CN113559926A - 一种不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用，该催化剂为L‑脯氨酸修饰的螺旋聚异腈，该催化剂制备方法包括制备L‑脯氨酸异腈单体、制备中间体和合成成品，该催化剂能够有效应用于在食盐水中不对称Aldol反应。本发明提供了一种性质稳定、催化活性高的侧基含L‑脯氨酸结构单元的聚异腈聚合物，其合成路线设计合理，收率高，应用性广，可以催化多种底物的水相不对称Aldol反应；在催化有机不对称合成反应中表现出优异的对映选择性，产物ee%值高，且很容易进行回收，重复使用。

Description

一种不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及催化有机合成技术领域，尤其涉及一种不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。
背景技术
L-脯氨酸具有好的催化活性，对映选择性高，原料成本低廉等优点，广泛应用于不对称Aldol反应中。但L-脯氨酸存在用量大、不易分离、不能重复使用等缺点，限制了其大规模工业化的生产。因此，科研人员将L-脯氨酸与其它分子共聚或将其固载到有机高分子载体上来解决这个问题，将其固载在螺旋聚异腈上，适当结构的螺旋聚异腈可以为小分子提供多余的手性微环境，从而调控Aldol反应的立体选择性，同时，聚异腈的螺旋主链和侧基脯氨酸可以协同作用，进一步提高Aldol产物的立体选择性而成为研究的热点。
现有技术中，Chandrasekaran等[JournaofChemicalSciences,2003，115(5-6):365-372]将L-脯氨酸通过共价键键合到介孔分子筛(MCM-41)上制备出负载催化剂，用于催化醛和丙酮之间的不对称Aldol反应，在该体系中，多相反应介质影响了Aldol反应催化效率，催化活性降低，立体选择性低于均相催化剂。银董红[JournalofCatalysis，2013,298:138-147]将脯氨酸通过非共价键固定在氧化石墨烯薄层上，获得石墨烯载体催化剂，用于催化邻硝基苯甲醛与丙酮的Aldol反应，发现与原催化剂相比，产率和对映体过量变化不大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述问题，提供一种不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种不对称Aldol反应催化剂，该催化剂为L-脯氨酸修饰的螺旋聚异腈，其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_GDA0003277160570000021
其中，n＝10-250。
进一步地，上述不对称Aldol反应催化剂中，n=10-150。
一种不对称Aldol反应催化剂的中间体，该中间体的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_GDA0003277160570000022
其中，n＝10-250。
进一步地，上述不对称Aldol反应催化剂的中间体中，n=10-150。
一种不对称Aldol反应催化剂的制备方法，包括如下步骤：
a.制备L-脯氨酸异腈单体；
b.在容器中加入L-脯氨酸异腈单体和钯引发剂，在无水无氧条件 下氮气置换2-5次，在通N2的状态下加入干燥的四氢呋喃，在50-60 ℃反应10-20h，加入甲醇终止反应，加入大量己烷，析出固体，离心， 真空干燥至恒重，所得产物为中间体；
c.在容器中加入中间体和二氯甲烷，在冰浴下慢慢加入加入三氟乙 酸，室温搅拌10-20h，倒入水中，用氨水调节到中性，用二氯甲烷萃 取，浓缩，加入大量甲醇溶解，然后加入***，沉淀，离心，真空干 燥至恒重，所得产物为催化剂成品。
进一步地，上述不对称Aldol反应催化剂的制备方法中，所述容器 中还加入钯引发剂，钯引发剂的结构式为：
Figure RE-GDA0003277160570000031
进一步地，所述L-脯氨酸异腈单体的制备步骤包括：
1）将L-脯氨酸溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺混合物冰浴下冷却到0℃，在冰浴逐滴加入(Boc)2O的二氯甲烷溶液；滴加完毕，反应液室温下搅拌至反应结束，真空浓缩；在冰浴下用2N盐酸溶液调节溶液pH=2；提取得到的溶液用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；粗产品用石油醚/乙酸乙酯纯结晶，得到白色固体；
2）在容器a中加入二氯甲烷，然后加入步骤1）得到的白色固体和EDC·HCl，冷却到0℃，加入4-硝基苯胺溶液，冰浴下继续搅拌0.5h，然后室温搅拌，反应液用2N的盐酸洗剂，然后用饱和的氯化铵溶液洗剂，有机相分离；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；粗产品用柱色谱纯化得到黄色固体；
3）将步骤2）得到的黄色固体溶于四氢呋喃溶液中，加入10%Pd/C，置换氢气，在氢气压力下反应，反应结束后过滤，浓缩得到灰色固体；
4）在容器b中加入醋酸酐、甲酸室温搅拌，混合溶液待用；在容器c加入步骤3得到的灰色固体，然后加入乙酸乙酯冰浴下冷却到0℃，慢慢滴加待用的混合溶液，混合溶液室温搅拌；混合溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠洗剂一次，然后用饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化得到白色固体；
5）将步骤4得到的固体溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺，反应液冷却到0℃，逐滴加入三光气的二氯甲烷溶液，反应液室温搅拌，然后倒入水中，用二氯甲烷溶液萃取三次；合并有机相，用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠溶液洗剂，饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化即可得到L-脯氨酸异腈单体。
进一步地，上述不对称Aldol反应催化剂的制备方法中，所述柱色谱纯化是以石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱液洗脱，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。
本发明还提供了不对称Aldol反应催化剂的应用，该催化剂在食盐水中不对称Aldol反应中的应用。
上述应用中，将催化剂和酮加入到反应瓶中，再加入饱和食盐水， 室温搅拌一定时间后，再加入一定量的醛，-10℃反应一定时间，离心， 干燥，回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到 相应的不对称Aldol产物，其反应式如下所示：
Figure RE-GDA0003277160570000041
其中，R1为苯基、取代苯基、芳基、取代芳基、烷基中的一种； R2、R3各自为烷基、苯基、取代苯基、芳基、取代芳基中的一种。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种性质稳定、催化活性高的侧基含L-脯氨酸结构单元的聚异腈聚合物，其合成路线设计合理，收率高，应用性广，可以催化多种底物的水相不对称Aldol反应。在催化有机不对称合成反应中表现出优异的对映选择性，在最佳反应条件下，aldol反应产物的对映体过量（ee）和非对映体比（dr）分别达到90%和20/1以上。此外，螺旋型聚异腈催化剂在保持其活性和立体选择性的前提下，可在aldol反应中重复使用5次。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明脯氨酸异腈单体的1HNMR（600MHz）；
图2为本发明脯氨酸异腈单体和聚合物poly-1150的红外光谱 (KBr压片, 25℃)；
图3为本发明poly-1150和poly-2150的红外光谱（KBr压片, 25℃）；
图4为本发明poly-1150和poly-2150的CD和UV-vis图；
图5为本发明外消旋体2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己酮的HPLC 图（手性柱 AD-H；正己烷/异丙醇 = 85/15 (v/v)；流速0.50 mL/min；254 nm；25℃）；
图6为本发明手性2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己酮的HPLC图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 85/15 (v/v)；流速0.50 mL/min；254 nm；25℃）；
图7为本发明外消旋体2-[羟基(3-硝基苯基)甲基]环己酮的HPLC图；
图8为本发明手性2-[羟基(3-硝基苯基)甲基]环己酮的HPLC图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 85/15 (v/v)；0.50 mL/min；254 nm；25℃）；
图9为本发明外消旋体2-[羟基(4-氰基苯基)甲基]环己酮的HPLC 图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 85/15 (v/v)；0.50 mL/min；230 nm；25℃）；
图10为本发明外手性2-[羟基(4-氰基苯基)甲基]环己酮的HPLC 图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 85/15 (v/v)；0.50 mL/min；230 nm；25℃）；
图11为本发明外消旋体2-[羟基(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮的HPLC图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 95/5 (v/v)；0.80 mL/min；210 nm；25℃）；
图12为本发明手性2-[羟基(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮的HPLC 图（手性柱AD-H；正己烷/异丙醇= 95/5 (v/v)；0.80 mL/min；210nm；25℃）。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
L-脯氨酸异腈单体的合成路线为：
Figure RE-GDA0003277160570000061
合成化合物2
将L-脯氨酸(5.75g,0.05mol)溶于50mL二氯甲烷中，然后加入三乙 胺(10.4mL,0.075mol)混合物冰浴下冷却到0℃，在冰浴逐滴加入 (Boc)2O(13.8mL,0.06mol,50mL的CH2Cl2)溶液超过0.5小时。滴加完毕， 反应液室温下搅拌12h反应结束，真空浓缩。在冰浴下用2N盐酸溶液 调节溶液pH＝2。提取得到的溶液用二氯甲烷萃取三次，有机相用水， 饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用石油醚/乙 酸乙酯(6:1v/v)纯结晶，得到白色固体2(9.28g,96％)。
合成化合物3
在500mL三口瓶中，加入二氯甲烷300mL，然后加入固体2(8.84g,41.1mmol)和EDC·HCl(9.44g,49.3mmol)冷却到0℃，加入4-硝基苯胺(5.95g,43.1mmol)溶液，冰浴下继续搅拌15分钟，然后室温搅拌2h反应液用2N的盐酸洗剂，然后用饱和的氯化铵溶液洗剂，有机相分离。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯=4:1)得到固体3为黄色固体(7.99g,58%)。
合成化合物 4
固体3(4.45g,13.3mmol)溶于100mL四氢呋喃溶液中，加入10%Pd/C(0.5g)，置换氢气，在氢气压力下反应24h反应结束后，过滤，浓缩得到灰色固体4(3.52g,87%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6，25℃): δ 9.53 (s, 1H, NH), 7.24 (d, J = 8.6Hz, 2H, ArH), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.86 (s, 2H, NH2), 4.37-4.11 (m,1H, CH), 3.33-3.43 (m, 1H, CH), 2.22-2.11 (m, 1H, CH), 1.75-1.96 (m, 3H,CH2CH), 1.43 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 6H, CH3).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6，25℃): δ 170.90, 153.68, 145.16, 128.64,121.46, 114.23, 78.79, 60.67, 46.98, 31.46, 28.41, 23.81.
FT-IR (KBr, 25℃): 3224, 2977, 2882, 1662, 1525, 1407 cm-1. Anal.Calcd (%) for C16H23N3O3: C, 62.93；H, 7.59；N, 13.76. Found: C, 62.67；H, 7.68；N,13.59.
合成化合物5
在25mL单口瓶内，加入醋酸酐5.0mL，甲酸10mL室温搅拌2h，待用。在100mL三口瓶中，加入灰色固体4(1.72g,5.6mmol)，然后加入50mL乙酸乙酯，冰浴下冷却到0℃，慢慢滴加待用的醋酸酐-甲酸混合溶液3mL，混合溶液室温搅拌2h混合溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠洗剂一次，然后用饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到固体5为白色固体(1.30g,69%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),7.47-7.51 (m, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H),2.09-2.21 (m, 1H), 1.73- 1.91 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6): δ 171.71, 159.65, 153.60, 135.36, 134.08,120.64, 119.90, 119.77, 78.84, 60.66, 46.99, 31.42, 28.37, 23.84.
FT-IR (KBr, 25℃): 3265, 3100，2976, 2871, 1665, 1603, 1616, 1521,1411, 1366 cm -1. HRMS m/z: calcd for C17H24N3O4 [M+H]+: 334.1689；Found:334.1182. Anal. Calcd (%) for C17H23N3O4: C, 61.25；H, 6.95；N, 12.60. Found: C,61.47；H, 6.88；N, 12.53.
合成L-脯氨酸异腈单体
固体5(0.92g,2.76mmol)溶于50mL二氯甲烷中，然后加入1.53mL三乙胺。反应液冷却到0℃，逐滴加入三光气(0.72g,2.43mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。反应液室温搅拌1h然后倒入水中，用二氯甲烷溶液萃取三次。合并有机相，用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠溶液洗剂，饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到L-脯氨酸异腈单体1(0.80g,92%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): δ 9.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41-4.52(m, 1H, CH), 3.28-3.51 (m, 2H, CH2),2.49-2.62 (m, 1H, CH), 1.81-2.04 (m, 3H, CH2CH), 1.50 (s, 9H, CH3).
13C NMR (150 MHz, CDCl3, 25℃): δ 171.00, 163.21, 156.23, 139.63,126.82, 119.81, 81.11, 60.70, 47.46, 28.56, 24.69.
FT-IR (KBr, 25℃): 3283, 3199，2978, 2876, 2123，1694, 1663, 1600,1544, 1509, 1477, 1410，1368 cm-1. HRMS m/z: calcd for C17H20N3O3 [M-H]+:314.1583；Found: 314.1259. Anal. Calcd (%) for C17H21N3O3: C, 64.74；H, 6.71；N,13.32. Found: C, 64.57；H, 6.70；N, 13.41.
实施例2
中间体poly-1ms的聚合过程，以poly-1150为例：
在10mL的聚合瓶中，加入L-脯氨酸异腈单体(189.1mg,0.60mmol)，钯引发剂(2.03mg,4.0µmol)，置换N2三次后，在通N2的状态下加入干燥的四氢呋喃3.0mL([1]0/[Pd]0=150,[1]0=0.16M)。将聚合瓶置于55℃油浴锅中，搅拌反应15h。将反应瓶冷却至室温，往反应混合液中加入大量己烷，可看到析出大量红色固体，将此混合物离心分离，油泵抽干即可得到红色固体poly-1150(154.8mg,85.0%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): δ 9.11 (br, 1H, NH), 6.50 (br, 2H,ArH), 5.60 (br, 2H, ArH), 4.23 (br, 1H, CH), 3.46 (br, 2H, CH2), 2.13 (br,1H, CH), 1.84 (br, 3H, CH2 CH), 1.32 (br, 9H, (CH3)3). FT-IR (KBr, 25℃ cm-1):2975 (νC-H), 1670 (νC=O), 1597 (νC=N).
实施例3
催化剂poly-2ms的聚合过程，以poly-2150为例：
将中间体poly-1ms(0.20g)溶于8.0mL二氯甲烷中，在冰浴下慢慢加入加入三氟乙酸0.6mL，室温搅拌15h，倒入水中，用氨水调节到中性，用二氯甲烷萃取三次。浓缩，加入大量甲醇溶解，然后加入***，沉淀，离心，真空干燥得到聚合物以poly-2150为红色的固体(105.0mg,77%yield)。
FT-IR (KBr, 25℃ cm-1): 3407 (νN-H), 2952 (νC-H), 1678 (νC=O), 1602(vC=N).
实施例4
催化剂催化不对称Aldol反应
在一个10mL的单口瓶中加入底物芳醛量的20%mol的催化剂（以聚合物重复单元计算），4个当量的环己酮，及反应所用的溶剂1mL,室温下搅拌1h后，再加入1当量的底物芳醛，薄层色谱跟踪反应结束后，往反应混合液中加入大量***，聚合物催化剂析出后将混合液离心，上清液浓缩后，柱色谱分离即可得到相应的Aldol反应产物。
实施例5
2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己酮的制备:
在10mL的单口瓶中加入催化剂(8.55mg,0.04mmol,以聚合物重复单元计算)，环己酮(78.52mg,0.80mmol)，加入1mL饱和食盐水，室温下搅拌1h后，再加入4-硝基苯甲醛(30.22mg,0.20mmol)，-10℃搅拌48小时。薄层色谱跟踪反应结束后，离心，干燥，回收催化剂。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己酮。收率65%;dr(anti:syn)78/22，ee(anti):84%.
高效液相色谱(HPLC)条件：手性柱为Chiralpak AD-H；正己烷/异丙醇= 85/15(v/v)；流速0.50mL/min；波长254 nm；25 ℃；tR1 (syn.) = 28.09 min, tR2 (syn.) =30.66 min, tR1 (anti.) = 33.66 min, tR2 (anti.) = 43.78 min.
2-[羟基(3-硝基苯基)甲基]环己酮的制备:
在10mL的单口瓶中加入poly-2150(8.55mg,0.04mmol,以聚合物重复单元计算)，环己酮(78.52mg,0.80mmol)，加入1mL饱和食盐水，室温下搅拌1h后，再加入3-硝基苯甲醛(30.22mg,0.20mmol)，-10℃搅拌48小时。薄层色谱跟踪反应结束后，离心，干燥，回收催化剂。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己酮。收率70%;dr(anti:syn)81/19，ee(anti):81%.
高效液相色谱(HPLC)条件：手性柱为Chiralpak AD-H;正己烷/异丙醇=85/15(v/v);流速0.50mL/min;波长254nm;25℃tR1(syn.)=37.75min, tR2 (syn.) = 41.45 min, tR1(anti.) = 46.96 min, tR2 (anti.) = 60.75 min.
2-[羟基(4-氰基苯基)甲基]环己酮的制备:
在10mL的单口瓶中加入poly-2150 (8.55 mg, 0.04 mmol, 以聚合物重复单元计算)，环己酮(78.52 mg, 0.80 mmol)，加入1mL饱和食盐水，室温下搅拌1 h后，再加入4-氰基苯甲醛(26.22 mg, 0.20 mmol)，-10℃搅拌48小时。薄层色谱跟踪反应结束后，离心，干燥，回收催化剂。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到2-[羟基(2-硝基苯基)甲基]环己酮。收率60%；dr(anti:syn) 80/20，ee (anti):72%.
高效液相色谱(HPLC)条件：手性柱为 Chiralpak AD-H；正己烷/异丙醇 = 95/5(v/v)；流速0.80mL/min；波长230 nm；25 ℃；tR1 (syn.) = 24.50 min, tR2 (syn.) =27.81 min, tR1 (anti.) = 30.99 min, tR2 (anti.) = 38.42 min.
2-[羟基(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮的制备:
在10mL的单口瓶中加入poly-2150 (8.55 mg, 0.04 mmol, 以聚合物重复单元计算)，环己酮(78.52 mg, 0.80 mmol)，加入1mL饱和食盐水，室温下搅拌1 h后，再加入4-三氟甲基苯甲醛(34.82 mg, 0.20 mmol)，-10℃搅拌48小时。薄层色谱跟踪反应结束后，离心，干燥，回收催化剂。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到2-[羟基(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮。收率67%；dr(anti:syn) 73/27，ee (anti):72%.
高效液相色谱(HPLC)条件：手性柱为 Chiralpak AD-H；正己烷/异丙醇 = 95/5(v/v)；流速0.80mL/min；波长210 nm；25 ℃；tR1 (syn.) = 12.80 min, tR2 (syn.) =15.18 min, tR1 (anti.) = 20.83 min, tR2 (anti.) = 26.66 min.
2-[羟基(2-三氟甲基苯基)甲基]环己酮的制备:
在10mL的单口瓶中加入poly-2150 (8.55 mg, 0.04 mmol, 以聚合物重复单元计算)，环己酮(78.52 mg, 0.80 mmol)，加入1mL饱和食盐水，室温下搅拌1 h后，再加入2-三氟甲基苯甲醛(34.82 mg, 0.20 mmol)，-10℃搅拌48小时。薄层色谱跟踪反应结束后，离心，干燥，回收催化剂。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到2-[羟基(2-三氟甲基苯基)甲基]环己酮。收率56%；dr(anti:syn) >20/1，ee (anti):90%.
高效液相色谱(HPLC)条件：手性柱为Chiralpak AD-H；正己烷/异丙醇 = 90/10(v/v)；流速0.50mL/min；波长254 nm；25 ℃；tR1 (anti.) = 23.14 min, tR2 (anti.) =24.59 min.
实施例6
负载催化剂的回收循环使用性能测试:
以负载催化剂poly-2150为例，操作与实施例5的方法相同，催化剂回收后，加入大量甲醇溶解，然后加入***，沉淀，离心，真空干燥，循环用于饱和食盐水中的4-硝基苯甲醛和环己酮的不对称Aldol反应。结果见表1：
表1
循环次数 产率(%) <i>dr</i> ee (%) 回收率 (%)
1 65 78/22 84 94
2 64 75/25 83 93
3 63 80/20 83 93
4 61 79/21 81 92
5 59 77/23 80 90
由上表可知，负载催化剂回收循环利用5次后，催化反应的活性及产物的立体选择性均没有明显的降低。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (10)

1.一种不对称Aldol反应催化剂，其特征在于：该催化剂为L-脯氨酸修饰的螺旋聚异腈，其结构式如下所示：
Figure RE-FDA0003266932020000011
其中，n＝10-250。
2.根据权利要求1所述不对称Aldol反应催化剂，其特征在于：n=10-150。
3.一种不对称Aldol反应催化剂的中间体，其特征在于：该中间体的结构式如下所示：
Figure RE-FDA0003193939390000013
其中，n＝10-250。
4.根据权利要求3所述不对称Aldol反应催化剂的中间体，其特征在于：n=10-150。
5.一种不对称Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.制备L-脯氨酸异腈单体；
b.在容器中加入L-脯氨酸异腈单体和钯引发剂，在无水无氧条件下氮气置换2-5次，在通N2的状态下加入干燥的四氢呋喃，在50-60°C反应10-20h，加入甲醇终止反应，加入大量己烷，析出固体，离心，真空干燥至恒重，所得产物为中间体；
c.在容器中加入中间体和二氯甲烷，在冰浴下慢慢加入加入三氟乙酸，室温搅拌10-20h，倒入水中，用氨水调节至中性，用二氯甲烷萃取，浓缩，加入大量甲醇溶解，然后加入***，沉淀，离心，真空干燥至恒重，所得产物为催化剂成品。
6.根据权利要求5所述不对称Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于：所述容器中还加入钯引发剂，钯引发剂的结构式为：
Figure RE-FDA0003266932020000021
7.根据权利要求5所述不对称Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于，所述L-脯氨酸异腈单体的制备步骤包括：
1）将L-脯氨酸溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺混合物冰浴下冷却到0℃，在冰浴逐滴加入(Boc)2O的二氯甲烷溶液；滴加完毕，反应液室温下搅拌至反应结束，真空浓缩；在冰浴下用2N盐酸溶液调节溶液pH=2；提取得到的溶液用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；粗产品用石油醚/乙酸乙酯纯结晶，得到白色固体；
2）在容器a中加入二氯甲烷，然后加入步骤1）得到的白色固体和EDC·HCl，冷却到0℃，加入4-硝基苯胺溶液，冰浴下继续搅拌0.5h，然后室温搅拌，反应液用2N的盐酸洗剂，然后用饱和的氯化铵溶液洗剂，有机相分离；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；粗产品用柱色谱纯化得到黄色固体；
3）将步骤2）得到的黄色固体溶于四氢呋喃溶液中，加入10%Pd/C，置换氢气，在氢气压力下反应，反应结束后过滤，浓缩得到灰色固体；
4）在容器b中加入醋酸酐、甲酸室温搅拌，混合溶液待用；在容器c加入步骤3得到的灰色固体，然后加入乙酸乙酯冰浴下冷却到0℃，慢慢滴加待用的混合溶液，混合溶液室温搅拌；混合溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠洗剂一次，然后用饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化得到白色固体；
5）将步骤4得到的固体溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺，反应液冷却到0℃，逐滴加入三光气的二氯甲烷溶液，反应液室温搅拌，然后倒入水中，用二氯甲烷溶液萃取三次；合并有机相，用水洗剂三次，饱和碳酸氢钠溶液洗剂，饱和食盐水洗剂两次，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，粗产品用柱色谱纯化即可得到L-脯氨酸异腈单体。
8.根据权利要求7所述不对称Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于，所述柱色谱纯化是以石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱液洗脱，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。
9.权利要求1所述催化剂在食盐水中不对称Aldol反应中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：将催化剂和酮加入到反应瓶中，再加入饱和食盐水，室温搅拌一定时间后，再加入一定量的醛，-10℃反应一定时间，离心，干燥，回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱纯化，得到相应的不对称Aldol产物，其反应式如下所示：
Figure RE-FDA0003193939390000031
其中，R1为苯基、取代苯基、芳基、取代芳基、烷基中的一种；R2、R3各自为烷基、苯基、取代苯基、芳基、取代芳基中的一种。
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