CN113545792B - 一种基于tms-eeg的神经生物标记物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种基于TMS‑EEG的神经生物标记物的检测方法，提供一种安全、无创的神经生物标记物提取方法。本发明基于TMS‑EEG允许以受控、定量的方式对患者特定皮层区域施加外部输入，进行直接功能评估，在测试过程中，患者处于一种被动测试的状态，不需要参与任务，可以更加真实客观地反映患者的大脑状态，稳定性、重复性高。通过对疾病组与正常对照组TEP的统计检验，TEP指标与行为学指标的相关性分析，进而得出对应神经***疾病的神经生物标记物，以实现对该疾病辅助诊断及严重程度的客观检测评估，有利于神经***疾病患者的个体化精准诊疗。
Description
技术领域
本发明涉及基于脑电的rTMS诊疗技术领域，尤其涉及一种基于TMS-EEG的神经生物标记物的检测方法。
背景技术
人脑是由神经元、神经元集群与脑区三者之间互相连接并相互作用所形成的复杂功能网络。神经***疾病的诊断及评估具有复杂性，临床医生除了基于临床症状以及专科查体，常常借助于量表以及神经影像学技术。但是，量表不可避免得会受到被试者和评估者的主观影响，例如被试者文化背景、言语沟通能力、受教育程度、情绪及精神状态，不同评估者评判标准、评估的专业性及经验等因素均会影响量表评估的结果。同时，功能磁共振虽可用于对脑功能评估，但具有时间分辨率低、费用高、便携性差、间接反应神经电活动等缺陷，较难在临床实践中广泛应用。
因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种基于TMS-EEG的神经生物标记物的检测方法。
本发明的技术方案如下：提供一种基于TMS-EEG的神经生物标记物的检测方法，包括如下步骤：
步骤1：通过TMS经颅磁刺激线圈对患者的选定靶点进行刺激，经由脑电设备同步采集患者的脑电信号，并标记TMS发射时间；
步骤2：根据TMS发射时的时间标记，对所采集的TMS-EEG脑电信号进行处理；
步骤3：在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，使用排列检验的方法进行统计分析，并进行独立样本T检验，生成排列分布，对有显著性差异的TEP成分进行特征提取，包括峰值、峰值潜伏期、均值。
步骤4：在群体水平上，将提取到的TEP特征与患者量表评分做相关性分析，包括Pearson相关、Sperman相关，如果找到显著相关的TEP特征与行为学指标，则该TEP特征可作为该行为学的特异性标记物，可由此检测疾病的发展进程。
进一步地，所述步骤1的具体步骤如下：
步骤1.1：为患者选定接收刺激的大脑靶点；
步骤1.2：将TMS经颅磁刺激线圈对准选定的靶点；
步骤1.3：通过TMS经颅磁刺激线圈向靶点发送100次磁场脉冲，每两次脉冲间隔时间为接近3秒的随机时间段，刺激强度为120％运动阈值；
步骤1.4：在TMS经颅磁刺激线圈发射磁场脉冲的同时，采用高密度高采样率的脑电设备采集患者的脑电信号。
进一步地，所述步骤2的具体步骤如下：
步骤2.1：根据TMS发射时的时间标记，提取所有刺激前1秒和刺激后1秒的片段，在﹣500-50毫秒做基线校正；
步骤2.2：去除每个片段﹣5-15毫秒受巨大磁场影响的数据，并以三次插值的方式填补去除掉的数据；
步骤2.3：将EEG采样率降到1000Hz；
步骤2.4：进行第一轮独立成分分析算法，消除磁场脉冲诱发的大的肌肉伪影和衰减伪影；
步骤2.5：将所有数据均经过带通和带阻滤波去除低频漂移、高频噪音与工频干扰；
步骤2.6：进行第二轮独立成分分析算法，去除非神经伪影；
步骤2.7：全部通道平均重参考，得到干净的TMS-EEG数据片段；
步骤2.8：在每个通道上将所有片段平均，得到所有通道的TEP。
进一步地，所述步骤3的具体步骤如下：
步骤3.1：在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，并使用排列检验的方法进行统计分析；
步骤3.2：将疾病组与正常对照组在选定时间窗内进行独立样本T检验；
步骤3.3：如果在至少两个相邻通道中观察到的测试统计值低于0.05的阈值，则认为该聚类排列中有一个测试统计值；
步骤3.4：进行5000次试验随机化迭代，生成排列分布；
步骤3.5：对TEP的四个典型成分N40、P60、N100、P200逐个时间窗进行重复步骤3.2-3.4，找出疾病组与正常对照组具有显著性差异的TEP成分，并确定这些成分中具有差异的通道位置；
步骤3.6：计算步骤3.5中有显著差异的TEP成分的峰值、潜伏期，在该时间和空间上的平均值，进一步地与行为学指标进行相关性分析，确定特异性生物标记物。
采用上述方案，本发明基于TMS-EEG允许以受控、定量的方式对患者特定皮层区域施加外部输入，进行直接功能评估，在测试过程中，患者处于一种被动测试的状态，不需要参与任务，可以更加真实客观地反映患者的大脑状态，稳定性、重复性高。通过对疾病组与正常对照组TEP的统计检验，TEP指标与行为学指标的相关性分析，进而得出对应神经***疾病的神经生物标记物，以实现对该疾病辅助诊断及严重程度的客观检测评估，有利于神经***疾病患者的个体化精准诊疗，新药或新疗法的有效性评估。
附图说明
图1为本发明的流程框图。
图2为多通道脑电采集电极位置与TMS刺激位点(左侧M1区，左侧DLPFC区)示意图。
图3为疾病组与正常对照组的TEP波形与不同时刻头皮脑电的地形图。
图4为帕金森患者的神经生物标记物(1)。
图5为帕金森患者的神经生物标记物(2)。
图6为帕金森患者TEPN100与反映认知的MoCA评分的散点图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进行详细说明。
请参阅图1，本发明提供一种基于TMS-EEG的神经生物标记物的检测方法，包括如下步骤：
步骤1：请参阅图2，通过TMS经颅磁刺激线圈对患者的选定靶点进行刺激，经由脑电设备同步采集患者的脑电信号，并标记TMS发射时间。
脑电图(EEG)是一种无创伤、非侵入式的神经电信号采集技术，可以在极高的时间精度上反应大脑神经元的集群点的电活动，具有时间分辨率高、费用低、方便易行等优点，在临床实践中更容易被患者接受。经颅磁刺激联合脑电测试(TMS-EEG)是一种大脑功能评估的方法，即使用经颅磁刺激线圈向患者大脑的某一靶点间隔发射单个磁场脉冲，同时使用多通道高密度采样率的脑电设备采集患者的脑电信号。在经颅磁刺激(TMS)作用下，大脑皮层会诱发出皮层点位(TEP：TMS-evoked potentials)，持续时间通常在500ms内，由特定潜伏期的一系列波峰和波谷组成。刺激M1区时，TEP的典型峰为:N15、P30、N45、P55、N100、P180和N280，刺激DLPFC时，TEP四个典型峰为N40、P60、N100和P185，且与M1相比，振幅通常较小。TMS-EEG允许以受控方式(磁场强度、脉冲个数)对患者特定皮层区域施加外部输入，进行直接功能评估。患者处于一种被动测试的状态，不需要参与任务。因此，基于TMS-EEG可提取一种相对客观、稳定、可靠的神经生物标记物，可以反映真实的大脑功能状态。
步骤1的具体步骤如下：
步骤1.1：为患者选定接收刺激的大脑靶点。
步骤1.2：将TMS经颅磁刺激线圈对准选定的靶点。
步骤1.3：通过TMS经颅磁刺激线圈向靶点发送100次磁场脉冲，每两次脉冲间隔时间为接近3秒的随机时间段，刺激强度为120％运动阈值。
步骤1.4：在TMS经颅磁刺激线圈发射磁场脉冲的同时，采用高密度高采样率的脑电设备采集患者的脑电信号。
步骤2：根据TMS发射时的时间标记，对所采集的TMS-EEG脑电信号进行处理。通过对脑电信号进行处理，从而去除杂波对脑电信号的干扰，提高脑电信号的真实性与准确性。具体步骤如下：
步骤2.1：根据TMS发射时的时间标记，提取所有刺激前1秒和刺激后1秒的片段，在﹣500-50毫秒做基线校正。
步骤2.2：去除每个片段﹣5-15毫秒受巨大磁场影响的数据，并以三次插值的方式填补去除掉的数据。
步骤2.3：将EEG采样率降到1000Hz。
步骤2.4：进行第一轮独立成分分析算法，消除磁场脉冲诱发的大的肌肉伪影和衰减伪影。
步骤2.5：将所有数据均经过带通(1-80Hz)和带阻滤波(48-52Hz)去除低频漂移、高频噪音与工频干扰。
步骤2.6：进行第二轮独立成分分析算法，去除非神经伪影。
步骤2.7：全部通道平均重参考，得到干净的TMS-EEG数据片段。
步骤2.8：在每个通道上将所有片段平均，得到所有通道的TEP。
步骤3：请参阅图3，在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，使用排列检验的方法进行统计分析，并进行独立样本T检验，生成排列分布，对有显著性差异的TEP成分进行特征提取，包括峰值、峰值潜伏期、均值，找出所有疾病组与正常对照组具有显著性差异，取该通道与时间上脑电信号的平均值为神经生物标记物。具体步骤如下：
步骤3.1：在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，并使用排列检验的方法进行统计分析。
步骤3.2：将疾病组与正常对照组在选定时间窗内进行独立样本T检验。
步骤3.3：如果在至少两个相邻通道中观察到的测试统计值低于0.05的阈值，则认为该聚类排列中有一个测试统计值。
步骤3.4：进行5000次试验随机化迭代，生成排列分布。
步骤3.5：对TEP的典型成分N40、P60、N100、P200逐个时间窗进行重复步骤3.2-3.4，找出疾病组与正常对照组具有显著性差异的TEP成分，并确定这些成分中具有差异的通道位置；
步骤3.6：计算步骤3.5中有显著差异的TEP成分的峰值、潜伏期，
在该时间和空间上的平均值。
步骤4：在群体水平上，将提取到的TEP特征与患者量表评分做相关性分析，包括Pearson相关、Sperman相关，如果找到显著相关的TEP特征与行为学指标，则该TEP特征可作为该行为学的特异性标记物，可由此检测疾病的发展进程。
本发明用于症状学相似的神经***疾病类型的区分和神经***疾病发展进程的监测，有利于神经***疾病患者的个体化精准诊治。
以帕金森病为实施例，实现基于TMS-EEG神经生物标记物的帕金森病疾病诊断及严重程度评估，具体检测流程如下：
帕金森病(Parkinson’s disease PD)是一种常见的神经***变性疾病，且多见于老年人，我国65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7％。帕金森病起病隐袭，进展缓慢，首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。大部分患者以震颤为首发表现，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显。除了运动症状，很多帕金森患者会表现出一定程度的非运动症状，最常见为认知功能障碍。
目前帕金森严重程度的评估主要借助于量表，常用的是统一帕金森病评定量表(UPDRS)，包括精神、行为和情绪，日常生活活动，运动检查，治疗的并发症四部分内容。特别地针对有认知障碍的患者，还会进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)检查,评定的认知领域包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维以及计算和定向力。但是量表不可避免会受到被试者和评估者的主观影响。
主要步骤包括：首先，让所有接受测试的帕金森患者都接受同一个专业临床医生的统一帕金森病评定量表(UPDRS)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估。然后选择推荐的帕金森治疗靶点，即左侧背外侧前额皮层(LDLPFC)作为刺激靶点。通过TMS经颅磁刺激线圈向该靶点发射100个单脉冲TMS,刺激强度为120％RMT，同时使用高密度高采样率的脑电设备记录患者的脑电信号，采样频率为5000Hz。通过***对采集的脑电信号进行数据处理，提高脑电信号的真实性。然后在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，使用排列检验的方法进行统计分析。将帕金森组与正常对照组在选定时间窗内进行独立样本T检验，如果在至少两个相邻通道中观察到的测试统计值低于0.05的阈值，则认为该聚类排列中有一个测试统计值，进行5000次试验随机化迭代，以生成排列分布。对TEP的典型成分N40、P60、N100、P200逐个时间窗进行统计，找出疾病组与正常对照组具有显著性差异的TEP成分，并确定这些成分中具有差异的通道位置；
请参阅图4-图6，通过将帕金森组监测数据和正常对照组的统计分析对比，可得帕金森患者的TMS-EEG的2个神经生物标记物，即帕金森组与正常对照组在N100和P200两个特征峰具有显著性差异：
标记物(1)在100-160ms之间,帕金森患者右侧额叶TEP显著低于正常对照组，且该时间窗该区域内TEP平均值与反应患者认知水平的MoCA量表评分相关，即认知水平越低，TEP平均值越低，该标记物(1)可以特异性地作为评估帕金森患者认知障碍严重程度的神经生物标记物；标记物(2)在180-220ms之间，帕金森患者右侧顶叶TEP显著高于正常对照组；上述标记物(1)、(2)可作为帕金森患者区分于正常人群的2个神经生物标记物，以此作为诊断帕金森病，评估帕金森患者疾病严重程度、追踪疾病发展进程的重要的客观的神经影像学手段。
综上所述，本发明基于TMS-EEG允许以受控、定量的方式对患者特定皮层区域施加外部输入，进行直接功能评估，在测试过程中，患者处于一种被动测试的状态，不需要参与任务，可以更加真实客观地反映患者的大脑状态，稳定性、重复性高。通过对疾病组与正常对照组TEP的统计检验，TEP指标与行为学指标的相关性分析，进而得出对应神经***疾病的神经生物标记物，以实现对该疾病辅助诊断及严重程度的客观检测评估，有利于神经***疾病患者的个体化精准诊疗。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种TMS-EEG信号处理的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：根据TMS发射时的时间标记，对所采集的TMS-EEG信号进行处理，具体步骤如下：
步骤1.1：根据TMS发射时的时间标记，提取所有刺激前1秒和刺激后1秒的片段，在﹣500-50毫秒做基线校正；
步骤1.2：去除每个片段﹣5-15毫秒受巨大磁场影响的数据，并以三次插值的方式填补去除掉的数据；
步骤1.3：将EEG采样率降到1000Hz；
步骤1.4：进行第一轮独立成分分析算法，消除磁场脉冲诱发的大的肌肉伪影和衰减伪影；
步骤1.5：将所有数据均经过带通和带阻滤波去除低频漂移、高频噪音与工频干扰；
步骤1.6：进行第二轮独立成分分析算法，去除非神经伪影；
步骤1.7：全部通道平均重参考，得到干净的TMS-EEG数据片段；
步骤1.8：在每个通道上将所有片段平均，得到所有通道的TEP；
步骤2：在全脑水平上对TEP基于时间和空间的邻接性进行聚类，使用排列检验的方法进行统计分析，对有显著性差异的TEP成分进行特征提取，包括峰值、峰值潜伏期、均值。
2.根据权利要求1所述的TMS-EEG信号处理的方法，其特征在于，所述步骤2的具体步骤如下：
步骤2.1：在全脑水平上对TEPs基于时间和空间的邻接性进行聚类，并使用排列检验的方法进行统计分析；
步骤2.2：将疾病组与正常对照组在选定时间窗内进行独立样本T检验；
步骤2.3：如果在至少两个相邻通道中观察到的测试统计值低于0.05的阈值，则认为该聚类排列中有一个测试统计值；
步骤2.4：进行5000次试验随机化迭代，生成排列分布；
步骤2.5：对TEP的四个典型成分N40、P60、N100、P200逐个时间窗进行重复步骤2.2-2.4，找出疾病组与正常对照组具有显著性差异的TEP成分，并确定这些成分中具有差异的通道位置；
步骤2.6：计算步骤2.5中有显著差异的TEP成分的峰值、潜伏期，在该时间和空间上的平均值，进一步地与行为学指标进行相关性分析，确定特异性生物标记物。
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