实施例1-128的化合物)或表1的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体、表1的化合物的药学上可接受的前药或表1的化合物的药物活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
视情况而定，含有本发明的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地，式(I)的一种或多种化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或者以栓剂或***栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施加。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
根据具体实施方案，在平均(70kg)的人的每日约1次至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物可包含剂量范围为约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围、具体约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围、或更具体约10mg至约500mg或其中的任何特定量或范围的活性成分；但对于本领域技术人员显而易见的是，式(I)的化合物的治疗有效量将随着被治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物可以一种或多种含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服施用的药物组合物，其包含量为约1mg至约500mg的式(I)的化合物。
有利地，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
每当式(I)的化合物被施用给有需要的受试者时，式(I)的化合物可以任何上述组合物和给药方案施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用。
根据具体实施方案，式(I)的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受DHODH酶活性抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物在治疗障碍如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症中的用途，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶活性；
Figure BDA0003256604010000411
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003256604010000412
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
R2为
Figure BDA0003256604010000413
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003256604010000421
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
在另一方面，本发明提供了一种用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性的方法，所述方法包括使DHODH与本文所公开的任何式(I)的化合物、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变DHODH酶活性。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的方法，所述方法包括将式(I)的化合物施用给有需要的受试者。
如本文所用，术语“DHODH抑制剂”可指抑制或降低DHODH活性的试剂。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”(“有效量”)是指本发明的化合物在被施用给受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，所述病症或障碍或疾病(i)由DHODH酶活性介导；或者(ii)与DHODH活性相关联；或者(iii)以DHODH的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制DHODH的活性；或者(3)降低或抑制DHODH的表达；或者(4)改变DHODH的蛋白质水平。不受特定理论的约束，据信DHODH抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内髓样分化的蛋白质的翻译后糖基化而起作用。
本发明的另一个实施方案为一种治疗患有或被诊断为患有由DHODH酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，其包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC)，诸如表1的化合物)的化合物、式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC)，诸如表1的化合物)的化合物的对映体和非对映体、式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC)，诸如表1的化合物)的化合物的同位素变体，以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法包括通过向受试者施用有效量的至少一种化合物(所述至少一种化合物选自式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC)，诸如表1的化合物)的化合物)来抑制或以其他方式改变受试者体内的二氢乳清酸加氧酶活性。
在另一个实施方案中，本发明的DHODH抑制剂可用于治疗免疫性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病和炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、***性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“影响”或“受影响”(当涉及受DHODH酶活性抑制或改变影响的疾病、障碍或医学病症时)包括降低所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的频率和/或严重性；并且/或者包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现发展或者疾病、病症、综合征或障碍发展。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
根据具体实施方案，本文所述的治疗用途和方法涉及癌症的治疗，其中癌症选自但不限于：
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、(急性)T细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、双表型B髓单核细胞性白血病、慢性髓系白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病，并且还包括可发展成急性髓系白血病的骨髓增生异常综合征(MDS)；
淋巴瘤，包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；T细胞NHL，诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病变型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤；
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
以及
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾细胞癌和肉瘤。
在一个实施方案中，可受益于用本发明的DHODH抑制剂进行治疗的癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、***癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、***、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地与一种或多种其他抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物组合施用的抗癌剂的另外的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，其在结合癌细胞相关抗原时介导效应子功能，或阻断在癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，一种治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物(诸如表1中所示的化合物)、其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)以及有效量的一种或多种另外的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为同一药物组合物的一部分)或依次施用本发明的化合物和另外的抗癌剂。根据一个实施方案，一种药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物(诸如表1中所示的化合物)、其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种另外的抗癌剂以及任选的一种或多种赋形剂。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
通用合成方法
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 冰乙酸
aq. 含水
Bn或Bzl 苄基
Boc 叔丁氧羰基
conc. 浓缩的
DCC N,N'-二环己基-碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA或DIEA 二异丙基-乙胺
DMA 二甲基苯胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷射离子化
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GCMS 气相色谱-质谱联用
h或hr 小时
HPLC 高效液相色谱
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱法
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NMR 核磁共振
PE 石油醚
RP 反相
rt或RT 室温
Rt 保留时间
Sec 一秒或几秒
TBDPS 叔丁基二苯基氯硅烷
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TES 三乙基硅烷
TIPS 三异丙基硅烷
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMED 四甲基乙二胺
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0003256604010000471
根据方案1，在约0℃的温度下，在存在合适的碱诸如NaOH、LiOH、TEA、N,N-二异丙基乙胺等的情况下，可使肼羧酰胺(I)(其中R为烯丙基、烷基或卤代烷基)与适当保护的2-(羟基)乙酰氯(其中羟基用合适的保护基团(PG)诸如苄基保护)反应。可通过胺、H2N-R与氨甲酰基化试剂诸如光气、氯甲酸4-硝基苯酯的反应、随后与肼的组合来制备肼甲酰胺(I)。在约95℃的温度下，在存在合适的碱诸如NaOH、LiOH、TEA、N,N-二异丙基乙胺等的情况下实现随后的环化18至24小时，得到4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮。
方案2
Figure BDA0003256604010000481
根据方案2，在合适的溶剂诸如EtOAc、DCM、THF等中，使用4-二甲基氨基吡啶作为添加剂，通过用Boc酸酐处理，对2-溴-4-甲基吡啶-3-胺进行Boc保护，得到3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-溴-4-甲基吡啶。将3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-溴-4-甲基吡啶用硼酸乙烯酯处理，并使其在合适的溶剂诸如水、二氧杂环己烷、THF或它们的混合物中经受Suzuki交叉偶联条件(诸如催化Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))、四(三苯基膦)钯(0)、第2代XPhos预催化剂、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)等，优选Pd(dppf)Cl2)和碱添加剂(诸如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、TEA等，优选K2CO3)，得到3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-乙烯基-4-甲基吡啶。在合适的溶剂诸如THF、水或它们的混合物中，通过用四氧化锇和NaIO4处理来氧化3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-乙烯基-4-甲基吡啶，得到3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲酰基-4-甲基吡啶。在合适的溶剂诸如DCM、THF等中，在存在乙醇的情况下，使3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲酰基-4-甲基吡啶与亲电氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫反应，得到二氟甲基中间体，随后在溶剂诸如二氧杂环己烷中，用酸诸如HCl处理该中间体，得到式(V)的化合物(其中Re为CF2H)。
方案3
Figure BDA0003256604010000491
根据方案3，在合适的溶剂诸如DMF、MeCN等中，将式(VI)的胺化合物用N-氯代琥珀酰亚胺氯化30分钟至18小时，得到式(VII)的化合物(其中Re为甲氧基或氯，并且Rd为氢、氟或氯)。
方案4
Figure BDA0003256604010000492
根据方案4，在0℃至80℃下，在合适的溶剂诸如二氯乙烷、二氯甲烷、THF等中，使用BBr3将式(VIII)的胺化合物(其中Rd独立地为氢或氯，Re为OCH3，并且n为1或2)脱甲基化18小时，得到式(IX)的化合物。
方案5
Figure BDA0003256604010000493
根据方案5，在诸如120℃的温度下，在溶剂诸如甲苯中，将2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺用甲醇钠处理，得到式(X)的化合物(其Re为OCH3)。
方案6
Figure BDA0003256604010000501
根据方案6，在诸如100℃的温度下，在合适的溶剂诸如MeOH等中，使3,6-二氯皮考啉酸与甲醇钠反应36小时，得到3-氯-6-甲氧基皮考啉酸。在约80℃的温度下，在合适的溶剂如MeCN、THF等中，使3-氯-6-甲氧基皮考啉酸与去甲基化剂诸如三甲基氯硅烷和碘化钠反应12小时，得到3-氯-6-羟基皮考啉酸。在80℃的温度下，在合适的溶剂诸如MeOH、水或它们的混合物中，使用试剂诸如碘甲烷、碱诸如氢氧化钾等将3-氯-6-羟基皮考啉酸N-甲基化1小时，得到3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸。在诸如80℃的温度下，在合适的溶剂诸如甲苯中，将3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸用叠氮磷酸二苯酯、碱诸如三乙胺处理，得到式(XI)的化合物(其中Rd为Cl)。
方案7
Figure BDA0003256604010000502
根据方案7，在0℃至室温范围内的温度下，在合适的溶剂诸如非质子非极性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN、MeCN)、甲苯等中，在存在催化量的DMF的情况下，通过使用草酰氯或亚硫酰氯由可商购获得的或可合成获得的2,6-二氯-5-氟烟酸来制备2,6-二氯-5-氟烟酰氯。随后在合适的溶剂诸如THF、二甲基甲酰胺(DMF)或ACN中，使2,6-二氯-5-氟烟酰氯与醇诸如异丙醇、甲醇或乙醇(优选异丙醇)反应，得到2,6-二氯烟酸异丙酯。
在合适的溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等中，在存在碱诸如K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等的情况下，使2,6-二氯烟酸异丙酯与可商购获得的或可合成获得的式(XII)的亲核物质化合物(诸如适当保护的***酮)(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)反应，得到式(XIII)的化合物。在一个优选的方法中，PG为苄基，并且Rc为C1-6烷基。
方案8
Figure BDA0003256604010000511
根据方案8，在合适的溶剂诸如THF、DMF或ACN(优选THF)中，通过用合适的碱诸如NaH、KHMDS、LiHMDS或NaHMDS(优选KHMDS)处理合适的醇诸如(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇、(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇、异丙醇、环丁醇(优选(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇)来制备式(XIV)的醇盐。随后在合适的溶剂中诸如在溶剂诸如THF、DMF或ACN(优选THF)中，使式(XIV)的醇盐与式(XIII)的化合物反应，得到式(XV)的化合物，其中X为O，PG为苄基，R1a为C1-6烷基或C1-6烷基，R1b为C1-6烷基，并且Rc为C1-6烷基。可以类似于由式(XIII)的化合物开始的前述方法的方式制备式(XV)的化合物，其中X为O，并且R1a为被OH或OCH3取代的C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个或两个各自选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；并且Rc为C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。
方案9
Figure BDA0003256604010000521
根据方案9，在合适的溶剂诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物中，使式(XVI)的化合物(其中R3为2-氯-6-氟苯基)与三甲基铝反应，将所得溶液与式(XIII)的化合物合并，得到式(XVII)的化合物。还可采用如前所述的程序，由式(XVI)的胺(其中R3如权利要求1中所定义)制备式(XVII)的化合物。
方案10
Figure BDA0003256604010000522
根据方案10，在合适的溶剂诸如THF、DMSO、DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、ACN等中，在存在或不存在合适的碱诸如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等的情况下，使式(XVII)的化合物与可商购获得的或可合成获得的式(XVIII)的亲核物质(其中X为O、S或NRa，并且R1a和R1b如权利要求1中所定义)反应，随后采用已确立的方法(诸如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些方法)对保护基团PG进行去保护，得到式(I)的化合物。
在0℃至50℃范围内的温度下，在合适的溶剂诸如DCM等中，将式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000531
并且Rb为CH2OH)用氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)等氟化2-16小时，得到式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000532
并且Rb为CH2F)。
在0℃至50℃范围内的温度下，在合适的溶剂诸如苯等中，采用亚硫酰氯将式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000533
并且Rb为CH2OH)氯化2-16小时，得到式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000534
并且Rb为CH2Cl)。
在室温至65℃范围内的温度下，在合适的溶剂诸如MeOH中，使式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000535
并且Rb为CH2OH)与甲醇钠反应，得到式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000536
并且Rb为CH2OCH3)。
在0℃至室温范围内的温度下，在合适的溶剂诸如丙酮、DCM、DMF等中，使式(I)的化合物(其中R2为
Figure BDA0003256604010000537
并且Rb为CH2OH)与氧化剂诸如KMnO4、MnO2、Des Martin过碘烷等反应约5分钟至16小时，得到酸衍生物。通过本领域技术人员已知的方法，采用N,O-二甲基羟胺盐酸盐、碱诸如三乙胺等和酰胺化剂诸如HATU等，将酸转化为Weinreb酰胺，得到Weinreb酰胺衍生物。此外，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH等中，可用Grignard试剂(诸如甲基溴化镁)处理Weinreb酰胺，例如以产生酮，随后用合适的还原剂诸如NaBH4等还原该酮，以产生式(I)的仲醇，其中R2为
Figure BDA0003256604010000541
并且Rb为CH(CH3)OH。另选地，随后可用另一种Grignard试剂诸如MeMgBr处理酮，得到式(I)的叔醇，其中R2为
Figure BDA0003256604010000542
并且Rb为C(CH3)2OH。
方案11
Figure BDA0003256604010000543
根据方案11，在合适的溶剂诸如甲苯、二氯甲烷等中，将式(XVI)的胺化合物(其中R3如权利要求1中所定义)与三甲基铝合并15分钟至4小时、优选30分钟，随后与(XIX)的化合物(其中Rg为C1-4烷基)合并，得到(XX)的化合物，其中PG为苄基，R1a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R1b为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R2如权利要求1中所述。
另选地，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、THF、MeCN、H2O或它们的混合物中，使用合适的碱诸如NaOH、LiOH、KOH等，将式(XIX)的化合物(其中Rg为C1-4烷基)水解成式(XIX)的酸化合物(其中Rg为H)，随后使用常规的酰胺键形成技术诸如本领域技术人员熟知的偶联反应使其与式(XVI)的胺化合物(包括式(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物)反应。例如，使式(XVI)的胺化合物(其中R3如权利要求1中所定义)与式(XIX)的酸化合物(其中Rg为H)反应，其中首先任选地在存在羟基苯并***(HOBt)和/或催化剂诸如DMAP、卤代三氨基鏻盐诸如(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBroP)、合适的吡啶鎓盐诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物或者另一种合适的偶联剂诸如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
Figure BDA0003256604010000551
等的情况下用适当的活化剂例如碳化二亚胺诸如DCC或EDCI活化所述酸。在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在存在叔胺诸如N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺(DIEA、DIPEA)或三乙基胺(TEA)的情况下，在合适的溶剂诸如DCM、THF、DMF等中进行偶联反应，得到式(XX)的化合物。
另选地，采用前述条件，将式(XIX)的化合物(其中Rg为C1-4烷基)水解成式(XIX)的酸化合物(其中Rg为H)。随后在0℃至室温范围内的温度下，在存在催化量的DMF的情况下，在合适的溶剂诸如THF、DCM等中，使式(XIX)的酸化合物(其中Rg为H)与氯化剂诸如亚硫酰氯或草酰氯反应，然后与式(XVI)的胺化合物R3-NH2反应约2-4小时，得到式(XX)的化合物。
根据本领域技术人员已知的程序并采用已确立的方法(诸如T.W.Greene andP.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些方法)来实现式(XX)的化合物上苄基保护基团的裂解。例如，当PG为苄基时，在存在或不存在HCl(优选0.75当量)的情况下，在合适的溶剂诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物(优选EtOH)中，在H2下采用Pd/C实现去保护4至72小时，得到式(I)的化合物。另外，当PG为苄基时，可使用三氟乙酸作为溶剂进行去保护。在另选的方法中，还在约-78℃的温度下，在合适的溶剂诸如DCM中，采用BCl3实现去苄基化，得到式(I)的化合物。
方案12
Figure BDA0003256604010000561
根据方案12，在70℃的温度下，将式(XV)的化合物(其中X为O，PG为苄基，R1a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R1b为C1-6烷基，并且Rc为C1-6烷基，如权利要求1中所述)与酸诸如TFA、HCl、TsOH等合并1至24小时，得到式(XXII)的化合物。在合适的溶剂诸如DCM、THF等中，使式(XXII)的化合物与亲电氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫(DAST)反应，得到式(XXIII)的氟甲基化合物。采用前述酰胺化条件，使式(XXIII)的化合物与式(XVI)的胺(其中R3为适当取代的可商购获得的或可合成可获得的芳基，或如权利要求1中所定义的5元或6元杂芳基)反应，得到式(I)的化合物，其中R1a为C1-6C烷基或C1-6卤代烷基，R1b为C1-6烷基。
另选地，使用本领域技术人员已知的四氧化锇-高碘酸钠-硼氢化钠顺序对式(XXIII)的化合物(其中Rc为烯丙基)进行脱羟基化、氧化裂解和还原，得到式(XXIII)的化合物，其中Rc为CH2CH2OH。采用本领域技术人员已知的或如前所述的条件，将式(XXIII)的化合物(其中Rc为CH2CH2OH)用式R3NH2的胺酰胺化，得到式(I)的化合物，其中Rc为CH2CH2OH，并且R1a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R1b为C1-6烷基，并且R3为芳基或者5元或6元杂芳基，如权利要求1中所定义。
另选地，可在本领域技术人员已知的条件下，使用9-硼杂双环(3.3.1)壬烷(9-BBN)将化合物(XXIII)(其中Rc为烯丙基)硼氢化，随后使用过氧化氢将其氧化，得到式(XXIII)的化合物，其中Rc为CH2CH2CH2OH。采用前述条件，将(XXIII)的化合物(其中Rc为CH2CH2CH2OH)用式R3NH2的胺酰胺化，得到式(I)的化合物，其中Rc为CH2CH2CH2OH，R1a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R1b为C1-6烷基，并且R3为芳基或者5元或6元杂芳基，如权利要求1中所定义。
可使用本领域普通技术人员已知的方法将式(I)的化合物转变成它们相应的盐。例如，在溶剂诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇中，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理，得到相应的盐形式。另选地，作为反相HPLC纯化条件的结果获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，移动相为5-99％ACN的水溶液(具有0.225％FA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法B.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，移动相为5-99％ACN的水溶液(0.1％TFA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法C.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Synergi C18(10μm，150×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，移动相为5-99％ACN的水溶液(0.05％HCl)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法D.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Gemini C18(10μm，150×25mm)、AD(10μm，250mm×30mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150×30mm)，移动相为0-99％ACN的水溶液(具有0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法E.Gilson GX-281半制备型HPLC，其具有Phenomenex Gemini C18(10μm，150×25mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150×30mm)，移动相为5-99％ACN的水溶液(10mMNH4HCO3)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法F.Teledyne ISCO ACCQPrep HP150半制备型HPLC，其具有PhenomenexGemini-NX C18(5μm，150×30mm)，流动相为10-100％ACN的水溶液(10mM NH4OH)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为30mL/min。
制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)在Thar 80制备型SFC***或Waters 80Q制备型SFC***(得自Waters)上进行。将ABPR设定为100巴，以将CO2保持在SF条件下，并且流速可根据化合物特性变化，流速在50g/min至70g/min的范围内。柱温为环境温度。
除非另外指明，否则质谱(MS)在SHIMADZU LCMS-2020 MSD或Agilent 1200\G6110A MSD上使用电喷雾电离(ESI)以正离子模式获得。计算的(calcd.)质量对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱在Bruker型AVIII 400光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：4-氨基-3-氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003256604010000591
步骤A：3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺。在15℃和N2下，向2-甲氧基吡啶-4-胺(20g，161.1mmol)在DMF(200mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(21.5g，161.1mmol)。将混合物在30℃下搅拌36小时。将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1)纯化残余物，得到黄色油状的标题化合物(24g，149.8mmol，93％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,J＝5.5Hz,1H),6.32(d,J＝5.6Hz,1H),4.52(br s,2H),3.99(s,3H)。
步骤B：4-氨基-3-氯吡啶-2(1H)-酮。在0℃下，向3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-胺(1g，6.31mmol)在二氯乙烷(DCE)(20mL)中的溶液中添加BBr3(7.90g，31.5mmol，3.0mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过添加0℃的水(100mL×2)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(150mL×8)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/1至5/1)纯化残余物，得到棕色固体状的标题化合物(550mg，3.80mmol，60％收率)。MS(ESI)：C5H5ClN2O的质量计算值为144.0；m/z实测值为144.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H)。
中间体2：4-氨基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003256604010000601
步骤A：3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺。向2-甲氧基吡啶-4-胺(3g，24mmol)在乙腈(ACN)(100mL)中的溶液中分批添加NCS(12.9g，96.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌72小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(3.7g，76％收率，96％纯度)。MS(ESI)：C6H6N2Cl2O的质量计算值为192.0；m/z实测值为193.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),4.92(br s,1H),3.98(s,1H)。
步骤B：4-氨基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮。在0℃和N2下，向3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-胺(1.2g，6.22mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加BBr3(7.79g，31.08mmol，3.00mL)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。在0℃下，将反应混合物缓慢添加到甲醇(100mL)中。用固体碳酸钾将混合物调节至pH～8。将混合物真空减压浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:1至10:1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(566mg，3.13mmol，50％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C5H4N2OCl2的质量计算值为178.0；m/z实测值为179.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.34(br s,1H),7.43(s,1H),6.45(s,1H)。
中间体3：6-氨基-5-氯吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003256604010000611
在0℃和N2下，向3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺(650mg，4.10mmol)在DCE(15mL)中的混合物中一次性添加BBr3(5.13g，20.49mmol，1.97mL)。将混合物在80℃下搅拌13小时。将混合物倾注到水(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(30mL×15)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1000目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100/1至20/1)纯化残余物，得到棕色固体状的标题化合物(585mg，3.84mmol，94％收率，95％纯度)。MS(ESI)：C5H5ClN2O的质量计算值为144.0；m/z实测值为145.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.37(d,J＝9.2Hz,1H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H)。
中间体4：3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺。
Figure BDA0003256604010000612
向5-氟-4-甲氧基-吡啶-2-胺(500mg，3.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NCS(1.41g，10.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化残余物，得到棕色固体状的标题化合物(485mg，2.72mmol，77％收率，99％纯度)。MS(ESI)：For C6H6N2ClFO的质量计算值为176.0；m/z实测值为177.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),4.63(br s,2H),3.96(s,3H)。
中间体5：3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺。
Figure BDA0003256604010000621
步骤A：2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺。向2-氯-5-甲基-吡啶-4-胺(6.5g，45.59mmol)在ACN(130mL)中的溶液中添加N-N-氯化代琥珀酰亚胺(24.35g，182.35mmol)。将混合物在40℃下搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩。将所得残余物倾注到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0.1％NH3πH2O，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到15g纯度为54.5％的产物。通过反相HPLC(柱：Welch Ultimate XB_C1857*235mm 20/40um；
Figure BDA0003256604010000622
A：水(0.1％FA)，B：乙腈；梯度B％：0％-50％，25分钟；50％，30分钟)进一步纯化11g产物，得到白色固体状的标题化合物(3.2g，97.5％纯度)。MS(ESI)：C6H6Cl2N2的质量计算值为176.0；m/z实测值为177.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),4.69(br s,2H),2.14(s,3H)。
步骤B：3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺。向甲醇(MeOH)(30mL)的搅拌溶液中缓慢添加Na金属(2.15g，93.37mmol)。将反应在16℃下搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物溶解在甲苯(60mL)中，并添加2,3-二氯-5-甲基吡啶-4-胺(1.9g，10.73mmol)。将混合物在120℃处搅拌100小时。将混合物倾注到水(100mL)中，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝60/1至5/1)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(1.12g，6.44mmol，60％收率，99.7％纯度)。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.0；m/z实测值为173.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61(s,1H),4.50(br s,2H),3.97(s,3H),2.09(s,3H)。
中间体6：3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。
Figure BDA0003256604010000631
根据如J.Med.Chem.,2016,59(18),第8293–8305页中所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)：C7H13N3的质量计算值为139.1；m/z实测值为140.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝5.09(s,1H),4.97(s,2H),3.41(s,3H),2.65-2.61(m,1H),1.09(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体7：6-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
Figure BDA0003256604010000632
步骤A：3-氯-6-甲氧基皮考啉酸。将钠(15.31g，665.81mmol)添加到在25℃下搅拌1小时的MeOH(350mL)中。然后添加3,6-二氯吡啶-2-甲酸(18.5g，96.35mmol)，并将混合物升温至100℃。将混合物在100℃下搅拌36小时。将混合物真空减压浓缩。将盐酸水溶液(1M，800mL)添加到残余物中，并将水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物(17.5g，83.96mmol，87.14％收率，90％纯度)。MS(ESI)：C7H6ClNO3的质量计算值为187.0；m/z实测值为188.6[M+H]+。
步骤B：3-氯-6-羟基皮考啉酸。向3-氯-6-甲氧基皮考啉酸(5g，26.66mmol)和三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)(5.79g，53.31mmol，6.77mL)在MeCN(65mL)中的溶液中添加NaI(7.99g，53.31mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(50mL)研磨并过滤，以收集滤饼。将滤饼用25℃的二氯甲烷(50mL)研磨，然后过滤。将滤饼干燥，得到白色固体状的标题化合物(2.8g，15.81mmol，59％收率，98％纯度)。MS(ESI)：C6H4ClNO3的质量计算值为173.0；m/z实测值为174.6[M+H]+。
步骤C：3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸。在0℃和N2下，向3-氯-6-羟基皮考啉酸(2.8g，16.13mmol)和KOH(1.81g，32.27mmol)在MeOH(30mL)和H2O(0.3mL)中的溶液混合物中添加CH3I(2.98g，20.97mmol，1.31mL)。将混合物升温至80℃，并搅拌12小时。将与另外两批(200mg规模和300mg规模)合并的反应混合物真空浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(150mL×3)洗涤。将水相真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(＝10/1，80mL)溶解并搅拌12小时，然后过滤并真空浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(2.12g，11.30mmol，100％纯度)。MS(ESI)：C7H6ClNO3的质量计算值为187.0；m/z实测值为188.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.42(d,J＝9.7Hz,1H),6.30(d,J＝9.7Hz,1H),3.35(s,3H)。
步骤D：6-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。向3-氯-1-甲基-6-氧代-吡啶-2-甲酸(1g，5.33mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中添加TEA(1.08g，10.66mmol，1.48mL)。将混合物升温至50℃。然后加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(2.20g，8.00mmol，1.73mL)，并将混合物升温至80℃并搅拌6小时。然后添加水(0.1mL)。将混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，以除去溶剂。通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)然后通过RPHPLC(条件A)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，630.58μmol，12％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.35(d,J＝9.3Hz,1H),5.79(d,J＝9.3Hz,1H),3.52(s,3H)。
中间体8：2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure BDA0003256604010000641
步骤A：N-(2-溴-4-甲基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯。
在30℃下，向2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(4g，21mmol)和DMAP(2.35g，19.2mmol)在乙酸乙酯(80mL)中的搅拌溶液中滴加Boc2O(14.00g，64.16mmol，14.74mL)的乙酸乙酯(12mL)溶液。将混合物在30℃下搅拌15小时。将混合物倾注到冰水(150mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用0.5N HCl(100mL)和盐水(150mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(7.3g，18.85mmol，88％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C16H23BrN2O4的质量计算值为386.1/388.1；m/z实测值为387.3/389.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),2.29(s,3H),1.42(s,18H)。
步骤B：N-叔丁氧羰基-N-(4-甲基-2-乙烯基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。
在N2下，向N-(2-溴-4-甲基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(8g，20.66mmol)、乙烯基BF3K(4.98g，37.2mmol)、K2CO3(7.14g，51.6mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(3.02g，4.13mmol)。在N2气氛下，将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物倾注到水(200mL)中，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(5.73g，17.0mmol，82％收率，99.1％纯度)。MS(ESI)：C18H26N2O4的质量计算值为334.2；m/z实测值为335.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),6.83(dd,J＝10.8,17.0Hz,1H),6.40(dd,J＝1.7,17.0Hz,1H),5.52(dd,J＝1.8,10.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.36(s,18H)。
步骤C：N-叔丁氧羰基-N-(2-甲酰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。
在0℃下，向N-叔丁氧羰基-N-(4-甲基-2-乙烯基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(4.7g，14.1mmol)在THF(120mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加OsO4(714mg，2.81mmol)和NaIO4(18.04g，84.33mmol)。将混合物在16℃下搅拌5小时。将混合物倾注到饱和Na2SO3水溶液(600mL)中，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(4.12g，11.6mmol，83％收率，95％纯度)。MS(ESI)：C17H24N2O5的质量计算值为336.2；m/z实测值为337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.09(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.38(s,18H)。
步骤D：N-叔丁氧羰基-N-[2-(二氟甲基)-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃和N2下，向N-叔丁氧羰基-N-(2-甲酰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.9g，11.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DAST(9.34g，58.0mmol，7.66mL)。在0℃下，向混合物添加EtOH(53.41mg，1.16mmol，67.78μL)。将混合物在16℃下搅拌15小时。将混合物倾注到饱和NaHCO3水溶液(500mL)中，并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过RP HPLC(条件A)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(1.9g，4.77mmol，41％收率，90％纯度)。MS(ESI)：C17H24F2N2O4的质量计算值为358.2；m/z实测值为359.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),6.65(t,J＝54.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.38(s,18H)。
步骤E：2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。将N-叔丁氧羰基-N-[2-(二氟甲基)-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.5mmol)在HCl/二氧杂环己烷(20mL)中的溶液在16℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物倾注到饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(70mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(536mg，3.39mmol，75％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C7H8F2N2的质量计算值为158.1；m/z实测值为159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝4.6Hz,1H),7.08(d,J＝4.5Hz,1H),6.70(t,J＝54.0Hz,1H),4.22(br s,2H),2.22(s,3H)。
中间体9：4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮。
Figure BDA0003256604010000661
步骤A：N-烯丙基肼甲酰胺。在-60℃下，向NH2NH2.H2O(4.2mL，84mmol，98％)在DCM(70mL)中的溶液中添加异氰酸烯丙酯(7g，84mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物在冰中冷却30分钟，并过滤。将固体用DCM洗涤。将滤液减压干燥，得到白色固体状的标题化合物(8.2g，收率：84％)，其无需纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.98(s,1H),6.41(s,1H),5.72-5.89(m,1H),4.96-5.15(m,2H),4.10(s,2H),3.58-3.70(m,2H)。
步骤B：4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮。向N-烯丙基肼甲酰胺(8.2g，71mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加苄氧基乙酰氯(13.1g，71mmol)。将混合物冷却至0℃。然后添加5M NaOH水溶液(14mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物减压蒸发。将残余物悬浮在2M NaOH水溶液(114mL)中，然后在95℃下搅拌并回流过夜。将混合物在室温下冷却。然后通过滴加6M HCl水溶液来中和。将混合物过滤，并将滤饼减压蒸发，得到白色固体状的标题化合物(10.7g，收率：62％)。
中间体10：5-((苄氧基)甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮。
Figure BDA0003256604010000671
向N-异丙基肼甲酰胺(12.5g，106.7mmol)在100mL THF中的溶液中添加2-(苄氧基)乙酰氯(19.7g，106.7mmol)。将混合物冷却至0℃，添加5M NaOH(21.3mL，106.71mmol)，并将反应在0℃下搅拌2小时。将反应升温至室温，并减压浓缩。将残余物悬浮在2M NaOH(320.1mmol)中，并在95℃下搅拌12小时。加热后，将反应物冷却至0℃，并用6M HCl中和至pH 7。中和时，白色固体析出。将固体过滤，并将滤饼真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(13.1g，51.6mmol，48.3％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.49-1.50(m,3H)1.51-1.52(m,3H)4.30-4.38(m,1H)4.40-4.43(m,2H)4.52-4.56(m,2H)7.32-7.41(m,5H)8.61(br s,1H)。
中间体11：5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3- 酮。
Figure BDA0003256604010000672
步骤A：(2,2-二氟乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯。在0℃下，将氯甲酸4-硝基苯酯([7693-46-1]，15g，74mmol)添加到2,2-二氟乙胺(5g，62mmol)和吡啶(9.8g，123mmol)在THF(250mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(20g，粗制品)，将其直接用于下一步骤中。
步骤B：N-(2,2-二氟乙基)肼甲酰胺。向(2,2-二氟乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(20g粗制品)在THF(150mL)中的溶液中添加肼(98％，3.3mL，67mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到红褐色油状的标题化合物(21g，粗制品)，将其直接用于下一步骤中。
步骤C：5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮。向N-(2,2-二氟乙基)肼甲酰胺(21g粗制品)在THF(210mL)中的溶液中添加苄氧基乙酰氯(24mL，151mmol)。将混合物冷却至0℃，添加NaOH(5M水溶液，30mL，150mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将残余物溶在NaOH(2M水溶液，129mL，258mmol)中，然后在95℃下搅拌并回流过夜。将混合物溶液冷却至室温并过滤。通过滴加6M HCl水溶液来中和滤液。将混合物用DCM萃取，并将有机层减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，梯度洗脱：0-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化粗产物，然后通过制备型反相HPLC(固定相：YMC-Triart Prep C18，10μm，250×50mm；流动相：水(0.225％甲酸v/v)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：20分钟内25-45％B的A溶液，流速：120mL/min)进一步纯化，得到黄色固体状的标题化合物(9.1g，3步收率：18％)。MS(ESI)：C12H13F2N3O2的质量计算值为269.10；m/z实测值为270.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.87(br s,1H),7.30-7.42(m,5H),5.86-6.19(m,1H),4.55(s,2H),4.48(s,2H),4.14(td,J＝13.8,4.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.56(t,J＝13.6Hz,1F),-122.70(t,J＝13.9Hz,1F)。
中间体12：3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺。
Figure BDA0003256604010000681
在0℃下，向4-甲氧基吡啶-2-胺(250mg，2014μmol)在氯仿(CDCl3)(10mL)中的溶液中分批添加2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍
Figure BDA0003256604010000693
(506mg，2.417mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(Isco-正相，24g，SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝0/100)纯化残余物，得到标题化合物(62mg，19％收率)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝5.87Hz,1H),6.34(d,J＝5.87Hz,1H),4.83(br s,2H),3.92(s,3H)。
中间体13：3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺。
Figure BDA0003256604010000691
根据中间体12的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-乙氧基吡啶-2-胺代替4-甲氧基吡啶-2-胺(106mg，收率17.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87(d,J＝5.87Hz,1H),6.31(d,J＝5.87Hz,1H),4.82(br s,2H),4.07-4.18(m,2H),1.47(t,J＝6.85Hz,4H)。
中间体14：2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure BDA0003256604010000692
向2,6-二氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(3g，14.49mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(3.00g，21.74mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC显示起始材料完全消耗并形成两个新的斑点。将混合物倾注到水(100mL)中。将水相用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的3g粗产物。向3g粗产物的AcOH(20mL)溶液中添加Fe(8.27g，148.08mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示检测到具有所需质量的两个峰。将混合物用H2O/EtOAc(300mL/300mL)稀释并过滤。将滤液用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过RP HPLC(方法D)纯化粗产物，得到为单独级分的2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺和6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。将2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺溶解在EtOAc(5mL)中。添加EtOAc/HCl(4M，5mL)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将悬浮液真空浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(821mg，3.93mmol，100％纯度，HCl盐)。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.0；m/z实测值为173.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.64(s,1H),6.46(br s,4H),3.74(s,3H),2.23(s,3H)。
中间体15：5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。
Figure BDA0003256604010000701
步骤A：3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺。在0℃下，向2-甲氧基吡啶-4-胺(5.0g，40.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NBS(7.17g，40.28mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌4小时。减压除去溶剂。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝5/1至2/1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(7.9g，38.91mmol，96.60％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝5.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤B：2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。在N2下，向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(7.9g，38.91mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(39.08g，155.64mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加Na2CO3(18.56g，175.09mmol)，之后添加Pd(dppf)Cl2(2.85g，3.89mmol)。然后将反应混合物加热至80℃，并在N2下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃，并通过
Figure BDA0003256604010000702
过滤。减压除去溶剂。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EttOAc＝3/1至1/1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(5.00g，36.19mmol，93.01％收率)。MS(ESI)：C7H10N2O的质量计算值为138.1；m/z实测值为139.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66(d,J＝5.6Hz,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(s,3H),1.97(m,3H)。
步骤C：5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺。向2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(1.0g，7.24mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中添加NCS(966.46mg，7.24mmol)的MeCN(15mL)溶液。然后将反应混合物在75℃下搅拌24小时。将反应混合物倾注到H2O(150mL)中。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过RP HPLC(方法D)纯化残余物。通过用HCl/EtOAc(4M)处理将所得产物转化为HCl盐，得到灰色固体状的标题化合物(210mg，938.14umol，6.48％收率，93.4％纯度，HCl盐)。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.0；m/z实测值为173.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.85(s,1H),3.90(s,3H),1.97(m,3H)。
中间体16：6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺。
Figure BDA0003256604010000711
通过RP HPLC(方法D)进一步纯化如中间体中所述获得的标题化合物。将所得产物溶解在EtOAc(5mL)中。添加EtOAc/HCl(4M，5mL)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将悬浮液真空浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(711.41mg，3.40mmol，100％纯度，HCl盐)。MS(ESI)：C7H9ClN2O的质量计算值为172.0；m/z实测值为173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.29(br s,3H),6.88(s,1H),3.88(s,3H),2.19(s,3H)。
中间体17：4-氨基-5-氟-2-甲氧基烟酸腈。
Figure BDA0003256604010000712
步骤A：3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺。在0℃和N2下，向5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(1g，7.04mmol)在DCM(45mL)中的混合物中一次性添加NBS(1.31g，7.39mmol)。将混合物在30℃搅拌1小时。将混合物倾注到水(40mL)中。将水相用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1，5/1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(1.48g，6.62mmol，94％收率，98.8％纯度)。MS(ESI)：C6H6BrFN2O的质量计算值为219.9；m/z实测值为221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(d,J＝2.0Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),3.99-3.92(m,3H)。
步骤B：4-氨基-5-氟-2-甲氧基烟酸腈。在N2下，向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(1.4g，6.33mmol)在NMP(15mL)中的混合物中一次性添加CuCN(1.13g，12.67mmol)。将混合物在145℃下搅拌24小时。将混合物倾注到水(50mL)中。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1，3/1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(1g，5.95mmol，93.99％收率，99.5％纯度)。MS(ESI)：C7H6FN3O的质量计算值为167.0；m/z实测值为168.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(d,J＝2.8Hz,1H),5.15-4.91(m,2H),4.02-3.91(m,3H)。
中间体18：4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺。
Figure BDA0003256604010000721
步骤A：(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2下，将(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯([161117-83-5]，4g，17.8mmol)溶解在TEMED(5.4mL，35.7mmol)和THF(80mL)中。然后在-15℃下，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，28.5mL，71.3mmol)添加到混合物中。在-15℃下1.5小时后，将NFSI([133745-75-2]，6.2g，19.6mmol)的THF(28mL)溶液添加到混合物中。使混合物缓慢升温至室温过夜。将混合物添加到饱和NH4Cl水溶液中，并真空浓缩。将残余物用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，梯度洗脱：0-20％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(1.75g，收率：36％)。MS(ESI)：C11H15FN2O3的质量计算值为242.11；m/z实测值为243.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94(dd,J＝7.7,5.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),5.92(br s,1H),4.00(s,3H),1.51(s,9H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-108.16(br s,1F)。
步骤B：4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺。将(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，5.78mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加到硅胶(6.9g，116mmol)中。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物减压(低于25℃)浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，梯度洗脱：0-15％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状的标题化合物(700mg，收率：85％)。MS(ESI)：C6H7FN2O的质量计算值为142.05；m/z实测值为143.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),6.65(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),3.99-4.05(s,3H),3.69(br s,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-127.93--127.06(m,1F)。
中间体19：4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺。
Figure BDA0003256604010000731
向4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶([934180-48-0]，300mg，1.6mmol)在MeOH/THF/H2O(v/v/v，1/1/1，9mL)中的溶液中添加铁粉(444mg，8.0mmol)和NH4Cl(426mg，8.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003256604010000732
垫过滤。将固体用EtOAc冲洗。将滤液减压浓缩。然后将残余物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，梯度洗脱：0-10％EtOAc的石油醚溶液)纯化粗产物，得到棕色半固体状的标题化合物(160mg，收率：63％)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.02；m/z实测值为159.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.34(d,J＝5.5Hz,1H),6.89(d,J＝5.5Hz,1H),5.17(br s,2H),3.89(s,3H)。
中间体20：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸
Figure BDA0003256604010000741
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- 5-氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯。以类似于实施例1步骤A-D的方式制备标题化合物，不同的是在步骤D中用异丙醇代替(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C24H29FN4O5的质量计算值为472.2；m/z实测值为473[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(d,1H,J＝9.3Hz),7.3-7.4(m,5H),5.3-5.4(m,1H),5.2-5.3(m,1H),4.6-4.6(m,2H),4.5-4.5(m,2H),3.8-3.9(m,2H),1.3-1.4(m,15H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- 5-氟-2-异丙氧基烟酸。向小瓶中添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯(240mg，0.508mmol)、氢氧化锂(243mg，10.2mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5.4mL)和水(0.96mL)。将反应加热至100℃保持2小时。将混合物浓缩，并在EtOAc(100mL)和水(25mL)中稀释，并添加1N HCl以达到pH＝1。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机物干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的粗标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN4O5的质量计算值为430.2；m/z实测值为431[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.34(d,1H,J＝9.3Hz),7.3-7.4(m,5H),5.5-5.7(m,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.86(q,2H,J＝7.3Hz),1.50(d,6H,J＝5.9Hz),1.36(t,4H,J＝7.1Hz)。
中间体21：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5- 氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯。
Figure BDA0003256604010000751
将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯(中间体20，步骤A，150mg，0.317mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并添加Pd-C(碳载30％，30mg)。在氢气气氛下，将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应物过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C17H23FN4O5的质量计算值为382.2；m/z实测值为383[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.03(d,1H,J＝9.3Hz),5.3-5.4(m,1H),5.2-5.3(m,1H),4.66(s,2H),3.89(q,2H,J＝7.3Hz),1.3-1.4(m,15H)。
实施例1：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000752
步骤A：2,6-二氯-5-氟烟酰氯。在0℃下，向2,6-二氯-5-氟烟酸(20g，95.24mmol)在四氢呋喃(THF)(200mL)中的溶液中滴加(COCl)2(12.69g，100.00mmol，8.75mL)和二甲基甲酰胺(DMF)(69.62mg，952.43μmol，73.28μL)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至25℃，并搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到无色油状的所需产物(21.7g，粗制品)，其无需进一步纯化即可原样用于下一步骤中。
步骤B：2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯。在0℃下，向丙-2-醇(8.56g，142.49mmol，10.91mL)和吡啶(9.02g，113.99mmol，9.20mL)在THF(200mL)中的混合物中添加2,6-二氯-5-氟烟酰氯(21.7g，95.2mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倾注到水(300mL)中。将水相用乙酸乙酯(EtOAc)(300mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚(PE)/乙酸乙酯＝1/1至10:1)纯化残余物，得到标题化合物(21g，87％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C9H8Cl2FNO2的质量计算值为250.1；m/z实测值为252.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.975-7.957(d,J＝7.2Hz,1H),5.321–5.259(m,1H),1.587-1.395(m,6H)。
步骤C：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- 2-氯-5-氟烟酸异丙酯。向2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯(3g，11.90mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(30mL)中的混合物中添加3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮(2.92g，12.50mmol)和K2CO3(2.47g，17.85mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(60mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1:1)纯化残余物，得到标题化合物(4g，75％收率)。MS(ESI)：C21H22ClFN4O4的质量计算值为448.1；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.18(m,5H),5.23-5.20(m,1H),4.52-4.45(d,J＝27.7Hz,4H),3.78-3.73(m,2H),1.33-1.32(d,J＝6.4Hz,6H),1.273-1.237(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在-10℃和N2下，向(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(55.91mg，490.11μmol，51.16μL)在THF(1.5mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)(1M，534.67μL)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在-10℃下将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(200mg，445.56μmol)的THF(0.5mL)溶液添加到混合物中，然后在-10℃下搅拌4小时。将混合物倾注到1N HCl(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1，3/1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(80mg，34％收率)。MS(ESI)：C24H26F4N4O5的质量计算值为526.2；m/z实测值为527.3。
步骤E：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。在25℃下，向2-氯-6-氟苯胺(49.77mg，341.89μmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中滴加三甲基铝(AlMe3)(2M，341.89μL)持续0.5小时，然后添加(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(90mg，170.95μmol)在DCM(1mL)中的溶液，将所得混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(57mg，53％收率，97.9％纯度)。MS(ESI)：C27H23ClF5N5O4的质量计算值为611.1；m/z实测值为612.2。
步骤F：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(20mg，32.68μmol)、Pd/C(2mg，10％纯度)和HCl(12M，2.04μL，0)在EtOH(2mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次。在H2气氛(15psi)下，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。将另一批Pd/C(2mg，10％纯度)添加到滤液中。在H2(15psi)下，将所得混合物在25℃下再搅拌32小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(7.32mg，43％收率，99.7％纯度)。MS(ESI)：C20H17ClF5N5O4的质量计算值为521.1；m/z实测值为522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.115(s,1H),8.578-8.554(d,J＝9.6Hz,1H),7.298-7.236(m,1H),7.15(m,1H),5.97(m,1H),4.712-4.697(d,J＝6Hz,2H),3.951-3.851(m,2H),2.090(s,1H),1.695-1.678(d,J＝6.8Hz,3H),1.458-1.422(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- 5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000781
根据实施例1步骤E和F的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤E中使用2-氟苯胺代替2-氯-6-氟苯胺。MS(ESI)：C20H18F5N5O4的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.89-9.79(m,1H),8.64-8.47(m,2H),7.23-7.11(m,3H),6.08-5.96(m,1H),4.70(s,2H),3.97-3.87(m,2H),1.73-1.66(m,3H),1.46-1.42(m,3H)。
实施例3：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000782
在0℃下，向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例1，110mg，0.21mmol)在二氯甲烷(DCM)(3.5mL)中的溶液中滴加三氟化二乙氨基硫(DAST)(0.14mL，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，用DCM(30mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(35-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(18mg，16％收率)。MS(ESI)：C20H16ClF6N5O3的质量计算值为523.1；m/z实测值为524[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.12(s,1H),8.58(d,J＝9.4Hz,1H),7.27(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),5.94(m,1H),5.44(d,J＝1.1Hz,1H),5.32(d,J＝1.1Hz,1H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000791
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。在0℃下，向3-氨基-2-氯吡啶(146.26mg，1138μmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中滴加三甲基铝(AlMe3)(2M，950μL)，然后添加(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例1，步骤D的产物，200mg，380μmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用MeOH(1mL)猝灭，并用DCM(30mL)稀释。将合并的有机层用盐水(20mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物，无需纯化即可使用。MS(ESI)：C27H23ClF5N5O4的质量计算值为594.9；m/z实测值为595。
步骤B：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(68mg，114μmol)和三氟乙酸(TFA)(3mL，0.6mmol)的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(20mg，35％收率)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4的质量计算值为504.8；m/z实测值为505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.84(s,1H),8.87(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(dd,J＝9.6,1.3Hz,1H),8.20(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.3,4.7,1.1Hz,1H),6.17(h,J＝6.5Hz,1H),4.70(dd,J＝6.3,1.8Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),1.70(d,J＝6.6Hz,3H),1.54-1.35(m,3H)。
实施例5：(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000801
根据实施例4步骤A和B的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替3-氨基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4的质量计算值为518.1；m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.21(s,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),5.98(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000802
在0℃下，向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例1，23mg，0.044mmol)在苯(2mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(6.5mL，0.088mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，用DCM(30mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(35-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(8mg，33％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C20H16Cl2F5N5O3的质量计算值为540.3；m/z实测值为541.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.13(s,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),7.42–7.03(m,3H),6.10–5.85(m,1H),4.55(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7：N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000811
根据实施例1步骤A至F的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤D中用异丙醇代替(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C2oH20ClF2N5O4的质量计算值为467.1；m/z实测值为468[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.50(d,J＝9.78Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.14(dt,J＝1.47,8.80Hz,1H),5.61(td,J＝6.30,12.35Hz,1H),4.69(d,J＝6.36Hz,2H),3.91(q,J＝7.34Hz,2H),2.15(t,J＝6.36Hz,1H),1.51(d,J＝5.87Hz,6H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例8：外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3-四氟环丁氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000812
根据实施例1步骤A至F的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤D中用2,2,3,3-四氟环丁-1-醇代替(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C21H16ClF6N5O4的质量计算值为551.1；m/z实测值为574[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.09(s,1H),8.56(d,J＝9.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,2H),7.20–7.12(m,1H),5.79–5.60(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(s,1H),2.72(dq,J＝14.2,6.9Hz,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9：外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000821
根据实施例1步骤A至F的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤D中用外消旋-四氢呋喃-3-醇代替(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇。MS(ESI)：C21H20ClF2N5O5的质量计算值为495.1；m/z实测值为496[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.51(d,J＝9.78Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.14(m,1H),5.82-5.93(m,1H),4.68(d,J＝6.36Hz,2H),3.99-4.17(m,3H),3.84-3.98(m,3H),2.25-2.47(m,3H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例10：(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000822
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸。向(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(5.6g，10.6mmol，实施例1，步骤D)在1,4-二氧杂环己烷/H2O(1:1，45mL)中的溶液中添加LiOH(5.1g，212.7mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时，之后将其浓缩，然后用EtOAc和水稀释。将混合物用1N HCl酸化，然后将有机物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C21H20F4N4O5的质量计算值为484.4；m/z实测值为485。
步骤B：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰氯。在0℃下，向(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸(300mg，0.62mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加草酰氯(0.08mL，1mmol)和DMF(5μL，62μmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，之后将其浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C21H19ClF4N4O4的质量计算值为502.9。
步骤C：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将4-氨基-3-氯吡啶(38.3mg，0.3mmol)、(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰氯(100mg，0.2mmol)和三乙胺(55.3μL，398μmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，之后将其减压浓缩。粗反应产物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。
步骤D：(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将(S)-6-(3-((苄基氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(步骤C的粗制品)溶解在TFA中，并在70℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(65mg，65％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4的质量计算值为504.8；m/z实测值为505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.95(s,1H),8.74–8.37(m,4H),6.20(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000841
根据实施例10步骤A至D的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中用2-氟-5-甲基苯胺代替4-氨基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C21H20F5N5O4的质量计算值为501.1；m/z实测值为502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.16(s,1H),8.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.94(dd,J＝10.9,2.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),6.84(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),6.09(m,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.15(t,J＝6.2Hz,1H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000842
根据实施例10步骤A至D的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中用异噻唑-4-胺代替4-氨基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C17H16F4N6O4S的质量计算值为476.1；m/z实测值为477[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.96(s,1H),9.02(s,1H),8.62–8.49(m,2H),5.82(hept,J＝6.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.18(s,1H),1.71(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5- 氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000851
根据实施例10步骤A至D的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中用2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(中间体8)代替4-氨基-3-氯吡啶。MS(ESI)：C21H20F6N6O4的质量计算值为534.1；m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.37(s,1H),8.50(dd,J＝30.4,7.3Hz,2H),7.40(d,J＝4.9Hz,1H),6.70(t,J＝54.3Hz,1H),6.01(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例14：(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000852
在室温下，向(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例6，30mg，55.5μmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠的MeOH(0.5M，333μL，167μmol)溶液。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(6mg，20％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C21H19ClF5N5O4的质量计算值为535.1；m/z实测值为536[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.12(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),7.19–7.08(m,1H),5.95(s,1H),4.47(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例15：(S)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000861
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。向(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸(54mg，111μmol，实施例10，步骤A)在THF(0.5mL)中的溶液中分别添加三乙胺(TEA)(77.5μL，557μmol)和丙基膦酸酐(T3P)(50重量％的THF溶液)(0.15mL，223μmol)。1分钟后，将活化的甲酸衍生的中间体添加到5-溴异噻唑-4-胺(30mg，167μmol)在THF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌24小时，之后将其浓缩，然后用EtOAc和水稀释。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B：(S)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(步骤A的粗制品)的溶液溶解在TFA(5.6mL，558μmol)中，并在70℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(25mg，40.3％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C17H15BrF4N6O4S的质量计算值为555.3；m/z实测值为555[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.50(s,1H),9.29(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.12(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,1H),1.71(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例16：(S)-N-(3-氯哒嗪-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000871
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯哒嗪-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16ClF4N7O4的质量计算值为505.1；m/z实测值为506[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.02(s,1H),9.06(d,J＝5.7Hz,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(h,J＝6.6Hz,1H),4.71(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000881
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-甲基异噻唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O4S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.46(s,1H),9.23(s,1H),8.58(d,J＝9.6Hz,1H),6.07(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.53(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：(S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000882
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2,4-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O4的质量计算值为498.1；m/z实测值为499[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.90(s,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),5.93(hept,J＝6.7Hz,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.28(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19：(S)-N-(3-氯吡嗪-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000891
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯吡嗪-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16ClF4N7O4的质量计算值为505.1；m/z实测值为506[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.08(s,1H),8.57(d,J＝9.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),6.12(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：(S)-N-(3-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000892
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氨基-3-氯吡啶-2(1H)-酮(中间体1)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O5的质量计算值为520.1；m/z实测值为521[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.95(s,1H),8.44(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),6.09–5.94(m,1H),5.85(t,J＝5.9Hz,1H),5.76(s,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21：(S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000901
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.69(s,1H),8.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.01(m,1H),4.68(s,2H),4.07–3.74(m,5H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例22：(S)-N-(3,5-二氯-2-氧代-1H-吡啶-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5- 氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003256604010000902
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氨基-3,5-二氯吡啶-2(1H)-酮(中间体2)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16Cl2F4N6O5的质量计算值为554.1；m/z实测值为555[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(s,1H),5.78(m,3H),4.49(s,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23：(S)-N-(3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000911
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用6-氨基-5-氯吡啶-2(1H)-酮(中间体3)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O5的质量计算值为520.1；m/z实测值为521[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.08(s,1H),8.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝9.7Hz,1H),6.33(d,J＝9.7Hz,1H),6.24(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000912
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.97(s,1H),8.54(d,J＝9.7Hz,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),6.19(m,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.28–2.16(m,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例25：(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000921
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18ClF4N7O4的质量计算值为507.1；m/z实测值为508[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.07(s,1H),8.83(s,1H),8.52(d,J＝9.6Hz,1H),6.02–5.81(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：(S)-N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000922
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氯-3-甲基异噻唑-5-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H17ClF4N6O4S的质量计算值为524.1；m/z实测值为525[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.36(s,1H),8.54(d,J＝9.4Hz,1H),6.08(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(d,J＝3.1Hz,2H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.72(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例27：(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000931
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氯吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4的质量计算值为504.1；m/z实测值为505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.66(d,J＝19.0Hz,2H),8.47–8.22(m,2H),7.43(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(h,J＝6.5Hz,1H),4.69(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),1.76–1.61(m,4H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例28：(S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000932
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-5-氟吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4的质量计算值为522.1；m/z实测值为523.2[M+H]+。O5,522.1；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(s,1H)8.45-8.64(m,2H)5.98(s,1H)4.70(br d,J＝3.91Hz,2H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)1.69(d,J＝6.36Hz,3H)1.32-1.45(m,3H)。
实施例29：(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000941
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。根据实施例15步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是用4-氨基-5-氟烟酸腈代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C27H22F5N7O4的质量计算值为603.5；m/z实测值为603[M+H]+。
步骤B：(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。在-78℃和氮气下，向(S)-6-(3-((苄基氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(60mg，0.0994mmol)在无水亚甲基氯(DCM)(0.815mL)中的混合物中滴加三氯化硼(1M的亚甲基氯溶液)(0.298mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将几滴甲醇(MeOH)添加到混合物中。将混合物用亚甲基氯(DCM)和水稀释。将水相用亚甲基氯(DCM)萃取。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(Isco，4g二氧化硅柱，流动相梯度为100％庚烷至70％庚烷，30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需产物(18mg，收率35％)。MS(ESI)：C20H16F5N7O4的质量计算值为513.4；m/z实测值为513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.47(s,1H)8.58(d,J＝9.29Hz,1H)7.55(d,J＝7.83Hz,1H)7.36-7.49(m,2H)5.95(s,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.80-3.99(m,2H)1.70(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例30：(S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5- 氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000951
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(中间体4)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O5的质量计算值为552.1；m/z实测值为553[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.33(s,1H),8.55(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.03(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31：(S)-N-(4-溴-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000952
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-溴-3-甲基异噻唑-5-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H17BrF4N6O4S的质量计算值为568；m/z实测值为569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.34(s,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.16(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(d,J＝7.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.12(s,1H),1.74(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000961
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-甲基噻唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O4S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.31(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.89(m,1H),4.68(s,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,1H),2.41(s,3H),1.75–1.61(m,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33：(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000962
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.91(s,1H)8.88(d,J＝2.45Hz,1H)8.53(d,J＝9.29Hz,1H)7.87(d,J＝2.45Hz,1H)6.06(s,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)4.05(s,3H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)1.68(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例34：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000971
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-甲氧基吡嗪-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H16F5N7O4的质量计算值为501.14；m/z实测值为502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.13(s,1H)8.58(d,J＝9.29Hz,1H)8.01-8.15(m,1H)7.88(d,J＝2.93Hz,1H)5.95-6.13(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)4.08(s,3H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)2.21(t,J＝6.60Hz,1H)1.68(d,J＝6.85Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,4H)。
实施例35：(S)-N-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000972
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3,5-二甲基异噻唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H20F4N6O4S的质量计算值为504；m/z实测值为505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.83(s,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),5.91(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例36：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000981
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氟-5-甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.82(d,J＝2.8Hz,1H),8.77(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.75(s,1H),6.03(hept,J＝6.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000982
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氟-2-甲基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.95(d,J＝3.2Hz,1H),8.52(d,J＝9.5Hz,1H),8.48–8.20(m,2H),6.02(m,1H),4.69(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例38：(S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000991
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氯-6-甲基嘧啶-5-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18ClF4N7O4的质量计算值为519.1；m/z实测值为502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.17(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,1H),8.02(s,1H),5.92(h,J＝6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例39：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010000992
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氟-6-甲基吡啶-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.69(s,1H),8.56(d,J＝9.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),5.92(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001001
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺(中间体5)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5的质量计算值为548.1；m/z实测值为549[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.26(s,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(s,1H),6.04–5.95(m,1H),4.69(s,2H),4.03(s,3H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001002
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5的质量计算值为514.16；m/z实测值为515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H)8.66(d,J＝1.96Hz,1H)8.54(d,J＝9.29Hz,1H)7.65-7.80(m,1H)6.00-6.14(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)4.03(s,3H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)2.30(s,3H)1.68(d,J＝6.85Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例42：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001011
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氟-4-甲基-3-吡啶胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4的质量计算值为502.14；m/z实测值为503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.03(s,1H)8.53(d,J＝9.78Hz,1H)8.03(d,J＝5.38Hz,1H)7.13(d,J＝4.89Hz,1H)5.85-5.97(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(q,J＝7.34Hz,2H)2.36(s,3H)1.69(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例43：(S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001012
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5,6-二甲基-4-嘧啶代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4的质量计算值为499.16；m/z实测值为500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.48(s,1H)8.83(s,1H)8.54(d,J＝9.78Hz,1H)5.87-6.05(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)2.58(s,3H)2.23(s,3H)1.68(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例44：(S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001021
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.10；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(s,1H)8.54(d,J＝9.78Hz,1H)8.27(d,J＝5.38Hz,1H)6.90(d,J＝5.87Hz,1H)5.92(s,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.94(s,3H)3.89-3.93(m,2H)1.68(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,4H)。
实施例45：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001022
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-甲基异噁唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18F4N6O5的质量计算值为474.1；m/z实测值为475[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.95(m,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.25(s,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46：(S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001031
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3,5-二甲基异噁唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H20F4N6O5的质量计算值为488.1；m/z实测值为489[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001032
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氟-5-甲氧基苯胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H20F5N5O5的质量计算值为517.1；m/z实测值为518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.85(d,J＝3.4Hz,1H),8.55(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),7.05(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),6.63(dt,J＝9.0,3.6Hz,1H),6.02(hept,J＝6.4Hz,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.16(s,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例48：(S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001041
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氯-5-甲基苯胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H20ClF4N5O4的质量计算值为517.1；m/z实测值为518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.73(s,1H),8.56(d,J＝9.7Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.14(hept,J＝6.5Hz,1H),4.77–4.62(m,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.24(d,J＝15.7Hz,1H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例49：(S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001042
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H21F4N7O4的质量计算值为487.2；m/z实测值为488[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(s,1H),8.53(d,J＝9.7Hz,1H),5.86(h,J＝6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,6H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：(S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001051
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.10；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.48(s,1H)9.10(s,1H)8.56(d,J＝9.78Hz,1H)6.89(s,1H)6.08(dt,J＝13.21,6.60Hz,1H)4.70(d,J＝6.85Hz,2H)3.96(s,3H)3.92(d,J＝6.85Hz,2H)1.67(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例51：(S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001052
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2,5-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O4的质量计算值为498.16；m/z实测值为499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.15(s,1H)8.57(d,J＝9.29Hz,1H)8.20(d,J＝7.34Hz,2H)6.07(s,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(q,J＝7.17Hz,2H)2.54(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.36Hz,3H)1.44(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例52：(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001061
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氨基-5-氯皮考啉代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4的质量计算值为518.11；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.21(s,1H)8.51-8.70(m,2H)8.31(d,J＝1.96Hz,1H)6.00-6.20(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)2.56(s,3H)1.69(d,J＝6.85Hz,3H)1.44(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例53：N-(1,4-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟 甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001062
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氨基-1,4-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5的质量计算值为514.16；m/z实测值为515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(s,1H)8.50(d,J＝9.29Hz,1H)7.12(d,J＝6.85Hz,1H)6.13(d,J＝6.85Hz,1H)5.93(quin,J＝6.48Hz,1H)4.69(s,2H)3.91(d,J＝7.34Hz,2H)3.57(s,3H)2.18-2.18(m,1H)2.19(s,3H)1.70(d,J＝6.36Hz,3H)1.42(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例54：(S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001071
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯吡啶-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O4的质量计算值为504.1；m/z实测值为505[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.93(s,1H),8.58(d,J＝9.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),6.06(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.33(s,1H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例55：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001072
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23F4N7O4的质量计算值为501.2；m/z实测值为502[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.65(s,1H),8.54(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(m,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.18(d,J＝5.4Hz,6H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例56：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001081
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O5的质量计算值为518.1；m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.60(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.90(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),4.03–3.83(m,5H),2.13(t,J＝6.3Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001082
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H19F4N7O4的质量计算值为473.1；m/z实测值为474[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.14(s,1H),8.56(d,J＝9.7Hz,1H),8.24(s,1H),5.96(m,1H),4.69(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例58：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001091
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H19F4N7O5的质量计算值为489.1；m/z实测值为490[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.44(s,1H),8.91(s,1H),8.52(d,J＝9.7Hz,1H),8.14(s,1H),5.98–5.83(m,1H),4.69(s,2H),4.02(s,3H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例59：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001092
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(中间体6)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H25F4N7O4的质量计算值为515.2；m/z实测值为516[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.27(s,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.96(m,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.01–2.87(m,1H),2.80(d,J＝6.6Hz,1H),1.68(d,J＝6.1Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例60：(S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001101
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氯-6-甲基嘧啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18ClF4N7O4的质量计算值为519.10；m/z实测值为520.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.08(s,1H)8.88(s,1H)8.56(d,J＝9.78Hz,1H)6.02-6.22(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)2.67(s,3H)1.68(d,J＝6.85Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,4H)。
实施例61：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟 酰胺。
Figure BDA0003256604010001102
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23F4N7O5的质量计算值为517.2；m/z实测值为518[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.58(s,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,1H),8.21(s,1H),6.09(hept,J＝6.6Hz,1H),4.66(dd,J＝8.1,4.8Hz,3H),4.53(d,J＝12.9Hz,1H),4.02–3.78(m,5H),3.32(s,3H),3.23(s,1H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例62：(S)-N-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001111
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-环丙基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4的质量计算值为499.1；m/z实测值为500[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.36(s,1H),9.80(s,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝113.0Hz,1H),5.80(td,J＝12.9,6.3Hz,2H),4.49(d,J＝4.5Hz,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),2.03–1.82(m,1H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.81(d,J＝30.6Hz,4H)。
实施例63：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001112
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H23F4N7O5的质量计算值为517.2；m/z实测值为518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.41(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.50(s,1H),5.84(s,1H),5.72(m,1H),4.49(s,2H),4.25(t,J＝5.3Hz,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H),3.24(s,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例64：(S)-N-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟 甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟 酰胺。
Figure BDA0003256604010001121
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用6-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体7)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.49(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.8Hz,1H),6.62(d,J＝9.8Hz,1H),5.96(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例65：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001131
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O5的质量计算值为518.1；m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.94(d,J＝3.4Hz,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.03(m,1H),4.69(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(d,J＝4.9Hz,5H),2.29(t,J＝6.3Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例66：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001132
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5的质量计算值为514.2；m/z实测值为515[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.21(s,1H),8.57(d,J＝9.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),6.15(m,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.92(d,J＝9.1Hz,5H),2.24(s,3H),2.18(t,J＝6.4Hz,1H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例67：(S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001141
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氯-5-甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4的质量计算值为518.1；m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.78(s,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.17(m,1H),4.70(d,J＝5.9Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),2.29(t,J＝6.3Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例68：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001142
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O5的质量计算值为514.1；m/z实测值为515[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.10(s,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),6.02–5.83(m,1H),4.69(d,J＝6.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.24(s,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例69：(S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001151
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2,4-二氯吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16Cl2F4N6O4的质量计算值为538.1；m/z实测值为539[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.52(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝5.3Hz,1H),5.81(dt,J＝17.0,6.2Hz,2H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例70：(S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001152
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H20F5N7O5的质量计算值为533.1；m/z实测值为534[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ＝11.32(s,1H),8.56(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(t,J＝5.8Hz,1H),5.64(h,J＝6.5Hz,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.37–1.24(m,6H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例71：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001161
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氟-5-甲基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19F5N6O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.17(s,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),8.38(d,J＝23.2Hz,2H),5.94(hept,J＝6.5Hz,1H),4.68(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(s,1H),2.32(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例72：(S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001162
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4的质量计算值为532.1；m/z实测值为533[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.12(s,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.96(hept,J＝6.5Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例73：(S)-N-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001171
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用1-环丙基-1H-咪唑-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O4的质量计算值为499.2；m/z实测值为500[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),5.96–5.71(m,2H),4.49(s,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(s,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(d,J＝6.0Hz,4H)。
实施例74：(S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001172
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氨基-4-氯苄腈代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H17ClF4N6O4的质量计算值为528.2；m/z实测值为529[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.88(s,1H),8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.16(hept,J＝6.6Hz,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝6.3Hz,1H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例75：(S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001181
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氨基-6-氯烟酸腈代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H16ClF4N7O4的质量计算值为529.1；m/z实测值为530[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.97(s,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝9.6Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝6.3Hz,1H),1.70(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例76：(S)-N-(4-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲 基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰 胺。
Figure BDA0003256604010001182
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-甲氧基-N4,N4-二甲基吡啶-3,4-二胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H25F4N7O5的质量计算值为543.2；m/z实测值为544[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.82(s,1H),8.52(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(d,J＝6.2Hz,1H),6.50(d,J＝6.2Hz,1H),5.90(m,1H),4.70(s,2H),3.98(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.95(s,6H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例77：N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001191
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氨基-2-氯-6-甲基吡啶代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4的质量计算值为518.11；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.76(s,1H)8.71(d,J＝8.31Hz,1H)8.54(d,J＝9.78Hz,1H)7.17(d,J＝8.31Hz,1H)6.10-6.22(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(d,J＝6.85Hz,2H)2.54(s,3H)1.69(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例78：N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三 唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001192
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-氯-5-氟吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4的质量计算值为522.08；m/z实测值为523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.90(s,1H)8.72-8.92(m,1H)8.53(d,J＝9.29Hz,1H)8.08(d,J＝2.45Hz,1H)6.09-6.32(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.92(d,J＝7.34Hz,2H)1.70(d,J＝6.85Hz,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例79：N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001201
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用4-氯-2-甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O4的质量计算值为518.1；m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.10(s,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.31(d,J＝5.3Hz,1H),6.00–5.90(m,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.31(d,J＝6.3Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例80：N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001202
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H18ClF4N7O4的质量计算值为507.1；m/z实测值为508[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.32(s,1H),8.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(s,1H),5.97(m,1H),4.68(s,2H),3.91(d,J＝10.2Hz,5H),2.71–2.54(m,1H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例81：N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001211
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用2-(二氟甲基)-5-氟吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H17F7N6O4的质量计算值为538.1；m/z实测值为539[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.09(d,J＝3.4Hz,1H),8.91(d,J＝5.9Hz,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,2H),6.64(t,J＝55.3Hz,1H),6.03(hept,J＝6.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,1H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例82：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2- 甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001212
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18F5N7O5的质量计算值为519.1；m/z实测值为520[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.92(s,1H),8.52(d,J＝9.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),5.95(m,1H),4.69(s,2H),4.01(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例83：N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001221
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中用6-氯-2,3-二甲基苯胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H22ClF4N5O4的质量计算值为531.1；m/z实测值为532[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.06(s,1H),8.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.95(hept,J＝6.6Hz,1H),4.68(s,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例84：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1, 2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001222
步骤A：6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯。根据实施例1步骤A至C的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中用4-烯丙基-5-((苄氧基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮(中间体9)代替。MS(ESI)：C22H22ClFN4O4的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.80Hz,1H),7.30-7.40(m,5H),5.80-5.92(m,1H),5.17-5.33(m,3H),4.58(s,2H),4.51(s,2H),4.40-4.44(m,2H),1.41(d,J＝6.36Hz,6H)。
步骤B：(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***- 1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在氩气下，将(S)-1,1,1-三氟-2-丙醇(0.116mL，1.302mmol)在THF(1mL)中的溶液在-10℃下搅拌30分钟。在-78℃下将该溶液添加到6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯在THF(2.5mL)中的溶液中，将其在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物倾注到1N HCl中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱法(SiO2，庚烷100％至庚烷60％乙酸乙酯40％)纯化残余物，得到所需产物(260mg，收率44％)。MS(ESI)：C25H26F4N4O5的质量计算值为538.2；m/z实测值为539.3[M+H]+。
步骤C：(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在大气压下，将(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例84，步骤B的产物，50mg，0.0929mmol)在MeOH(0.57mL)中的溶液(Pd/C(10％)作为催化剂)在室温下氢化2小时。将反应混合物经
Figure BDA0003256604010001231
过滤。将滤液用DCM/MeOH洗涤。蒸发溶剂直至干燥，得到获得标题化合物(50mg，定量收率)。MS(ESI)：C18H22F4N4O5的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.2[M+H]+。
步骤D：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2, 4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1步骤E的代表性程序制备标题化合物，不同的是用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替2-氯-6-氟苯胺，并用(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯代替(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4的质量计算值为532.12；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.21(s,1H)8.54(d,J＝9.29Hz,1H)8.23(d,J＝4.89Hz,1H)7.20(d,J＝5.38Hz,1H)5.86-6.09(m,1H)4.69(d,J＝6.36Hz,2H)3.74-3.93(m,2H)2.34(s,3H)1.78-1.93(m,2H)1.69(d,J＝6.36Hz,3H)1.03(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例85：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧 基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001241
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H16ClF5N6O4的质量计算值为532.12；m/z实测值为533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.92(s,1H)8.55(d,J＝9.78Hz,1H)7.92(s,1H)5.85-6.04(m,1H)4.70(d,J＝6.36Hz,2H)3.96(s,3H)3.91(s,1H)2.16(s,3H)2.11(s,3H)1.67(d,J＝6.36Hz,3H)1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例86：(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6- ((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三 唑-3-酮。
Figure BDA0003256604010001242
步骤A：(S)-(1-(5-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟-6-((1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基甲 磺酸酯。在0℃下，向N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(实施例89，55mg，0.103mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中添加NEt3(28.7μL，0.206mmol)和甲磺酰氯(8.0μL，0.103mmol)。将反应升温至室温并搅拌3小时。将反应用乙酸乙酯和H2O稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物无需进一步纯化即可原样用于下一步骤中。MS(ESI)：C22H23ClF4N6O6S的质量计算值为610.10；m/z实测值为611.1[M+H]+。
步骤B：(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3- 酮。在0℃下，向(S)-(1-(5-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基甲磺酸酯在THF(1.1mL)中的溶液中添加四正丁基氟化铵(TBAF)(1.0M的THF溶液，0.36mL，0.362mmol)。将反应物升温至室温，随后加热至50℃保持20分钟。将反应冷却至室温，减压浓缩，并用快速柱色谱法纯化，得到白色固体状的标题化合物(6.8mg，12％收率)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O3的质量计算值为534.12；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.55(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.20(d,J＝5.16Hz,1H),5.97(td,J＝6.42,13.08Hz,1H),5.87-6.01(m,1H),5.18-5.49(m,1H),4.45(td,J＝6.85,13.69Hz,1H),2.34(s,3H),1.69(d,J＝6.36Hz,3H),1.59-1.63(m,6H)。
实施例87：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001251
步骤A：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5- 氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例1，步骤D的产物，400mg，0.76mmol)和三氟乙酸(TFA)(15mL，0.76mmol)的混合物在65℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物吸收在DCM中，用1N NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到褐色固体状的标题化合物(260mg，78％收率)。MS(ESI)：C17H20F4N4O5的质量计算值为436.1；m/z实测值为437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.34-1.38(m,6H)1.39-1.44(m,3H)1.53-1.57(m,3H)2.14(t,J＝6.60Hz,1H)3.90(q,J＝7.01Hz,2H)4.68(d,J＝6.36Hz,2H)5.19-5.30(m,1H)5.66(m,1H)8.13(d,J＝9.29Hz,1H)。
步骤B：(S)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5- 氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在-78℃下，向(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(120mg，0.275mmol)在DCM(4.4mL)中的混合物中添加DAST(0.168mL，1.375mmol)。将反应缓慢升温至室温并搅拌12小时。将反应用MeOH猝灭，并用DCM稀释。将水层用DCM萃取(3次)，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，用梯度为0至50％的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化残余物，得到澄清油状的标题化合物(107mg，0.244mmol，89％收率)。MS(ESI)：C17H19F5N4O4的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(d,J＝8.80Hz,1H),5.65(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),5.42(s,1H),5.22-5.34(m,2H),3.90(q,J＝7.34Hz,2H),1.54-1.59(m,5H),1.30-1.46(m,10H)。
步骤C：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-三 唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是使用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替3-氨基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O3的质量计算值为520.10；m/z实测值为521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.56(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),5.96(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),3.92(q,J＝7.17Hz,2H),2.35(s,3H),1.67-1.72(m,3H),1.42-1.47(m,3H)。
实施例88：N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001271
根据实施例15步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺(中间体5)代替5-溴异噻唑-4-胺，并用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸(中间体20)代替(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。MS(ESI)：C28H30ClFN6O5的质量计算值为584.2；m/z实测值为585[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.91(s,1H),8.48(d,1H,J＝9.3Hz),7.97(s,1H),7.3-7.4(m,5H),5.63(m,1H),4.62(s,2H),4.53(s,2H),4.03(s,3H),3.8-3.9(m,2H),2.22(s,3H),1.51(d,6H,J＝5.9Hz),1.4-1.4(m,3H)。
实施例89：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代- 1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001272
根据实施例90的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮(中间体10)。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4的质量计算值为532.12；m/z实测值为533.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.58-1.63(m,6H)1.68(d,J＝6.36Hz,3H)2.34(s,3H)2.37-2.43(m,1H)4.47(dt,J＝13.69,6.85Hz,1H)4.69(s,2H)5.98(dt,J＝12.72,6.36Hz,1H)7.17-7.23(m,1H)8.23(d,J＝4.89Hz,1H)8.53(d,J＝9.29Hz,1H)9.21(s,1H)。
实施例90：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001281
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-***-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰 胺。根据实施例1步骤A至E的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中用5-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮(中间体11)代替，并在步骤E中用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替2-氯-6-氟苯胺。MS(ESI)：C27H23ClF6N6O4的质量计算值为644.14；m/z实测值为645.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.68-1.72(m,3H)2.34(s,3H)4.15-4.29(m,2H)4.58-4.61(m,2H)4.61-4.65(m,2H)5.91-6.00(m,1H)6.05-6.24(m,1H)7.18-7.23(m,1H)7.34-7.41(m,5H)8.23(d,J＝4.89Hz,1H)8.56(d,J＝9.29Hz,1H)9.20(s,1H)。
步骤B：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羟甲基)-5-氧代- 1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(70mg，0.11mmol)和三氟乙酸(TFA)(2.7mL，0.5mmol)的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(6mg，10％收率)。MS(ESI)：C20H17ClF6N6O4的质量计算值为554.09；m/z实测值为555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.55(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),6.15(t,J＝4.16Hz,1H),5.91-6.03(m,1H),4.76(d,J＝5.87Hz,2H),4.31(dt,J＝4.16,13.82Hz,2H),2.35(s,3H),1.63-1.75(m,4H)。
实施例91：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙 基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001291
步骤A：(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在大气压下，将(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例84，步骤B的产物，160mg，0.297mmol)在MeOH(1.80mL)中的溶液(Pd/C(10％)(31mg)作为催化剂)在室温下氢化2小时。将反应混合物经
Figure BDA0003256604010001292
过滤。将滤液用DCM/MeOH洗涤。将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(82mg，收率82.1％)，无需纯化即可使用。MS(ESI)：C18H22F4N4O5的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝8.80Hz,1H),5.56-5.77(m,1H),5.12-5.33(m,1H),4.67(d,J＝5.87Hz,2H),3.65-3.88(m,2H),1.75-1.94(m,3H),1.56(d,J＝6.36Hz,3H),1.36(dd,J＝6.11,3.67Hz,7H),1.01(t,J＝7.58Hz,4H)。
步骤B：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基- 1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1步骤E的代表性程序制备标题化合物，不同的是用5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑代替2-氯-6-氟苯胺，并用(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯代替(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(33mg，收率25.9％)。MS(ESI)：C19H20ClF4N7O4的质量计算值为521.1；m/z实测值为522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.83(s,1H),8.53(d,J＝9.78Hz,1H),5.92(s,1H),4.69(s,2H),3.67-3.93(m,2H),2.34(s,3H),1.77-1.93(m,3H),1.66-1.70(m,4H),1.03(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例92：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1, 2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001301
步骤A：(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。将(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例84，步骤C的产物，220mg，0.488mmol)溶解在DCM(7mL，109.287mmol)中，冷却至-78℃。添加DAST(299.15μL，1.316g/mL，2.442mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其缓慢升温至室温保持3.5小时。将反应混合物用MeOH猝灭，并在DCM中稀释，并用盐水洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化残余物，得到无色油状的标题化合物(210mg，收率95％)。MS(ESI)：C18H21F5N4O4的质量计算值为452.0；m/z实测值为453.1。
步骤B：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2, 4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1步骤E的代表性程序制备标题化合物，不同的是用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替2-氯-6-氟苯胺，并用(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯代替(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(24mg，收率40.6％)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O3的质量计算值为534.1；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.55(d,J＝9.78Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.20(d,J＝4.89Hz,1H),5.89-6.04(m,1H),5.43(s,1H),5.31(s,1H),3.70-3.91(m,2H),2.35(s,3H),1.82-1.96(m,2H),1.69(d,J＝6.36Hz,3H),1.53-1.53(m,1H),1.04(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例93：N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001311
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2,4-二甲氧基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O6的质量计算值为530.44；m/z实测值为531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝5.9Hz,1H),6.64(d,J＝5.9Hz,1H),5.89(hept,J＝6.5Hz,1H),4.63(s,2H),3.98(s,3H),3.90(d,J＝8.7Hz,5H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例94：N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001312
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4,6-二甲氧基嘧啶-5-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H21F4N7O6的质量计算值为531.42；m/z实测值为532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(s,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),5.79(dt,J＝25.2,6.2Hz,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(s,6H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例95：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2, 2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001321
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16F7N7O4的质量计算值为527.36；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(s,1H),8.50–8.29(m,2H),5.99–5.74(m,J＝9.0,7.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例96：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1, 2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001322
根据实施例87的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C18H17ClF5N7O3的质量计算值为509.1；m/z实测值为510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.05(br s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J＝9.29Hz,1H),5.91(quin,J＝6.48Hz,1H),5.27-5.49(m,2H),3.91(q,J＝7.34Hz,2H),2.33(s,3H),1.63-1.74(m,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例97：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001331
根据实施例87步骤A-C中的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中使用6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯(中间体21)代替6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。MS(ESI)：C20H21ClF2N6O3的质量计算值为466.1；m/z实测值为467[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.84(s,1H),8.49(d,1H,J＝9.4Hz),8.21(d,1H,J＝4.9Hz),7.20(d,1H,J＝5.1Hz),5.63(td,1H,J＝6.1,12.2Hz),5.31(s,1H),5.43(d,1H,J＝46.5Hz),3.91(q,2H,J＝7.0Hz),2.35(s,3H),1.52(d,6H,J＝6.4Hz),1.44(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例98：N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001341
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用5-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.86(s,1H),8.53(d,J＝9.78Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),6.19(s,1H),4.70(d,J＝6.36Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(d,J＝7.34Hz,2H),1.68(d,J＝6.85Hz,3H),1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例99：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙 基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001342
根据实施例1步骤E的代表性程序制备标题化合物，不同的是使用5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑代替2-氯-6-氟苯胺，并使用(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例92，步骤A的产物)代替(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(24mg，收率40.6％)。MS(ESI)：C19H19ClF5N7O3的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.57-9.73(m,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J＝9.29Hz,1H),5.81-6.00(m,1H),5.42(s,1H),5.31(s,1H),3.70-3.90(m,2H),2.34(s,3H),1.76-1.96(m,2H),1.68(d,J＝6.85Hz,3H),1.04(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例100：N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4- ***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001351
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-氨基-1H-吡唑-3-甲腈代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H16F4N8O4的质量计算值为484.12；m/z实测值为485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.55(s,1H),8.40–8.26(m,2H),5.79(m,1H),4.49(s,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例101：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5- 氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001352
步骤A：(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- 5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。根据实施例87步骤A-B的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用(S)-6-(4-烯丙基-3-((苄氧基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例84，步骤B的产物)。MS(ESI)：C18H19F5N4O4的质量计算值为450.13；m/z实测值为451.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(dd,J＝7.34,8.80Hz,1H),5.85-6.02(m,1H),5.66(m,1H),5.20-5.38(m,4H),4.39-4.54(m,2H),1.52-1.59(m,4H),1.34-1.39(m,6H)。
步骤B：(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在0℃下，向(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(67mg，0.149mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)(0.5M的THF溶液，0.446mL，0.223mmol)。使反应升温至室温并搅拌4小时。将反应用1NNaOH(2.7mL，2.7mmol)和H2O2水溶液(30％溶液，0.5mL，4.22mmol)猝灭。分离各层，并将水层用***萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱法(SiO-2，用梯度为0-60％的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化残余物，得到澄清油状的标题化合物(70mg，0.09mmol，57％收率)。MS(ESI)：C18H21F5N4O5的质量计算值为468.14；m/z实测值为469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11-8.19(m,1H),5.64(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),5.32-5.46(m,2H),5.20-5.28(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.65-3.75(m,2H),2.71-2.81(m,1H),1.96-2.04(m,2H),1.54-1.57(m,3H),1.34-1.38(m,6H)。
步骤C：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。在0℃下，向2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(49mg，346μmol)在二氯甲烷(DCM)(0.7mL)中的溶液中滴加三甲基铝(AlMe3)(2M，173μL)，然后添加(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(54mg，115μmol)在DCM(1mL)中的溶液，将所得的混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用MeOH(1mL)猝灭，并用DCM(30mL)稀释。将合并的有机层用盐水(20mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法F)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(25mg，40％收率)。MS(ESI)：C21H20ClF5N6O4的质量计算值为550.12；m/z实测值为551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.57(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),5.94(td,J＝6.36,12.72Hz,1H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),4.05(t,J＝6.36Hz,2H),3.71(q,J＝5.38Hz,2H),2.70(br t,J＝6.11Hz,1H),2.34(s,3H),2.02(quin,J＝5.87Hz,2H),1.69(d,J＝6.36Hz,3H)。
实施例102：N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1, 2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001371
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2-氯-4,5-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O4的质量计算值为532.12；m/z实测值为533.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.19(s,1H),8.53(d,J＝9.4Hz,1H),8.12(s,1H),5.97(m,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝6.3Hz,1H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例103：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧 基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001372
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H24F4N6O5的质量计算值为528.17；m/z实测值为529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.90(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.90(m,1H),4.67(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例104：N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001381
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺(中间体12)代替3-氨基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.1；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.87(s,1H),8.59(d,J＝9.78Hz,1H),8.38(d,J＝5.38Hz,1H),6.78(d,J＝5.87Hz,1H),6.68-6.85(m,1H),5.94-6.20(m,1H),4.70(s,3H),4.00(s,3H),3.92(d,J＝7.34Hz,2H),1.66(d,J＝6.36Hz,4H),1.43(t,J＝7.34Hz,4H)。
实施例105：N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001382
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-氯-4-乙氧基吡啶-2-胺代替3-氨基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5的质量计算值为548.1；m/z实测值为549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.88(s,1H),8.59(d,J＝9.78Hz,1H),8.34(d,J＝5.38Hz,1H),6.74(d,J＝5.87Hz,1H),5.98-6.15(m,1H),4.70(d,J＝6.36Hz,2H),4.21(q,J＝7.01Hz,2H),3.92(q,J＝7.17Hz,2H),1.66(d,J＝6.36Hz,3H),1.52(t,J＝7.09Hz,4H),1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例106：N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001391
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(中间体14)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5的质量计算值为548.12；m/z实测值为549[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.23(s,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),5.97(hept,J＝6.5Hz,1H),4.69(d,J＝4.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.33(d,J＝6.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例107：N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙 基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001392
根据实施例101步骤A-C的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺代替2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C19H19ClF5N7O4的质量计算值为539.11；m/z实测值为540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.01(br s,1H),8.82(s,1H),8.56(d,J＝9.29Hz,1H),5.89(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),4.04(t,J＝6.36Hz,2H),3.71(br d,J＝4.89Hz,2H),2.77(br s,1H),2.33(s,3H),1.95-2.06(m,2H),1.64-1.73(m,4H)。
实施例108：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1, 2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001401
根据实施例96步骤A-B中的代表性程序制备标题化合物，不同的是使用6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酸异丙酯(中间体21)代替6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。MS(ESI)：C18H20ClF2N7O3的质量计算值为455.1；m/z实测值为456[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.44(s,1H),8.48(d,1H,J＝9.8Hz),5.58(td,1H,J＝6.1,12.2Hz),5.43(s,1H),5.31(s,1H),3.91(q,2H,J＝7.3Hz),2.37(s,3H),1.67(br d,1H,J＝6.8Hz),1.52(d,6H,J＝6.4Hz),1.43(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例109：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧 基哒嗪-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001402
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-甲氧基哒嗪-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H19F4N7O5的质量计算值为501.14；m/z实测值为502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.05(s,1H),8.78(d,J＝5.3Hz,1H),8.60–8.40(m,2H),6.08(hept,J＝6.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.26(s,3H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例110：N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001411
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用5-氯-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(中间体15)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5的质量计算值为548.12；m/z实测值为549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.95(s,1H),8.61–8.48(m,1H),6.63(s,1H),5.93(m,1H),4.70(d,J＝6.2Hz,2H),4.02–3.83(m,5H),2.27(s,3H),2.15(t,J＝6.4Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.51–1.38(m,3H)。
实施例111：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲 基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001412
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H18F7N7O4的质量计算值为541.13；m/z实测值为542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.36(s,1H),8.95(s,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.95(hept,J＝6.5Hz,1H),4.74–4.64(m,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例112：N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5- 氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001421
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C18H15ClF7N7O4的质量计算值为561.08；m/z实测值为562[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),8.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.92(m,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例113：N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001422
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(中间体16)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21ClF4N6O5的质量计算值为548.12；m/z实测值为549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.04(s,1H),8.50(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.92(m,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例114：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧 基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001431
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H24F4N6O5的质量计算值为528.17；m/z实测值为529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.92(m,1H),4.63(s,2H),3.94(s,3H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(s,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例115：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙 基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001441
步骤A：(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-氧代-4-(2-氧代乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4- ***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。将(S)-6-(4-烯丙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(实施例97，步骤A，200mg，0.44mmol)、高碘酸钠(190mg，0.88mmol)、锇酸钾(VI)二水合物(16.4mg，0.04mmol)在二氧杂环己烷/水(2.4mL)的2:1混合物中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和H2O稀释，并分离有机层。将水相用乙酸乙酯萃取(3次)，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗反应无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B：(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在0℃下，向(S)-5-氟-6-(3-(氟甲基)-5-氧代-4-(2-氧代乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯(170mg，0.376mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NaBH4(36mg，0.94mmol)。使反应升温至室温并搅拌2小时。将反应用NH4Cl猝灭，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱法(SiO-2，用梯度为40-100％的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化残余物，得到澄清油状的标题化合物(125mg，0.275mmol)。MS(ESI)：C17H19F5N4O5的质量计算值为454.13；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(d,J＝9.29Hz,1H),5.66(quin,J＝6.48Hz,1H),5.51(s,1H),5.36-5.41(m,1H),5.21-5.28(m,1H),3.93-4.08(m,4H),2.16-2.22(m,1H),1.56(d,J＝6.36Hz,3H),1.36(dd,J＝3.91,6.36Hz,6H)。
步骤C：N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5- 氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4步骤A的代表性程序制备标题化合物，不同的是使用5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-胺代替3-氨基-2-氯吡啶。MS(ESI)：C18H17ClF5N7O4的质量计算值为525.10；m/z实测值为526.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.99(br s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J＝9.78Hz,1H),5.91(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),5.53(s,1H),5.41(s,1H),4.03-4.07(m,2H),4.00(br s,2H),2.32-2.35(m,3H),2.27-2.30(m,1H),1.67-1.71(m,3H)。
实施例116：N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5- 氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001451
根据实施例115步骤A-C的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤C中使用2-氯-4-甲基吡啶-3-胺。MS(ESI)：C20H18ClF5N6O4的质量计算值为536.10；m/z实测值为537.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.56(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(d,J＝4.89Hz,1H),7.21(d,J＝4.89Hz,1H),5.96(td,J＝6.36,12.72Hz,1H),5.54(s,1H),5.42(s,1H),3.94-4.11(m,4H),2.35(s,3H),2.16(t,J＝4.65Hz,1H),1.69(d,J＝6.36Hz,3H)。
实施例117：N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001452
根据实施例29的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-氨基-5-氟-2-甲氧基烟酸腈(中间体17)代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H18F5N7O5的质量计算值为543.41；m/z实测值为544[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.70(s,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),5.97(m,1H),4.69(d,J＝5.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(t,J＝6.3Hz,1H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例118：N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001461
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-氯-5-甲氧基吡啶-2-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.10；m/z实测值为535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.67(s,1H),8.57(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.00(m,1H),4.69(s,2H),4.04–3.81(m,5H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.45–1.39(m,3H)。
实施例119：N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三 唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001462
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用2,6-二甲氧基苯胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C22H23F4N5O6的质量计算值为529.19；m/z实测值为530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.95(s,1H),8.54(d,J＝9.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(h,J＝6.5Hz,1H),4.64(d,J＝5.2Hz,2H),3.96–3.78(m,8H),2.85–2.76(m,1H),1.66(d,J＝4.4Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例120：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(邻甲苯 基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001471
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用邻甲苯胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H21F4N5O4的质量计算值为483.15；m/z实测值为484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.14(s,1H),8.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.05(hept,J＝6.6Hz,1H),4.66(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,1H),2.34(s,3H),1.67(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例121：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧 基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001472
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H21F4N7O5的质量计算值为503.2；m/z实测值为504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.81(br s,1H),8.69(s,1H),8.52(d,J＝9.78Hz,1H),5.81-6.02(m,1H),4.68(br d,J＝3.91Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝7.34Hz,2H),2.28(s,3H),1.66(d,J＝6.36Hz,3H),1.43(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例122：N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001481
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3,5-二甲氧基吡啶-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C21H22F4N6O6的质量计算值为530.15；m/z实测值为531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.11(s,1H),8.54(dd,J＝9.6,1.0Hz,1H),8.10(s,2H),5.90(m,1H),4.69(s,2H),3.98(d,J＝1.1Hz,6H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),1.46–1.39(m,3H)。
实施例123：N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001482
步骤A：3-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。在室温下，向3-氯-4-硝基-1H-吡唑(150mg，1.017mmol)在EtOAc(1.5mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(TsOH)(9.671mg，0.0508mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃[DHP](139.149μL，0.922g/mL，1.525mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。通过添加水+K2CO3固体来猝灭反应混合物，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化残余物，得到无色油状的标题化合物(220mg，收率93.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(s,1H),5.35(dd,J＝8.80,2.45Hz,1H),4.08(br d,J＝11.74Hz,1H),3.73(ddd,J＝11.74,7.58,4.65Hz,1H),2.13-2.30(m,1H),1.88-2.08(m,2H),1.65-1.75(m,3H),1.18-1.37(m,3H),0.88(t,J＝6.60Hz,2H)。
步骤B：3,5-二氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。在-78℃和N2下，向3-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(145mg，0.626mmol)在THF(1.1mL)中的溶液中添加LiHMDS(529.672μL，1.3M，0.689mmol)。将反应在-78℃下搅拌45分钟，然后滴加六氯乙烷(444.5mg，1.878mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(Isco-正相，庚烷/乙酸乙酯＝100/0至庚烷/乙酸乙酯＝40/60)纯化残余物，得到标题化合物(48mg，28.8％)。
步骤C：3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺。将3,5-二氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.15mmol)、铁(41.977mg，0.752mmol)、NH4Cl(40.206mg，0.752mmol)在MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)和蒸馏水(0.4mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液用NaHCO3水溶液洗涤，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(35mg，收率64.1％)，无需纯化即可使用。MS(ESI)：C8H11Cl2N3O的质量计算值为235.0；m/z实测值为236.1。
步骤D：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- N-(3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)烟酰胺。根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C29H29Cl2F4N7O5的质量计算值为701.1；m/z实测值为702.0[M+H]+。
步骤E：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1- 基)-N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-N-(3,5-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(42mg，0.0598mmol)在HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(298.936μL，4M，1.196mmol)和DCM(500μL，7.806mmol)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌3小时并在室温下过夜。通过添加水猝灭反应混合物，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(55mg，定量收率)，无需纯化即可使用。MS(ESI)：C24H21Cl2F4N7O4的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.2。
步骤F：N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三 唑-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3,5-二氯-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C17H15Cl2F4N7O4的质量计算值为527.1；m/z实测值为528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.78(s,1H),8.53(d,J＝9.29Hz,1H),5.85-5.97(m,1H),4.70(br s,2H),3.92(d,J＝7.34Hz,2H),1.68(d,J＝6.36Hz,3H),1.43(t,J＝7.34Hz,4H)。
实施例124：N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001501
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺代替5-溴异噻唑-4-胺。MS(ESI)：C19H19F6N7O4的质量计算值为523.14；m/z实测值为524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.50(dd,J＝9.5,1.1Hz,1H),6.78(t,J＝54.6Hz,1H),5.94(hept,J＝6.5Hz,1H),4.67(d,J＝1.1Hz,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(d,J＝1.1Hz,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),1.54–1.38(m,3H)。
实施例125：6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-氟- 2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001511
根据实施例4步骤A和B的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(中间体18)。MS(ESI)：C20H19F5N6O5的质量计算值为518.13；m/z实测值为519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝ppm 9.06(s,1H),8.51-8.57(m,1H),8.00-8.08(m,1H),6.79-6.86(m,1H),5.88-5.97(m,1H),4.66-4.71(m,2H),3.99-4.04(m,3H),3.88-3.96(m,2H),2.33-2.40(m,1H),1.67-1.71(m,3H),1.40-1.47(m,3H)。
实施例126：N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2, 4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001512
根据实施例15的代表性程序制备标题化合物，不同的是在步骤A中使用4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(中间体19)。MS(ESI)：C20H19ClF4N6O5的质量计算值为534.10；m/z实测值为535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.06(s,1H),8.54(d,J＝9.78Hz,1H),8.01(d,J＝5.87Hz,1H),7.04(d,J＝5.38Hz,1H),5.92(td,J＝6.24,12.96Hz,1H),4.69(d,J＝6.36Hz,2H),4.00(s,3H),3.86-3.97(m,2H),2.25(t,J＝6.60Hz,1H),1.66-1.70(m,3H),1.40-1.46(m,3H)。
实施例127：(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5- 氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-甲 酰胺。
Figure BDA0003256604010001521
步骤A：(S)-4-乙基-1-(3-氟-5-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲 酰基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3- 甲酸。在0℃下，向(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例111，157mg，0.29mmol)在丙酮(2.0mL)中的溶液中添加高锰酸钾(229.1mg，1.45mmol)。将反应升温至室温并搅拌30分钟。完成后，将反应冷却至0℃，并用10％Na2S2O3水溶液猝灭。将反应通过
Figure BDA0003256604010001522
过滤。将H2O添加到滤液中，随后用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(121mg，0.22mmol，75％收率)。
MS(ESI)：C19H16F7N7O5的质量计算值为555.1；m/z实测值为556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.25(d,J＝8.80Hz,1H),6.02(td,J＝6.72,12.96Hz,1H),4.19(q,J＝6.85Hz,2H),2.28(s,3H),1.60(d,J＝6.36Hz,3H),1.33-1.38(m,3H)。
步骤B：(S)-6-(4-乙基-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2- 基)氧基)烟酰胺。向(S)-4-乙基-1-(3-氟-5-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-甲酸在DCM(1.5mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(18.8mg，0.19mmol)、DIPEA(0.08mL，0.481mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时。将反应在DCM和H-2O中稀释，并分离各层。将水相用DCM萃取(3次)，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO-2，在0-80％乙酸乙酯的庚烷溶液中洗脱)纯化残余物，得到澄清油状的标题化合物(78mg，0.13mmol，81％收率)。MS(ESI)：C21H21F7N8O5的质量计算值为598.15；m/z实测值为599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.78(br s,1H),8.94(s,1H),8.54(d,J＝9.78Hz,1H),5.94(td,J＝6.54,12.84Hz,1H),3.93-4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.30-3.52(m,3H),2.30(s,3H),1.66(d,J＝6.36Hz,3H),1.39(t,J＝7.34Hz,3H)。
步骤C：(S)-6-(3-乙酰基-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5- 氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。在-78℃下，向(S)-6-(4-乙基-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(55mg，0.09mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(3M溶液，0.034mL，0.101mmol)。将反应在-78℃下搅拌一小时，然后升温至室温。将反应用NH4Cl猝灭，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱法(SiO-2，用梯度为0-50的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)进行纯化，得到标题化合物(30mg，0.054mmol，59％收率)。MS(ESI)：C20H18F7N7O4的质量计算值为553.13；m/z实测值为554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.97(br s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J＝9.29Hz,1H),5.93(td,J＝6.36,12.72Hz,1H),4.18(q,J＝6.85Hz,2H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),1.65-1.69(m,3H),1.37(t,J＝7.09Hz,3H)。
步骤D：(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N- [3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺。在0℃下，向(S)-6-(3-乙酰基-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(28mg，0.051mmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液中添加NaBH4(3.8mg，0.10mmol)。将反应升温至室温并搅拌5分钟。将反应浓缩，并将残余物吸收在DCM中，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(Phenomenex Gemini-NX，C18，150×30mm，5um；30mL/min；缓冲液A：20mM NH4OH/水，缓冲液B：MeCN；梯度：20％B，进行2分钟，然后在10分钟内使线性梯度达到1000％B)，得到白色固体状的标题化合物(20mg，0.036mmol，71％收率)。MS(ESI)：C20H20F7N7O4的质量计算值为555.15；m/z实测值为556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.79(br s,1H),8.94(s,1H),8.51(d,J＝9.78Hz,1H),5.94(td,J＝6.36,12.72Hz,1H),4.89(br t,J＝6.36Hz,1H),3.95(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.29(s,3H),1.70(d,J＝6.36Hz,3H),1.64(s,3H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例128：6-[4-乙基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5- 氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡 啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0003256604010001541
根据实施例101步骤D的代表性程序制备标题化合物，不同的是用6-(4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺(实施例127，步骤C的产物)代替。MS(ESI)：C21H22F7N7O4的质量计算值为569.16；m/z实测值为570.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.37(br s,1H),8.95(s,1H),8.50(d,J＝9.29Hz,1H),5.94(m,1H),4.09(q,J＝7.34Hz,2H),2.31(s,3H),2.10(s,1H),1.69-1.74(m,6H),1.65-1.67(m,3H),1.40-1.45(m,3H)。
可根据如下所述的程序制备实施例129-131。
实施例129：(S)-5-氟-6-(3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)- N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001551
可通过用Pd-C的甲醇溶液处理6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(实施例111)24小时来制备标题化合物。
实施例130：5-氟-6-(3-(1-羟乙基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***- 1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟 酰胺
Figure BDA0003256604010001552
可以类似于N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(实施例127)的方式，使用5-((苄氧基)甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮代替5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮来制备标题化合物。
实施例131：(S)-5-氟-6-(3-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-***-1-基)-N-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧 基)烟酰胺。
Figure BDA0003256604010001561
可以类似于6-[4-乙基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(实施例128)的方式，使用5-((苄氧基)甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮代替5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮来制备标题化合物。
生物数据
使用以下测定评估实施例1-128的化合物的DHODH抑制活性。半最大效应浓度值(EC50)汇总在表2中。
生物测定
体外测定：DHODH酶测定
为了检测DHODH酶活性，在测定中添加二氯靛酚(DCIP)作为最终的电子受体。DCIP可接受来自在测定中生成的还原辅酶Q的电子，或通过大概与泛醌口袋结合经由FMN接受来自二氢乳清酸(DHO)的电子。DCIP溶液是蓝色的，强吸光度为约600nm，但在还原时变成无色(J.Biol.Chem.(1986)261,11386)。测定缓冲液含有MilliQ水中的50nM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA和0.1％Triton X-100。由测定缓冲液中的20mM DHO、5mM CoQ6和1mM DCIP组成的底物引发反应。通过用强效DHODH抑制剂布喹那(brequinar)猝灭反应来以终点模式运行测定。使用BMG Phera Star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人DHODH购自Proteros(目录号PR-0044)。化学品购自Sigma-Aldrich、Teknova和AvantiPolar Lipids。使用Labcyte Echo和Formulatrix Tempest进行液体处理。
体外测定MOLM-13细胞测定
MOLM-13细胞从DSMZ获得，并将其维持在补充有10％热灭活胎牛血清(FBS；Invitrogen，目录号16140)的RPMI 1640+Glutamax+25mM HEPES(Invitrogen，目录号72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4×106个细胞/mL铺板在T150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并以5,000个细胞/孔接种在白色不透明的96孔组织培养物处理的微板(Perkin Elmer，目录号6005680)中。接种后立即将细胞在37℃、5％CO2下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明，使用CellTiter-Glo测定(Promega)，在Perkin Elmer Envision 2104多功能酶标仪上获取细胞活力。
表2.
Figure BDA0003256604010001571
Figure BDA0003256604010001581
Figure BDA0003256604010001591
Figure BDA0003256604010001601

Claims (39)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0003256604000000011
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure FDA0003256604000000012
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
R2为
Figure FDA0003256604000000013
其中
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003256604000000021
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NRa，并且Ra为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NRa，并且Ra为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NRa，其中Ra和R1a合在一起形成选自以下的杂环：
Figure FDA0003256604000000031
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1a为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1a为CF3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1b为CH3或CHF2；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1b为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各自独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基：卤基、OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003256604000000041
其中
Rb为被OH、卤基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被OH取代的C1-4烷基、烯丙基或C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003256604000000042
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003256604000000043
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；CN；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003256604000000044
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003256604000000051
Figure FDA0003256604000000052
Figure FDA0003256604000000053
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；N(CH3)2；OH；CN；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；OH；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；OC1-4烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003256604000000054
Figure FDA0003256604000000055
Figure FDA0003256604000000056
其中
Rd为H；卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者OC1-4烷基；
Re为卤基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
Rf为H；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或者被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003256604000000061
其中
X为O；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
Rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、被OH取代的C1-6烷基、烯丙基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003256604000000062
Figure FDA0003256604000000071
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003256604000000072
其中
X选自由以下项组成的组：O、S和NRa；
当X为NRa时；Ra为H或CH3；或者Ra和R1a合在一起形成选自由以下项组成的组的杂环：
Figure FDA0003256604000000081
其中所述杂环被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的成员取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003256604000000082
其中
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IC)的结构：
Figure FDA0003256604000000091
R1a选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；以及C3-6环烷基；
R1b为CH3或CHF2；或者R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：卤基、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；并且
R3选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003256604000000092
其中
Rd选自由以下项组成的组：H；卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；N(CH3)2；OH；CN和OC1-6烷基；
Re选自由以下项组成的组：卤基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；OH；OC1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Rf选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；以及被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中R1a选自由以下项组成的组：C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或者C3-6环烷基。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中Rd和Re各自独立地为卤基、C1-4烷基和OC1-4烷基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成C3-6环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的C3-6环烷基：F、OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；或者四氢吡喃基。
24.一种化合物，其选自由以下项组成的组：
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酰胺；
N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3-四氟环丁氧基)烟酰胺；
外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯哒嗪-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡嗪-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-溴-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(1,4-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；(S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；(S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；以及
6-[4-乙基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
25.一种化合物，其选自由以下项组成的组：
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；以及
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
26.一种药物组合物，其包含：(A)有效量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物；以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
28.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，其包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者体内的二氢乳清酸加氧酶活性。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性障碍和自身免疫性障碍。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、双表型B髓单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性髓系白血病、慢性髓单核细胞性白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病，并且还选自能够发展成急性髓系白血病的骨髓增生异常综合征。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性髓系白血病。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物包括选自由以下项组成的组的化合物：
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(3-(氯甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-异丙氧基烟酰胺；
N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(2,2,3,3-四氟环丁氧基)烟酰胺；
外消旋-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-溴异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯哒嗪-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡嗪-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-溴-3-甲基异噻唑-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-甲基噻唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5,6-二甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基异噁唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2,5-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(1,4-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1l4-吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2,4-二氯吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-氰基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(2-氯-5-氰基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(4-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(二氟甲基)-5-氟-4-吡啶基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-氯-2,3-二甲基-苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-2-(5-(((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-l2-氮烷基)羰基)-3-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-4-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-4-异丙基-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(羟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-5-氧代-4-丙基-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4,5-二甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-甲氧基-2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-乙氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(3-羟丙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(氟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-异丙氧基-吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基-3-甲基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-5-氟-6-[3-(氟甲基)-4-(2-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-5-甲氧基-2-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(邻甲苯基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基-4-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1H-吡唑-4-基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
(外消旋)-6-[4-乙基-3-(1-羟乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；以及
6-[4-乙基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
36.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物包括选自由以下项组成的组的化合物：
(S)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-1-基)-5-氟-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酰胺；
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；以及
6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-***-1-基]-5-氟-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-吡啶基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
37.一种化合物，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003256604000000321
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
38.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003256604000000331
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
39.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1a为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或N-氧化物。
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